Врожденный гипотиреоз: Врожденный гипотиреоз: причины, и лечение

Врожденный гипотиреоз: причины, и лечение

В последнее время болезни щитовидной железы выявляются у многих людей. Растет и число тех детей, у которых выявляются проблемы с этой патологией. Все чаще сейчас встречается врожденный гипотиреоз.

Гипотиреоз относится к болезням щитовидной железы. Оно встречается наиболее часто. Связано данное заболевание с тем, что по ряду причин щитовидная железа не может вырабатывать оптимальное количество гормонов.

Причины развития
Причинами возникновения этой болезни могут служить следующие проблемы:
• недостаток йода в окружающей человека среде;
• аутоиммунные процессы;
• неправильное лечение тиреотоксикоза.

Врожденный гипотиреоз – это такое заболевание, которое без своевременного лечения может привести к серьезным осложнениям. Он развивается внутриутробно, то есть еще до того, как малыш появится на свет.

Причины развития заболевания врожденного гипотиреоза:

• гипотиреоз, развивающийся у женщины во время беременности.

• нерациональное питание женщины.

• аутоиммунные и инфекционные поражения щитовидной железы у плода.

Клиника заболевания
Клинические проявления выраженного гипотиреоза можно наблюдать практически сразу после того, как родится ребенок. У него отмечается увеличение языка, желтушность кожных покровов. Могут возникать пупочные грыжи, связанные со слабостью мышц живота, а пупочная ранка заживает очень долго. Еще один признак наличия этой болезни – рождение ребенка с массой тела более 4 килограмм. Малыши, как правило, вялые, апатичные, у них замедленное сердцебиение. Кроме этого, мамы жалуются на возникновение запоров у ребенка.

При субклиническом, то есть слабовыраженном гипотиреозе, допускаются симптомы стерты. Поэтому поставить правильный диагноз бывает очень и очень сложно. Это может привести к возникновению еще более тяжелых осложнений, которые уже не поддаются лечению. Самое страшное из них – развитие умственной отсталости, и даже вплоть до кретинизма.

Также такие дети сильно отстают в физическом развитии. Исследования показали, что при отсутствии лечения ребенка до двух лет приведет к тому, что все развывшиеся осложнения вылечить полностью не получится.

Но самое опасное осложнение болезни, так называемая мексидема, может привести к тому, что ребенок может впасть в кому и погибнуть. К счастью, в настоящее время, благодаря современным методам диагностики, эту болезнь у новорожденных детей можно выявить практически сразу. Для этого у ребенка еще в родильном доме берется кровь.

Если форма болезни протекает в легкой форме, то даже скрининг может не выявить ее. Она не приводит к тяжелым последствиям, но некоторые клинические проявления все-таки есть. Чаще всего она проявляется уже в школе, где родители замечают, что их ребенок апатичен, очень быстро устает. Наблюдается снижение памяти. К сожалению, далеко не сразу удается выявить это заболевание, так как оно может маскироваться даже под ожирение. Поэтому все дети с лишним весом должны обязательно обследоваться на гипотиреоз.

Лечение гипотиреоза
Лечение направлено на то, чтобы нормализовать уровень гормонов. Заключается лечение в назначении пожизненной заместительной терапии гормонами до достижения стойкой компенсации болезни. Чем раньше оно начнется, тем больше шансов, что ребенок будет расти и развиваться, как и все его сверстники.

Таким образом, раннее выявление заболевания и адекватное лечение помогут ребенку расти здоровым и активным.

Гипотиреоз у детей грудного и младшего возраста — Педиатрия

• Рутинный неонатальный скрининг

• Функциональные тесты щитовидной железы

• Иногда УЗИ щитовидной железы или радионуклидное сканирование

(См. также Единые рекомендации Европейского общества детской эндокринологии [European Society for Paediatric Endocrinology] по скринингу, диагностике и лечению врожденного гипотиреоза [consensus guidelines]).

Рутинные неонатальные скрининговые тесты обнаруживают гипотиреоз до того, как клинические признаки становятся очевидными. Если скрининг является положительным, необходимо подтверждение с функциональными тестами щитовидной железы, включающими в себя измерение свободного сывороточного тироксина (свободный T4) и тиреотропного гормона (ТТГ). Эти тесты также проводят у детей старшего возраста и подростков, у которых подозревают гипотиреоз. Свободный T4 является лучшим показателем функции щитовидной железы, чем общий T4 у данных пациентов, так как уровни тиреоид-связывающих белков (тиреоид-связывающий глобулин, транстиретин и альбумин) влияют на общий уровень T4. Измерение уровней трийодтиронина (T3) редко способны помочь в диагностике гипотиреоза, поскольку это последний тест, показывающий аномальные результаты, и его не должны проводить большинству пациентов. Уровень обратного T3 отображает метаболически неактивную форму T3. Количество обратного T3 увеличивается в периоды болезни или голодания, и его количественное содержание не следует измерять для диагностики гипотиреоза.

Тяжелый врожденный гипотиреоз даже при своевременном лечении все еще может вызывать проблемы в развитии и нейросенсорную тугоухость. Потеря слуха может быть настолько незначительной, что при первичном скрининге ее упускают, но она все же может нарушать овладение языком. Повторное тестирование по окончании детства рекомендуется проводить для обнаружения незначительной потери слуха.

Когда диагностируется врожденный гипотиреоз, радионуклидное сканирование (^99mТс пертехнетат или ¹²³I) или УЗИ может быть проведено, чтобы оценить размер и расположение щитовидной железы, и тем самым помочь отличить структурные аномалии (т. е. дисгенезию щитовидной железы) от дисгормоногенеза и переходных аномалий.

У детей старшего возраста и подростков с подозрением на гипотиреоз (повышеный ТТГ и низкий T4,/свободный T4), необходимо определить титры антител к щитовидной железе (к тиропероксидазе и тиреоглобулину), чтобы исключить аутоиммунный тиреоидит.

УЗИ щитовидной железы не является необходимым для установления диагноза аутоиммунного тиреоидита и проводится только у детей с асиметрией щитовидной железы или пальпируемыми узлами щитовидной железы.

Центральный гипотиреоз проявляется в виде особенности, когда уровень T4 низкий и не повышен ТТГ. Детям с подтвержденным центральным гипотиреозом необходимо провести МРТ головного мозга и гипофиза, чтобы исключить поражения ЦНС.

Массовое обследование новорожденных на наследственные болезни. Врожденный гипотиреоз — Красноярский краевой медико-генетический центр

Прочтите и возьмите себе на заметку, особенно если вы молодые люди

В России уже много лет проводится массовое обследование новорожденных для выявления у них нескольких наследственных заболеваний. Такое обследование проводится во многих странах и называется скринингом новорожденных или неонаталъным скринингом.

Целью скрининга новорожденных является, конечно, не само выявление новорожденных с еще не проявившимися наследственными заболеваниями, а их лечение, которое позволяет предотвратить появление клинических симптомов, во многих случаях весьма тяжелых, или даже фатальных.

В результате рано начатого и аккуратно проводимого лечения вместо тяжело больных детей, а затем подростков и взрослых, получаются здоровые люди, полноценные члены общества, нередко являющиеся гордостью семьи.

Скрининг новорожденных в России ведется в отношении 5 наследственных и врожденных заболеваний: фенилкетонурии, гипотиреоза, галактоземии, адрено-гениталъного синдрома и муковисцидоза.

ЧТО ТАКОЕ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ?

Врожденный гипотиреоз, как следует из его названия, проявляется с рождения и обусловлен полным или частичным нарушением функции щитовидной железы. Щитовидная железа производит содержащие йод гормоны. Эти гормоны очень важны для нормального роста, развития мозга и многих других функций организма любого человека, так как они влияют на скорость обмена веществ. В большинстве случаев врожденный гипотиреоз обусловлен либо отсутствием щитовидной железы, либо ее недоразвитием, либо неправильным положением. Примерно в 15-20% случаев врожденный гипотиреоз возникает из-за того, что щитовидная железа не способна образовывать в нужном количестве гормоны.

Если врожденный гипотиреоз не лечить, то у ребенка резко замедляется рост, развивается умственная отсталость и появляются другие клинические признаки заболевания. Болезнь все время прогрессирует и может привести к пожизненной инвалидности. Однако если лечение начато в первый месяц после рождения, то в абсолютном большинстве случаев ребенок развивается нормально.

КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ?

Врожденный гипотиреоз встречается повсеместно с примерно одинаковой частотой — 1 больной на 3000-4000 новорожденных. Такая же частота врожденного гипотиреоза и в России. У девочек по невыясненным причинам врожденный гипотиреоз обнаруживается вдвое чаще, чем у мальчиков.

КАК НАСЛЕДУЕТСЯ ГИПОТИРЕОЗ?

Примерно 80-85% случаев врожденного гипотиреоза ненаследственные, они возникают случайно и обычно обусловлены нарушением развития щитовидной железы, причины которого остаются неизвестными. Однако в оставшихся 15-20% случаях гипотиреоз наследуется, как правило, как аутосомно-рецессивное состояние, когда больные накапливаются в одном поколении. Схема такого наследования приведена на рисунке, на котором изображен фрагмент родословной семьи, в которой родился ребенок, больной наследственным гипотиреозом. На родословной мужчины обозначены квадратиком, а женщины — кружочком. Внутри этих квадратиков и кружочков нарисована только одна хромосома из 23 пар, имеющихся у человека. Она имеет нормальный или дефектный (мутантный) ген гипотиреоза, последний помечен черной точкой.

На рисунке для простоты изображена только хромосома, содержащая ген, изменения (мутации) в котором вызывают гипотиреоз. У ребенка в обеих хромосомах содержится мутантный ген и поэтому он болен. У каждого из родителей мутантный ген содержится только в одной хромосоме, а вторая хромосома нормальная и поэтому они здоровы. Такие люди, имеющие нормальный и измененный ген, называются носителями мутантного гена.У бабки по матери мутантный ген также имеется только в одной хромосоме, как и у деда со стороны отца. Они, как и родители больного ребенка, здоровы, но передали хромосомы, содержащие мутантный ген, своим детям. У вторых деда и бабки обе хромосомы содержат только нормальный ген. Таким образом, при рецессивном наследовании болен только тот член семьи, который получил от своих родителей обе хромосомы, несущие мутантный ген. Все остальные члены семьи здоровы, в том числе и те, кто является носителем мутантного гена.

На рисунке видно, что у родителей больного ребенка могут еще появиться больные дети. Вероятность появления больного ребенка в семьях, в которых родители являются носителями мутантного гена, составляет 1/4 или 25%. Эта вероятность не меняется от числа больных или здоровых детей в семье: для каждого, следующего ребенка риск, что он будет болен, составляет 25%. Вероятность рождения нормального ребенка, обе хромосомы которого содержат только нормальный ген, так же равна 25%. Вероятность появления детей, у которых имеется один нормальный и один мутантный ген, составляет 50%. У человека известно, по меньшей мере, 7 генов, мутации которых ведут к гипотиреозу. Поэтому молекулярно-генетический анализ при врожденном гипотиреозе сложный и не всегда эффективный. Однако, поскольку врожденный гипотиреоз, как наследственной природы, так и не наследственной, при раннем выявлении хорошо лечится, в таком генетическом анализе нет особой нужды.

ЧТО ТАКОЕ СКРИНИНГ НОВОРОЖДЕННЫХ НА ГИПОТИРЕОЗ?

Для того чтобы избежать развития тяжелых клинических проявлений гипотиреоза, надо, чтобы новорожденный в первые дни жизни был тестирован на гипотиреоз. В России скрининг новорожденных на гипотиреоз проводится в абсолютном большинстве территорий. Он заключается в том, что у новорожденного на 4 — 5 день жизни перед выпиской из родильного дома берут из пятки несколько капель крови, которую наносят на специальную фильтровальную бумагу. Кровь высушивается, и такой бланк, на котором указана фамилия новорожденного и ряд других сведений, необходимых для его идентификации, переправляется в лабораторию региональной медико-генетической консультации. В лаборатории определяют содержание в ней уровня гормонов щитовидной железы. Если их уровень оказывается нормальным, то это означает, что у ребенка нет гипотиреоза. Если же уровень гормонов щитовидной железы в крови низкий, то возникает подозрение на гипотиреоз. Таких детей лаборатория через врача педиатра, так как новорожденный к этому времени уже выписан из родильного дома, вызывает на повторное исследование. Обычно в это время родители узнают, что первый тест на гипотиреоз у их ребенка оказался ненормальным. У них появляется повод для беспокойства. Повторное тестирование образца крови является решающим. В ряде случаев при повторном исследовании уровень гормонов щитовидной железы оказывается нормальным. Это означает, что результат первого исследования был неверный (его называют ложноположительным). Причины этого могут быть связаны как с состоянием младенца на момент взятия крови, так и с какой-то ошибкой лаборатории. Этот результат, свидетельствующий о том, что у ребенка нет гипотиреоза, сразу же сообщается родителям, и они могут успокоиться.

ЧТО ДЕЛАТЬ, ЕСЛИ ДИАГНОЗ ГИПОТИРЕОЗА НА СКРИНИНГЕ ПОДТВЕРДИЛСЯ?

Если и при втором тестировании у ребенка уровень гормонов щитовидной железы в крови остается низким, то это означает, что ребенок болен гипотиреозом. В этом случае семья немедленно приглашается в медико-генетическую консультацию. Здесь родителям объясняют, что собой представляет гипотиреоз, и направляют больного к эндокринологу, который назначает лечение и будет наблюдать за ребенком в дальнейшем. Врожденный гипотиреоз лечится ежедневным приемом гормонов щитовидной железы. Если лечение начато рано, то клинические симптомы врожденного гипотиреоза у ребенка не проявятся, и он будет расти здоровым, не отличаясь от сверстников. Периодически семья должна будет посещать эндокринолога и осуществлять лабораторный контроль за лечением ребенка.

Врожденный гипотиреоз: скрининг, диагностика и лечение в соответствии с современными международными рекомендациями

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2019.2(98):46-52; doi 10.15574/SP.2019.98.45

Маменко М. Е.
Национальная академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Врожденный гипотиреоз — патологическое состояние, связанное с дефицитом продукции гормонов щитовидной железы, основа которого закладывается еще во время внутриутробного развития, проявляется клинически сразу после рождения или в первые месяцы жизни. Современные стратегии диагностики и лечения врожденного гипотиреоза основываются на проведении неонатального скрининга и раннем начале лечения. В данной публикации приведен обзор международных и отечественных гайдлайнов. Наиважнейший акцент этих рекомендаций — своевременное начало лечения (как правило, не позже двух недель от рождения) и более активные стратегии ведения больных в раннем возрасте, что обеспечивает ребенку потенциальное развитие, сравнимое с таковым у сверстников. Врожденный гипотиреоз считается единственной формой умственной недостаточности, которую можно предотвратить путем саплиментации во время беременности при невозможности получить достаточное количество йода с продуктами питания.

Ключевые слова: дети, врожденный гипотиреоз, диагностика, лечение, профилактика.

ЛИТЕРАТУРА

1. МОЗ України. (2006). Протокол надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія»: наказ МОЗ України № 254 від 27. 04.2006 р. Київ:88 с.

2. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD et al. (2014, Dec). Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 24(12):1670—751. https://doi.org/10.1089/thy.2014.0028; PMid:25266247 PMCid:PMC4267409.

3. Leger J, Olivieri A, Donaldson M, Torresani T et al. (2014, Feb). European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 99(2):363—84. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1891; PMid:24446653 PMCid:PMC4207909

4. Practical Paediatric Endocrinology in a Limited Resource Setting. (2011). Ed. M. Zacharin. Melburne, Australia: 320.

5. Susan R. Rose, Rosalind S. Brown. (2006, June). Update of Newborn Screening and Therapy for Congenital Hypothyroidism. Pediatrics. 117;6. https://doi.org/10.1542/peds.2006-0915; PMid:16740880

6. WHO, UNICEF, and ICCIDD. (2007). Assessment of the Iodine Deficiency Disorders and monitoring their elimination. Third edition. Geneva: WHO, WHO/Euro/NUT: 1—98.

7. Zimmermann MB, Boelaert K. (2015). Iodine deficiency and thyroid disorders. Lancet Diabetes Endocrinol. 3(4):286—95. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70225-6

Статья поступила в редакцию 20.11.2018 г.; принята в печать 12.03.2019 г.

 

Неонатальный скрининг | ДГП 91

Неонатальный скрининг

 

Сразу после рождения у ребенка могут отсутствовать клинические симптомы генетического заболевания. Однако с возрастом клинические симптомы могут нарастать, привести к критической ситуации, тяжелому заболеванию и даже смерти.

Для раннего выявления, своевременного лечения, профилактики инвалидности и развития тяжелых клинических последствий, а также снижения детской летальности от наследственных заболеваний проводится неонатальный скрининг.

Неонатальный скрининг – это проведение массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания (адреногенитальный синдром, галактоземию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, фенилкетонурию).

 

Когда проводят скрининг новорожденных?
Неонатальный скрининг проводят на:
— 4 день жизни у доношенного ребенка;
— 7 день жизни у недоношенного ребенка.

 

Где проводят скрининг новорожденных?
Забор крови проводится в роддоме. При этом в выписке, врач неонатолог ставит отметку «Неонатальный скрининг взят».
Если по каким – либо причинам скрининг не проводился, то его проводят в поликлинике по месту жительства.

 

Как проводят скрининг новорожденных?
Образец крови берут из пятки новорожденного ребенка через 3 часа после кормления.
Забор образцов крови осуществляется на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки из пятки новорожденного.
Перед забором образца крови пятку новорожденного ребенка необходимо вымыть, протереть стерильной салфеткой, смоченной 70-градусным спиртом, затем смокнуть сухой стерильной салфеткой. Прокол пятки новорожденного ребенка осуществляется одноразовым скарификатором, первая капля крови снимается стерильным сухим тампоном.
Для накопления второй капли крови, осуществляют мягкое надавливание на пятку новорожденного ребенка. Тест-бланк прикладывается перпендикулярно и пропитывается кровью полностью и насквозь в соответствии с указанными на тест-бланке размерами круга. Вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон тест-бланка.
Исследование образцов крови проводится в Медико-генетическом отделении (Московский центр неонатального скрининга).

 

С 2006 года в России по приказу Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» проводят неонатальный скрининг на пять наследственных заболеваний:
Врожденный гипотиреоз.
1. Фенилкетонурия.
2. Муковисцидоз.
3. Галактоземия.
4. Андреногенитальный синдром.
5. Врожденный гипотиреоз.

 

Врожденный гипотиреоз – болезнь, при которой проявляется недостаточность щитовидной железы, поэтому физическое и психическое состояние ребенка не развивается. Своевременное гормональное лечение предотвратит болезнь и приведет к полному развитию и восстановлению малыша. Доза гормона подбирается индивидуально.

 

Фенилкетонури́я — редкое наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Заболевание связано с серьезными умственными и неврологическими нарушениями. При обнаружении заболевания, врач назначает длительную диету для восстановления и нормального развития молодого организма. Диета подбирается индивидуально.

 

Муковисцидоз (другое название – кистозный фиброз) – это распространенное генетическое заболевание, которое передается только по наследству. Его специфической особенностью является образование вязкой слизи во всем организме, в результате чего в первую очередь нарушается функционирование органов, покрытых слизистой оболочкой: пищеварительной системы, легких и других жизненно важных органов. Чаще всего заболевание проявляется в младенчестве и требует слаженного взаимодействия семьи и врачей специалистов для того, чтобы обеспечить ребенку своевременное, а значит, результативное лечение.

 

Галактоземия – причина, которая возникает при вскармливании молоком или молочными продуктами, при этом поражаются внутренние органы (нервная система, печень). Соблюдая указания врача, лечение и безмолочная диета помогут избежать последствий.

 

Адреногенитальный синдром – повышенная выработка гормонов андрогенов надпочечниками. Если не лечить, то у детей быстро развивается половая система, а общий рост останавливается, в будущем – человек бесплоден. Применение необходимых гормональных препаратов восстанавливает развитие и снимает признаки проявления болезни.

 

В 2015 году приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 12.03.2015 № 183 «О совершенствовании деятельности медицинских организаций государственной системы здравоохранения города Москвы по проведению массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания (неонатального скрининга)» создано Медико-генетическое отделение (Московский центр неонатального скрининга).

Медико-генетическое отделение (Московский центр неонатального скрининга) находится на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

 

В отделении осуществляется:
— проведение исследование образцов крови;
— повторный забор крови для проведения подтверждающей диагностики;
— госпитализация новорожденных детей с подозрением на адреногенитальный синдром, галактоземию, врожденный гипотиреоз, фенилкетонурию, муковисцидоз (до или после получения результатов скрининга) в профильное отделение;
— динамическое (диспансерное наблюдение) в амбулаторных условиях;
— проведение консультаций врачами специалистами;
— выписка лекарственных препаратов и специализированных продуктов лечебного питания.  

Клинические исследование Врожденный гипотиреоз: Клинические и радиологические исследования и образцы крови — Реестр клинических исследований

Врожденный гипотиреоз (ВГ) — редкое заболевание, которым страдает 1 из 3500 новорожденных. состояние постоянно выявляется с конца 1970-х годов во Франции, что позволило забота и значительное улучшение интеллектуального статуса и прогноза этих дети, однако нарушения психического развития сохраняются в 10-15% случаев. патологии зарегистрированы почти в 10% случаев. семейная природа HC теперь хорошо принята, и дюжина генов сейчас Однако в большинстве случаев (HC не связано с нарушением организации йод), было обнаружено несколько мутаций относительно числа пациентов (5-10%), что позволяет предположить участие других генов. Некоторые из генов вовлечены в такие специфические синдромные формы, но многие патологические ассоциации остаются невыясненными. выяснение генетического HC позволяет лучше понять его этиологию и, таким образом, разделить риск семейного рецидива (часто задают вопросы родители детей) и во-вторых наличие сопутствующих заболеваний.

Основная цель: описать популяцию с HC (не из-за расстройства организация йода) не только по клиническим, биологическим и радиологическим (фенотипическим анализ), но также и на генетическом уровне для установления корреляции генотип / фенотип.

Вторичные цели:

1. изучить частоту пороков развития и / или патологических ассоциаций у пациентов с HC

2. определить группы пациентов с синдромными формами, у которых раннее лечение может улучшить прогноз детей

3. поиск мутаций в генах, которые, как известно, вовлечены в патологию

4. для поиска новых вовлеченных локусов и / или генов

5. определить оптимальную генетическую стратегию, которую следует принять перед случаем HC.

Критерии включения:

— Пациент: новорожденный (0-27 дней) или младенец (28 дней-23 месяца), или ребенок или взрослый с врожденный гипотиреоз (то есть с ТТГ фильтровальной бумаги> 15 мЕд / мл и / или сывороточный ТТГ> 10 мЕд / мл) диагностируется в первые месяцы жизни, независимо от возраста, пола, веса и размер.

Субъекты с уровнями свободных гормонов щитовидной железы (FT3 и FT4) в крови в соответствии со стандартами: описан как имеющий субклинический гипотиреоз.

Если лечение L-тироксином было прекращено без рецидива (т. Е. Всегда ТТГ

— Отсутствие ранее или неонатального зоба при пальпации или ультразвуковом исследовании

— отрицательный перхлоратный тест (т.е. степень йодного посоления

— Отсутствие собственного иммунитета против щитовидной железы у детей и / или ее матери (определено антитиропероксидаза (наличие антител и / или тиреоглобулин)

— Подпись свободного и осознанного согласия пациента или его законного представителя

— Присоединяйтесь или пользуйтесь системой социального обеспечения

Критерии невключения:

— Наличие антитиреоидного аутоиммунитета у детей и / или маркеров матери (наличие антител и / или тиреоглобулина к антитиропероксидазе)

— Зоб при пальпации новорожденных или ультразвуковом исследовании

— положительный перхлоратный тест (т. е. снижение уровня йода> 10% при 2 инъекции перхлорат)

Критерий исключения:

Пациенты иностранного происхождения, вернувшиеся в свою страну, будут исключены из исследования, даже те, кто потеряли возможность следить или отказываются выполнять запрошенные дополнительные тесты.

— Действия / медицинские осмотры, проведенные при уходе, но обычно в рамках поиска, если не выполняется уход:

— УЗИ щитовидной железы

— Сцинтиграфия щитовидной железы

— Данные о функции щитовидной железы: минимальные значения FT3, FT4 и TSH в плазме последнего анализа крови и текущее лечение (доза L-T4)

— Данные о текущем образовании (или профессии) и уровне психомоторного развития установлен по шкале Денвера

— Заболевания, связанные с данными: эхокардиография и / или наличие болезней сердца и почечная и / или ультразвуковая диагностика почечной недостаточности

— Клиническое обследование, проведенное врачом-исследователем центра генетики.

— Стандартный кариотип

— Специфический генетический анализ: TTF1 / Nkx2. 1; FOXE / TTF2; PAX8, TSHR и Nkx2,5 в образце крови для всех пациентов (10 мл крови с ЭДТА)

— Поиск новых генов

1. случаев кровнородственных семей, будет проведено полногеномное исследование гомозиготные области, общие для пораженных членов (или автозиготное картирование гомозиготности отображение).

(в соответствующем образце крови первой степени с 10 мл ЭДТА)

2. для пациентов с одним или несколькими заболеваниями, связанными с HC, для поиска номера вариация (CNV) гена или локуса.

Если у пациента обнаружены отклонения от нормы, в образцах крови двух родителей 10 мл ЭДТА найдите CNV вариация для исключения унаследованных CNV.

350 пациентов с ГК под наблюдением эндокринологов и / или французских педиатров. большинство пациентов было идентифицировано в базе данных более 10 лет в INSERM U845 (Больница Неккер, Париж).

Планируемая продолжительность исследования: 42 месяца. Время включения: 18 месяцев. Продолжительность наблюдения: 2. лет С пациентом можно связаться для согласования в любое время для проведения дополнительных анализов требуется и / или новый образец крови для дальнейшего генетического исследования.

Многонациональное перекрестное исследование На первом этапе оно будет точно описывать пациентов фенотипически и во 2-м периоде найдите генетическую причину. наличие ДНК, уже собранной для большинства из них в одном национальном банке во Франции, создан в лабораторно-исследовательском центре U845 (биоколлекция DC-2008-596, факультет Неккер, г. Париж)

Первичная конечная точка:

— Этиологический тип врожденного гипотиреоза: атироза, эктопия, гемиагноз, гипопластическая железа вместо нормальной формы и размера

— Наличие и тип цитогенетических аномалий и / или генетическое присутствие и тип патология, связанная с HC

— Наличие нейропсихологических отклонений (в том числе задержки психомоторного развития)

Вторичные конечные точки:

В этой главе будут рассмотрены все элементы, которые могут вызвать задержку психомоторного развития. (3):

— Тайм-менеджмент гипотиреоза

— Оптимизация лечения гипотиреоза: задержка нормализации ТТГ и Т4, количество ТТГ> 15 мЕд / мл во время наблюдения, соблюдение режима лечения

— Наличие более раннего осложнения и / или неонатального

Статистический анализ будет включать следующие основные главы:

— Описание населения (анамнестические данные, клинический, гормональный статус при постановке диагноза. и по данным последующей визуализации).

— Анализ детерминант психомоторного развития (см. Критерии вторичного исход).

— Данные генетического исследования (тип мутировавшего гена и характер мутации или генетический место делеции или дупликации) Анализ наблюдаемой связи между мутации и фенотипы пациентов будут выполнены методами сравнения частоты генотипов в разных группах испытуемых (критерий хи-квадрат или Пирсона 2, если необходимо точным тестом Фишера).

Коэффициенты опасности, связанные с риском возникновения каждого события, будут оцениваться с помощью доверительные интервалы 95% .Сравнения событий между различными мутациями будут проверены с использованием лог-рангового теста. Все тесты будут двусторонними, и считается, что значение p

Через 42 месяца исследование определит ответственные гены в большей части пациентам с врожденным гипотиреозом (за исключением нарушений организации йода), установить корреляцию генотип-фенотип и предложить ранний генетический скрининг (через систематический скрининг новорожденных) пациентам и их семьям. изучение частоты сопутствующие заболевания и генетическое объяснение также предоставят рекомендации по раннему лечение (возможно, «профилактическое») от других более предсказуемых и потенциально отрицательных последствия, связанные с гипотиреозом .

Диагностика врожденного гипотиреоза: первые симптомы у детей | Здоровье ребенка | Здоровье

Щитовидная железа – наш настоящий щит. Она не просто вырабатывает гормоны, но контролирует большинство жизненно важных процессов в организме.

Влияет на все

Снижение уровня тиреоидных гормонов (гормонов щитовидки), которое наблюдается при гипотиреозе, отражается на работе сердца и нервной системы, интеллекте, росте, психике…

Если гипотиреоз не лечить, со временем он может вызвать хоть и редкое, но очень опасное осложнение – микседему, при которой больной рискует впасть в кому и погибнуть.

Наиболее опасен недуг для маленьких детей, поскольку без своевременного лечения он грозит малышам многочисленными и, увы, необратимыми осложнениями. Если ребенка с врожденным гипотиреозом не лечить до двух лет, потом даже хорошо проведенное лечение вряд ли предотвратит умственную отсталость. Согласно статистике, врожденный гипотиреоз встречается у 1–2 из 5000 новорожденных. Девочки страдают им в два раза чаще, чем мальчики.

Крупный малыш – не всегда богатырь

Диагностика врожденного гипотиреоза для опытного врача – дело нетрудное. Дети, страдающие этим заболеванием, как правило, рождаются очень крупными (более 4 кг), отечными, у них долго не сходит желтуха, плохо заживает пупочная ранка. Такие малыши апатичны, сонливы, пульс у них замедлен, кишечник работает вяло (отсюда – запоры), реакция на окружающих – слабая. Бывает гидроцефалия, что внешне выражается в слишком крупной голове.

Но подчас симптомы стерты. Так что родители могут и не подозревать, что с их ребенком что-то не то. Наоборот, они часто радуются, какой у них спокойный малыш, как он много спит, редко плачет и не беспокоит понапрасну маму с папой. К сожалению, такое поведение крохи объясняется не милым характером, а замедленным обменом веществ и нарушением психики.

В связи с грозными последствиями недуга сегодня всем новорожденным еще в роддоме делают скрининг на несколько опасных наследственных заболеваний, в том числе и на врожденный гипотиреоз. Для этого у малышей на 3–5‑й день после рождения берется кровь из пятки для определения уровня гормона (ТТГ). При показателе ТТГ выше 50 мЕд/л можно заподозрить врожденный гипотиреоз. Если анализы в норме, родителей не побеспокоят, а если показатели, увы, высокие – им обязательно сообщат.

К счастью, начав лечение, компенсирующее недостаток гормонов щитовидной железы, вовремя (не позднее первого месяца жизни ребенка), можно предотвратить у него отставание в физическом и умственном развитии.

Апатия – это неспроста

Однако небольшая степень недостаточности щитовидной железы может и не выявляться с помощью скрининга. А между тем такое состояние тоже довольно опасно. Легкая форма врожденного гипотиреоза, как правило, обнаруживается у детей, уже посещающих сад или начальную школу. Впрочем, помимо врожденного бывает и приобретенный гипотиреоз. Он может начаться в любом возрасте. И чем раньше он себя проявит, тем выше риск нарушения интеллекта.

Гипотиреоз поражает практически все органы и системы. Поэтому и симптомов – великое множество.

Самые частые жалобы – на повышенную утомляемость, вялость, плохую память. Увы, многие родители списывают эти симптомы на лень и нежелание учиться. А заторможенность или, наоборот, агрессивность – на трудности пубертатного периода. Приобретенный гипотиреоз часто маскируется и под ожирение, а также под заболевания сердца и почек (из-за отеков на лице и ногах) и даже под дерматиты и анемию (в связи с сухостью кожи и ломкостью ногтей).

Родителям следует насторожиться, если их сын или дочь значительно ниже сверстников или имеют лишний вес, если они непропорционально сложены (большая голова и короткие конечности), у них поздно появились постоянные зубы. ..

У детей постарше при гипотиреозе может запаздывать половое созревание. При малейших подозрениях надо сразу же показать ребенка эндокринологу. Пусть уж лучше ваша тревога окажется ложной, чем вы упустите время.

Чтобы выяснить, насколько хорошо работает щитовидка, нужно сделать анализ крови на содержание тиреотропного гормона гипоф иза (ТТГ). Типичная картина при гипотиреозе – повышение ТТГ и снижение Т4. Лечат запущенный гипотиреоз синтетическими аналогами тиреоидных гормонов.

Смотрите также:

Врожденный гипотиреоз: симптомы, причины и лечение

Обзор

Врожденный гипотиреоз, ранее известный как кретинизм, представляет собой серьезную недостаточность гормона щитовидной железы у новорожденных. Это вызывает нарушение неврологической функции, задержку роста и физические уродства. Состояние может возникать из-за проблемы со щитовидной железой ребенка или из-за нехватки йода в организме матери во время беременности.

Организм ребенка нуждается в йоде для выработки гормонов щитовидной железы. Эти гормоны необходимы для здорового роста, развития мозга и нервной системы.

От 1 из 2 000 до 1 из 4 000 детей рождаются с врожденным гипотиреозом.

Введение йодированной соли в начале 20 ^{-х годов} века сделало врожденный гипотиреоз очень редким явлением в Соединенных Штатах и ​​остальном западном мире. Однако серьезный дефицит йода по-прежнему распространен в развивающихся странах.

Микседема — это термин, используемый для описания крайне низкой активности щитовидной железы у взрослого человека. Врожденный гипотиреоз — это недостаточность щитовидной железы у младенца.

Микседема также может использоваться для описания изменений кожи, вызванных низким уровнем гормонов щитовидной железы.

Признаки кретинизма или врожденного гипотиреоза у новорожденного включают:

• отсутствие прибавки в весе
• задержка роста
• усталость, летаргия
• плохое питание
• утолщение черт лица
• аномальный рост костей
• умственная отсталость
• очень немного плачет
• чрезмерный сон
• запор
• пожелтение кожи и белков глаз (желтуха)
• вялость, низкий мышечный тонус
• хриплый голос
• необычно большой язык
• опухоль около пупка (пупочная грыжа)
• прохладная, сухая кожа
• бледная кожа
• отек кожи (микседема)
• опухоль на шее из-за увеличенной щитовидной железы (зоб)

Врожденный гипотиреоз у новорожденных может быть вызван:

• a отсутствует, плохо сформированная или аномально маленькая щитовидная железа
• генетический дефект, который влияет на производство гормонов щитовидной железы
• слишком мало йода в рационе матери во время беременности
• радиоактивный йод или антитиреоидное лечение рака щитовидной железы во время беременности
• использование лекарств, которые нарушают выработку гормонов щитовидной железы, таких как антитиреоидные препараты, сульфаниламиды или литий, во время беременности

Дефицит йода больше не считается риском для здоровья в Соединенных Штатах из-за введения йодированной соли. Тем не менее, это по-прежнему самая распространенная предотвратимая причина нарушения неврологической функции в мире.

Поскольку наш организм не вырабатывает йод, нам необходимо получать его с пищей. Йод попадает в пищу через почву. В некоторых частях света в почве не хватает йода.

Новорожденные в США и многих других странах обычно проходят скрининг на уровень гормонов щитовидной железы. Тест включает взятие небольшого количества крови из пятки ребенка. Лаборатория проверяет уровень гормона щитовидной железы (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови ребенка.

Врачи, называемые детскими эндокринологами, лечат врожденный гипотиреоз. Основное лечение — дать ребенку гормон щитовидной железы (левотироксин). Это состояние необходимо лечить в течение первых четырех недель после рождения, иначе умственная отсталость может быть постоянной.

Гормон щитовидной железы выпускается в виде таблеток, которые родители могут смешать с грудным молоком, смесью или водой своего ребенка. Родители должны быть осторожны при использовании некоторых формул. Формулы с соевым белком и концентрированным железом могут препятствовать усвоению гормона щитовидной железы.

Когда младенцы будут принимать препараты гормона щитовидной железы, им необходимо будет сдавать кровь каждые несколько месяцев. Эти тесты позволят проверить, находятся ли их уровни ТТГ и Т4 в пределах нормы.

Врожденный гипотиреоз обычно наблюдается в развивающихся странах, где часто встречается дефицит йода. Взрослые могут предотвратить дефицит йода, получая рекомендованную Институтом медицины диетическую норму (RDA) в размере 150 микрограммов йода в день. Одна чайная ложка йодированной соли содержит около 400 микрограммов йода.

Поскольку дефицит йода во время беременности может быть опасен для растущего ребенка, беременным женщинам рекомендуется получать 220 микрограммов йода в день. Американская ассоциация щитовидной железы рекомендует всем беременным или кормящим женщинам принимать пренатальный витамин, содержащий не менее 150 микрограммов йода каждый день.

У детей, рожденных с сильно сниженной активностью щитовидной железы, может развиться умственная отсталость, если не лечить быстро. IQ ребенка может падать на несколько пунктов каждые несколько месяцев, когда лечение откладывается.Это также может повлиять на рост и прочность костей.

Другие осложнения врожденного гипотиреоза включают:

• ненормальную походку
• мышечную спастичность
• неспособность говорить (мутизм)
• аутичное поведение
• проблемы со зрением и слухом
• проблемы с памятью и вниманием

Даже с лечения, некоторые дети с врожденным гипотиреозом могут учиться медленнее, чем другие дети их возраста.

Прогноз зависит от того, как быстро ребенку поставят диагноз и начнут лечение.Младенцы, которым не поставили диагноз или не получили лечение в течение первых нескольких недель после рождения, имеют более низкий IQ и больше проблем с физическим здоровьем, чем те, которым лечение началось раньше.

Врожденный гипотиреоз у младенцев — HealthyChildren.org

Что такое врожденный гипотиреоз?

Гипотиреоз относится к недостаточной активности щитовидной железы. Врожденный гипотиреоз возникает, когда новорожденный ребенок не может вырабатывать нормальное количество гормона щитовидной железы. Заболевание встречается примерно у 1 из 3 000–4 000 детей, чаще всего является постоянным, и лечение продолжается всю жизнь.

Гормон щитовидной железы важен для развития мозга вашего ребенка, а также для роста, поэтому нелеченный врожденный гипотиреоз может привести к умственной отсталости и задержке роста. Однако, поскольку существует отличное лечение, при ранней диагностике и лечении ваш ребенок, скорее всего, будет вести нормальный здоровый образ жизни.

Что вызывает врожденный гипотиреоз?

Врожденный гипотиреоз чаще всего возникает, когда щитовидная железа не развивается должным образом из-за того, что она отсутствует, слишком мала или попадает в неправильную часть шеи. Иногда железа сформирована правильно, но не производит гормоны должным образом. Кроме того, иногда щитовидной железе не хватает сигнала от гипофиза (основной), который сообщает ей о выработке гормона щитовидной железы.

В небольшом количестве случаев лекарства, принимаемые во время беременности, в основном лекарства для лечения сверхактивной щитовидной железы, могут привести к врожденному гипотиреозу, который в большинстве случаев является временным. Врожденный гипотиреоз обычно не передается по наследству. Это означает, что если поражен один ребенок, маловероятно, что другие дети, которые у вас могут быть в будущем, будут страдать от того же заболевания.

Каковы признаки и симптомы врожденного гипотиреоза?

Симптомы врожденного гипотиреоза в первую неделю жизни обычно не очевидны. Однако иногда при тяжелом гипотиреозе может наблюдаться:

У этих детей врач может обнаружить опухшее лицо, слабую мышечную силу и большой язык с вздутым животом и более крупными, чем обычно, родничками (мягкими пятнами) на голова.

Как диагностируется врожденный гипотиреоз?

Учитывая сложность диагностики врожденного гипотиреоза в период новорожденности на основе признаков и симптомов, все больницы в Соединенных Штатах под наблюдением государственных департаментов здравоохранения проводят скрининг на это заболевание с использованием крови, взятой из пятки вашего ребенка перед выпиской из больницы. .Этот процесс называется обследованием новорожденных. См. Заявление о политике Американской академии педиатрии (AAP), Обновление скрининга новорожденных и лекарств при врожденном гипотиреозе , для получения дополнительной информации.

При положительном результате (низкий уровень гормона щитовидной железы и высокий уровень тиреотропного гормона, называемого ТТГ, из гипофиза) программа скрининга немедленно уведомляет врача ребенка, обычно до того, как ребенку исполнится 2 недели. Старый.Перед началом лечения врач вашего ребенка назначит анализ крови из вены, чтобы подтвердить диагноз врожденного гипотиреоза. В некоторых случаях врач может назначить сканирование щитовидной железы, чтобы убедиться, что щитовидная железа отсутствует или слишком мала.

Как лечить врожденный гипотиреоз?

Врожденный гипотиреоз лечится путем приема препаратов гормона щитовидной железы в форме таблеток, называемых левотироксином. Многим детям потребуется лечение на всю жизнь. Левотироксин следует измельчить и давать один раз в день, смешивая с небольшим количеством воды, смеси или грудного молока с помощью пипетки или шприца.

ЕЖЕДНЕВНОЕ предоставление вашему ребенку гормона щитовидной железы и регулярные осмотры у детского эндокринолога помогут обеспечить нормальный рост и развитие мозга вашего ребенка . Ваш врач будет проводить периодические тесты функции щитовидной железы, чтобы дозу лекарства можно было правильно корректировать по мере роста вашего ребенка.

Гормон в таблетке идентичен тому, что вырабатывается в организме, и вы просто восполняете то, чего не хватает. Как правило, побочные эффекты возникают только при слишком высокой дозе, чего эндокринолог может избежать, периодически проверяя уровень в крови.

Информация, содержащаяся на этом веб-сайте, не должна использоваться вместо медицинской помощи и рекомендаций вашего педиатра. Ваш педиатр может порекомендовать различные варианты лечения в зависимости от индивидуальных фактов и обстоятельств.

Врожденный гипотиреоз | Сеть гормонального здоровья

Что такое врожденный гипотиреоз?

Новорожденные дети, которые не могут вырабатывать достаточное количество гормонов щитовидной железы, имеют врожденный гипотиреоз, также известный как неонатальный гипотиреоз, что означает, что они рождаются с недостаточной или отсутствующей щитовидной железой.Если заболевание не выявить и не лечить, оно может привести к необратимым неврологическим проблемам и замедлению роста. Хорошая новость заключается в том, что ранняя диагностика и правильное лечение могут предотвратить эти проблемы. В большинстве случаев состояние необратимо, и вашему ребенку потребуется пожизненное лечение. Примерно 1 из 2 000-4 000 детей рождается с врожденным гипотиреозом. У девочек он встречается в два раза чаще, чем у мальчиков.

Что вызывает врожденный гипотиреоз?

Наиболее частые причины:

• Недоразвитая щитовидная железа
• Щитовидная железа, расположенная не там, где она должна быть (в области шеи ниже голосового аппарата или гортани)
• Отсутствует щитовидная железа

Эти отклонения не передаются по наследству от родителей.

Другие возможные причины включают:

• Нарушение выработки гормона щитовидной железы (наследственное заболевание)
• Проблемы с гипофизом (расположен в основании головного мозга), который сообщает щитовидной железе о выработке гормона щитовидной железы
• Реже заболевание щитовидной железы матери или лекарства, принимаемые во время беременности, могут вызвать врожденный гипотиреоз.

Каковы признаки и симптомы врожденного гипотиреоза?

Многие дети с врожденным гипотиреозом выглядят нормальными при рождении или в течение нескольких месяцев после рождения.Но у других могут быть эти признаки и симптомы:

• Желтуха (пожелтение кожи и глаз)
• Запор
• Слабый мышечный тонус
• Медлительность
• Хриплый крик
• Проблемы с кормлением
• Толстый, большой язык
• Пухлое лицо
• Вздутие живота, иногда с «выпиранием» пупка
• Большие мягкие точки черепа

Дефицит гормона щитовидной железы также может возникать у младенцев старшего и младшего возраста, даже если результаты анализов при рождении были нормальными.Если у вашего ребенка проявляются признаки и симптомы гипотиреоза, немедленно обратитесь к врачу.

Как диагностируется врожденный гипотиреоз?

Большинство новорожденных в США проходят тестирование на врожденный гипотиреоз через несколько дней после рождения в рамках стандартных скрининговых тестов. Эти тесты выявляют практически все случаи врожденного гипотиреоза. Врачи проверяют уровень в крови:

• Тироксин (Т4), один из гормонов щитовидной железы
• Тиреотропный гормон (ТТГ), гормон, вырабатываемый гипофизом, который заставляет щитовидную железу вырабатывать гормон щитовидной железы

Низкий уровень Т4 и высокий уровень ТТГ позволяют предположить диагноз врожденного гипотиреоза.Врачи также могут провести сканирование щитовидной железы или ультразвуковое исследование, чтобы проверить размер и расположение щитовидной железы или узнать, отсутствует ли она вообще.

Как лечится врожденный гипотиреоз?

Каждый день вы будете давать ребенку замещающую форму гормона щитовидной железы, чтобы восполнить недостающий гормон щитовидной железы. Вы раздавите таблетку гормона и смешайте ее с небольшим количеством воды, грудного молока или смеси. Не смешивайте ее с смесями на основе соевого белка, потому что они мешают всасыванию гормона щитовидной железы. Затем вы дадите его ребенку через рот с помощью пипетки, шприца или открытого соска. Лечение начинается как можно скорее после рождения. В большинстве случаев вашему ребенку необходимо будет ежедневно принимать гормоны щитовидной железы на протяжении всей жизни.

Поговорите со своим врачом о том, как часто нужно проходить наблюдение. Врач порекомендует анализы крови для регулярной проверки уровня гормонов вашего ребенка, в том числе через месяц после изменения дозы, чтобы убедиться, что ваш ребенок получает правильное количество гормонов. Врач также проверит рост и развитие мозга вашего ребенка.

Вопросы к врачу

• Как дать ребенку лекарство от щитовидной железы? Когда?
• Как часто моему ребенку нужны медицинские осмотры?
• Какие продукты и минералы могут повлиять на то, как организм моего ребенка использует гормон щитовидной железы? Что мне с ними делать?
• Следует ли моему ребенку обратиться к детскому эндокринологу?

Признаки врожденного гипотиреоза | Ада

Что такое врожденный гипотиреоз?

Врожденный гипотиреоз — это заболевание, которое может поражать новорожденных. Слово врожденный означает наличие при рождении или до рождения, в то время как гипотиреоз означает недостаточный уровень гормона щитовидной железы. Хотя врожденный гипотиреоз является серьезным заболеванием, его , как правило, можно обнаружить и лечить достаточно рано, чтобы предотвратить осложнения, благодаря регулярным обследованиям после рождения во многих частях мира.

Щитовидная железа — это небольшая железа в форме бабочки, которая находится в нижней части шеи, чуть ниже голосового аппарата. Гормоны, выделяемые щитовидной железой, контролируют рост и обмен веществ в организме.Они влияют на ключевые физические процессы, такие как частота сердечных сокращений, пищеварение, вес и температура. Адекватный уровень гормона щитовидной железы необходим для здорового физического и умственного развития ребенка.

Врожденный гипотиреоз поражает примерно одного из каждых 2000-4000 новорожденных и, как было установлено, чаще встречается у младенцев женского пола. Состояние возникает, когда щитовидная железа ребенка не развивается или не функционирует должным образом. В большинстве случаев сама железа отсутствует, меньше нормы или расположена не в том месте.Тем не менее, врожденный гипотиреоз может также возникнуть, когда железа в норме, но есть проблемы с выработкой гормона щитовидной железы.

В США, Великобритании и многих других частях мира все новорожденные проходят скрининг на врожденный гипотиреоз в течение нескольких дней после рождения. Обычно используется простой анализ крови из пятки , и если результаты предполагают наличие врожденного гипотиреоза, будут проведены дополнительные тесты для подтверждения диагноза. При необходимости лечение синтетическим гормоном щитовидной железы будет начато без промедления.

Если не лечить врожденный гипотиреоз, он может привести к серьезным необратимым умственным нарушениям и замедлению роста. Однако при своевременном надлежащем лечении и наблюдении прогноз отличный, и младенцы с врожденным гипотиреозом обычно вырастают и ведут нормальную здоровую жизнь.

Симптомы врожденного гипотиреоза

У большинства новорожденных с врожденным гипотиреозом нет явных признаков этого заболевания. Это может быть связано с тем, что они получили часть гормона щитовидной железы своей матери перед родами.Они также могут производить небольшое количество самостоятельно.

Однако некоторые дети, страдающие врожденным гипотиреозом, могут быть менее активными, много спать и их трудно кормить. Если врожденный гипотиреоз тяжелый, могут также присутствовать следующие признаки и симптомы:

• Слабый крик
• Плохое питание
• Запор
• Сухая кожа
• Плохой мышечный тонус (вялость)
• Холодные руки и ноги — также могут быть пятнистые
• Длительная желтуха, при которой кожа имеет желтый цвет
• Пухлое лицо
• Большой язычок
• Вздутие живота
• Пупочная грыжа
• Большие роднички, мягкие места на голове ребенка

Важно, чтобы новорожденный ребенок был обследован на врожденный гипотиреоз как можно раньше, чтобы предотвратить осложнения.

Во многих странах младенцев обследуют достаточно скоро после рождения, чтобы у них, как правило, не было симптомов врожденного гипотиреоза. Однако в редких случаях у ребенка с этим заболеванием могут появиться симптомы сразу после рождения.

В тех частях мира, где скрининг не проводится, у ребенка изначально могут не проявляться симптомы врожденного гипотиреоза, но обычно симптомы развиваются в первые несколько месяцев после рождения. Если вас беспокоят какие-либо симптомы, вы можете провести бесплатную оценку с помощью приложения Ada.

Причины врожденного гипотиреоза

Самая частая причина врожденного гипотиреоза — неправильное развитие щитовидной железы ребенка. Железа может отсутствовать, быть меньше, чем обычно, или расположена не в той части шеи. Неизвестно, почему это происходит, но порок развития обычно не передается по наследству — это означает, что братья и сестры вряд ли родятся с таким же заболеванием щитовидной железы.

К другим менее частым причинам врожденного гипотиреоза относятся:

• Проблемы с метаболизмом гормона щитовидной железы; это может быть унаследовано
• Проблемы с гипоталамусом или гипофизом, двумя очень важными, связанными частями мозга, которые регулируют большое количество процессов в организме
• Дефицит йода у родителей во время беременности, хотя в развитых странах это редкость
• Высокий уровень антител к щитовидной железе у родителей во время беременности
• Антитиреоидные препараты, принимаемые во время беременности, в небольшом количестве случаев

Чрезмерное потребление йода, врожденные гемангиомы печени (доброкачественные новообразования кровеносных сосудов) и определенные генные мутации также могут быть факторами развития врожденного гипотиреоза.

Диагностика врожденного гипотиреоза

Во многих странах вскоре после рождения все новорожденные проходят скрининг на врожденный гипотиреоз. Это делается в больнице с помощью укола булавкой, при котором берется небольшое количество крови, обычно из пятки ребенка, для проверки уровня гормонов щитовидной железы. Как правило, ребенка одновременно проверяют на наличие других состояний, таких как муковисцидоз и серповидноклеточная анемия.

Если уровень гормонов щитовидной железы у ребенка выходит за пределы допустимого диапазона, врач назначит дополнительные анализы крови, чтобы подтвердить диагноз врожденного гипотиреоза.Они также могут попросить провести ультразвуковое исследование щитовидной железы, чтобы оценить физическое состояние щитовидной железы. Лечение будет начато немедленно.

Лечение врожденного гипотиреоза

Лечение врожденного гипотиреоза обычно включает прием лекарств, наблюдение и оценку развития ребенка.

Лекарства

Стандартным лечением врожденного гипотиреоза является назначение синтетического гормона щитовидной железы в форме левотироксина (L-T4). Во многих случаях необходимо будет принимать левотироксин пожизненно, даже в более зрелом возрасте.

Левотироксин выпускается в таблетках, которые следует измельчить и давать ребенку каждый день с небольшим количеством воды или молока. Врач посоветует необходимую дозу, а также какие продукты нельзя давать ребенку до и после приема лекарства. Важно не смешивать таблетки с соевой смесью или другими препаратами, содержащими концентрированное железо или кальций. Когда ребенок подрастет, он может глотать таблетки самостоятельно, запивая стаканом воды.Дозу нужно будет корректировать по мере взросления ребенка.

Своевременное и правильное лечение левотироксином в целом может предотвратить осложнения врожденного гипотиреоза. Лекарство считается безопасным и не имеет побочных эффектов при правильной дозировке. Если доза слишком низкая, могут развиться симптомы гипотиреоза, а слишком высокая доза может привести к симптомам гипертиреоза.

Мониторинг

Во многих случаях врач порекомендует работать с детским эндокринологом, специалистом по детским состояниям, связанным с гормонами, чтобы помочь справиться с врожденным гипотиреозом ребенка по мере его взросления.

Ребенку необходимо будет проходить регулярных медицинских осмотров , чтобы убедиться, что уровень гормонов щитовидной железы достаточен для здорового роста и развития. Также потребуются регулярные анализы крови. До тех пор, пока ребенку не исполнится один год, анализы обычно необходимо проводить каждые один-три месяца или чаще. После этого можно будет снизить частоту анализов крови. При необходимости врач скорректирует дозу левотироксина.

Оценка развития

Врач также будет следить за ростом, весом и общим ростом и развитием ребенка.Они будут периодически оценивать языковые и коммуникативные навыки, двигательные способности и поведение ребенка. Если это кажется необходимым, врач может порекомендовать провести формальную оценку развития ребенка. В случае задержки речи или обучения часто можно организовать программу раннего вмешательства, чтобы помочь ребенку.

Профилактика врожденного гипотиреоза

Это вообще невозможно предотвратить врожденный гипотиреоз. Однако беременным людям с заболеваниями щитовидной железы в анамнезе, а также тем, кто принимает какие-либо лекарства или добавки, рекомендуется проконсультироваться с практикующими врачами до, во время и после беременности в интересах оптимального управления здоровьем.

Подробнее о тиреоидите »

Часто задаваемые вопросы о врожденном гипотиреозе

В: Будет ли нормально расти ребенок с врожденным гипотиреозом?
A: Если ребенок с врожденным гипотиреозом диагностируется и лечится быстро и правильно, прогноз будет отличным. У ребенка хорошие шансы на нормальную, здоровую жизнь. Однако, если диагноз и лечение откладываются, могут возникнуть серьезные проблемы с развитием.

У младенцев с тяжелым врожденным гипотиреозом возможно наличие долговременных нейрокогнитивных, т. е.е. психические, эффекты. Если лечение не начато вовремя или дозировка или введение левотироксина неправильные, у ребенка могут возникнуть задержки в развитии.

В: Излечим ли врожденный гипотиреоз?
A: Детей с пониженной активностью щитовидной железы с рождения можно лечить синтетическим гормоном щитовидной железы. Во многих случаях это лекарство необходимо принимать пожизненно. У некоторых младенцев может развиться преходящий гипотиреоз, когда заболевание проходит со временем.Однако никогда не следует предполагать, что проблема с щитовидной железой у ребенка исчезнет сама по себе. Важно соблюдать рекомендованный врачом план лечения, чтобы избежать серьезных осложнений.

В: Безопасен ли левотироксин для младенцев?
A: Да. Левотироксин — это синтетическая версия гормона щитовидной железы, вырабатываемого здоровыми щитовидной железой. Он очень эффективен и считается безопасным для ежедневного приема младенцев, детей и взрослых с гипотиреозом. Однако важно регулярно проверять уровень щитовидной железы ребенка и при необходимости корректировать дозу левотироксина.Это связано с тем, что слишком большое количество левотироксина может вызвать [симптомы гипертиреоза] (симптомы гипертиреоза, в то время как слишком небольшое количество может вызвать симптомы гипотиреоза.

Если вас беспокоят какие-либо симптомы, вы можете провести бесплатную оценку с помощью приложения Ada.

В: Передается ли врожденный гипотиреоз в семье?
A: В небольшом количестве случаев врожденный гипотиреоз вызывается наследственным заболеванием. В этих случаях сама щитовидная железа обычно кажется здоровой, но существует проблема с производством гормона щитовидной железы.Если врач подозревает наследственное заболевание, он может направить ребенка и родителей к специалисту по генетике, чтобы подтвердить диагноз и проконсультировать по поводу будущего планирования семьи.

В: Является ли врожденный гипотиреоз аутоиммунным заболеванием?
A: Существует ряд возможных причин врожденного гипотиреоза. Менее распространенной причиной является наличие у матери во время беременности антител к щитовидной железе, что может быть связано с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Однако это не означает, что врожденный гипотиреоз является аутоиммунным заболеванием.

Q: Редко ли врожденный гипотиреоз?
A: Врожденный гипотиреоз встречается примерно у одного из каждых 2000–4000 новорожденных.

Другие названия врожденного гипотиреоза

Врожденный гипотиреоз иногда также называют:

• CH или CHT
• Малоактивная щитовидная железа с рождения
• Врожденный неядовитый гипотиреоз
• Дефицит гормона щитовидной железы при рождении
• Врожденный гипотиреоз
• Кретинизм (устаревший, уничижительный)
• Врожденная микседема

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или уточнить у системного администратора.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файлах cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

CH (Врожденный гипотиреоз) — newbornscreening.info

ДРУГОЕ НАРУШЕНИЕ

Название заболевания: Врожденное Это означает «присутствующее при рождении или до рождения». Обычно оно относится к состояниям здоровья или врожденным дефектам, которые присутствуют у ребенка во время или до рождения. Гипотиреоз — это состояние, при котором человек не вырабатывает достаточное количество гормонов щитовидной железы. Это чаще всего встречается у взрослых женщин и вызывает такие симптомы, как холод, бледность, сухость кожи, ломкость волос и ногтей, усталость, увеличение веса и вялость.Когда щитовидная железа не вырабатывает достаточное количество гормонов при рождении, это называется врожденным гипотиреозом. Гипотиреоз лечится лекарством, которое заменяет естественный гормон щитовидной железы, который человек не может вырабатывать самостоятельно.
Сокращение: CH

Этот информационный бюллетень содержит общую информацию о врожденном гипотиреозе (ВГ). Каждый ребенок индивидуален, и некоторые из этих фактов могут не относиться конкретно к вашему ребенку. Некоторым детям можно рекомендовать определенные методы лечения, а другим — нет.

ЧТО ТАКОЕ CH?

CH означает «врожденный гипотиреоз». Врожденный означает наличие при рождении. Гипотиреоз — это состояние, при котором человек не вырабатывает достаточное количество гормонов щитовидной железы.

Щитовидная железа — это орган в форме бабочки у основания шеи. Его задача — вырабатывать определенные гормоны. Гормоны включают множество различных типов химических веществ, которые действуют как посредники по всему телу. Гормоны вырабатываются определенными эндокринными железами и секретируются в кровь, когда это необходимо другим частям тела.Гормоны поступают в другие органы и ткани тела, чтобы подать им сигнал о том, что нужно что-то делать. Например, инсулин — это гормон, который сигнализирует мышечным и жировым клеткам об удалении глюкозы из крови и попадании в клетки. которые помогают клеткам самой маленькой живой единицы. Клетки составляют все органы и ткани в многоклеточных организмах, таких как люди. Они также могут жить самостоятельно, как у бактерий и других микроорганизмов. Как минимум, клетка окружена мембраной, на каком-то этапе своей жизни содержит ДНК и способна воспроизводиться на две равные части.тела функционируют правильно. Основным гормоном, вырабатываемым щитовидной железой, является гормон щитовидной железы, также называемый тироксином. Тироксин, также называемый Т4, является основным гормоном щитовидной железы, вырабатываемым щитовидной железой. Одним из важнейших компонентов тироксина является йод. Вот почему дефицит йода приводит к гипотиреозу и зобу, или Т4. Он выделяется щитовидной железой в кровоток всякий раз, когда в этом нуждается организм. Он помогает клеткам работать более эффективно, а также помогает поддерживать температуру нашего тела. У младенцев и маленьких детей гормон щитовидной железы имеет решающее значение для нормального роста и развития тела и мозга.

У людей с гипотиреозом есть определенные симптомы и проблемы со здоровьем. Младенцы, у которых недостаточно гормона щитовидной железы, часто медленно растут, вялые, задерживаются в обучении и имеют другие специфические проблемы со здоровьем. Существует ряд различных причин СН, которые упомянуты ниже.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ CH?

CH может быть результатом ряда различных основных причин.

Отсутствует или неправильно расположена щитовидная железа
У большинства детей с CH отсутствует щитовидная железа или щитовидная железа не развивается должным образом. В некоторых случаях щитовидная железа может быть меньше, чем обычно, или может располагаться в неправильном месте.

У здоровых людей щитовидная железа расположена в центре передней части шеи, около верхушки дыхательного горла. У некоторых детей с CH вместо этого щитовидная железа может находиться под языком или сбоку от шеи. Если щитовидная железа расположена не в том месте или если она недоразвита, она часто не работает должным образом и вырабатывает меньше гормонов щитовидной железы, чем необходимо организму. Если щитовидная железа отсутствует, ребенок не может вырабатывать собственные гормоны щитовидной железы. Отсутствующая, недоразвитая или неправильно расположенная щитовидная железа — это врожденный дефект, который возникает по неизвестным причинам и обычно не передается по наследству, приобретая черту от родителей. Большинство черт, таких как цвет глаз или цвет волос, передаются от родителей через гены..

Наследственный То, что передается от родителей к ребенку, обычно через гены. вызывает
Реже CH вызывается наследственными изменениями в гене или паре генов — сегменте ДНК, который содержит инструкции по созданию определенного белка (или части белка). Гены содержатся в хромосомах. Хромосомы и гены этих хромосом передаются от родителей к ребенку. Ошибки в ДНК, из которых состоит ген, называются вариантами и могут привести к заболеваниям. . Это объясняется более подробно ниже. Дети с наследственным типом ХГ не вырабатывают достаточного количества гормонов щитовидной железы, даже если их щитовидная железа имеет нормальный размер и форму. Считается, что около 15% детей с СН имеют наследственный тип.

Материнская связь с матерью. йодЭто элемент, необходимый организму для выработки гормона щитовидной железы. Он содержится в некоторых продуктах, таких как моллюски, морепродукты и водоросли. Без достаточного количества йода в рационе у человека разовьется гипотиреоз и, возможно, зоб.В Соединенных Штатах дефицит йода встречается редко, потому что йод добавляют в поваренную соль (йодированную соль). дефицит
Если у матери во время беременности дефицит йода, щитовидная железа плода может не вырабатывать достаточное количество гормона щитовидной железы. Затем ребенок рождается с CH. Это проблема в некоторых частях мира, где люди не получают достаточного количества йода с пищей. Это очень редкая причина CH в Соединенных Штатах, потому что наша поваренная соль содержит йод («йодированная соль»). Другие продукты, особенно молочные, также содержат йод.

Состояние щитовидной железы матери и лекарства
В небольшом количестве случаев CH возникает, когда матери во время беременности назначают антитиреоидные препараты для лечения ее собственной проблемы с щитовидной железой.

ЕСЛИ CH НЕ ЛЕЧИТЬ, КАКИЕ ПРОБЛЕМЫ ВОЗНИКАЮТ?

У большинства детей симптомы проявляются не сразу, потому что они защищены гормоном щитовидной железы матери в течение нескольких недель после рождения.Примерно в возрасте трех-четырех недель младенцы должны полагаться исключительно на свой собственный гормон щитовидной железы. Если они не вырабатывают достаточно, тогда симптомы проявятся. Однако у небольшого числа детей с CH действительно проявляются эффекты при рождении.

У некоторых младенцев кожа или белки глаз имеют желтый цвет. Это называется желтухой. Это желтый цвет кожи и белков глаз. Часто это признак поражения печени. Другие признаки, которые могут возникнуть в раннем младенчестве, включают:

• Низкий уровень активности — младенцы спят больше обычного и мало двигаются
• Плохое кормление и плохое сосание
• Меньшее испражнение или запор
• Гибкий мышечный тонус Для того, чтобы удерживать осанку и контролировать свои движения, необходимо определенное напряжение в наших мышцах.Это напряжение называется «мышечный тонус». У людей с гипотонией слишком мало напряжения в мышцах, и они выглядят «вялыми». У людей с гипертонией наблюдается слишком сильное напряжение мышц и проблемы с напряженными, жесткими мышцами и суставами. (Гипотония — это снижение мышечного тонуса, которое приводит к ослаблению или ослаблению мышц и суставов. У детей с гипотонией конечности и суставы могут казаться «шаткими», как тряпичная кукла. Это может быть вызвано повреждением головного мозга, мышечными расстройствами или генетическими заболеваниями. .)
• Отеки вокруг глаз и опухшее лицо
• Большой опухший язык
• Холодная, бледная, сухая кожа
• Большое мягкое пятно на черепе (родничок) Это области в верхней средней части черепа ребенка, которые покрыты мембранами и кожей, но еще не покрыты костью. Их также называют «мягкими пятнами». Передний родничок расположен в передней части черепа чуть выше лба. Это самая большая уязвимая точка, и ее следует закрыть примерно через 18 месяцев. У младенцев с нелеченным врожденным гипотиреозом могут быть очень большие роднички, которые закрываются поздно), которая закрывается поздно
• Большой живот с выступающим пупком («пупочная грыжа»)

Если не лечить, у младенцев со временем могут развиться некоторые или все из следующих эффектов:

• Грубые опухшие черты лица
• Проблемы с дыханием
• Хриплый крик
• Задержка в сидении, ползании, ходьбе, разговоре (с задержкой вехи)
• Широкие, короткие стрелки
• Плохая прибавка в весе и рост
• Зоб (увеличенная щитовидная железа, вызывающая образование шишки на шее)
• Анемия Это состояние, при котором в крови слишком мало эритроцитов или слишком мало гемоглобина, молекулы, переносящей кислород в крови. Люди с анемией часто бывают бледными, уставшими, слабыми, испытывают головокружение и одышку.
• Медленный пульс
• Скопление жидкости под кожей (так называемая микседема. Это состояние наблюдается у людей с гипотиреозом. Оно вызывает отек кожи и увеличение языка. У людей с микседемой появляются толстые и опухшие глаза, щеки, губы и нос. Также бывает сухая кожа) . Симптомы микседемы проходят после лечения гипотиреоза.)
• Потеря слуха

Дети, которые не получают лечения, обычно имеют умственную отсталость, и их рост намного ниже среднего.У них может быть спастичность и неустойчивая походка. У большинства наблюдается задержка речи, а у некоторых — проблемы с поведением.

ЧТО ТАКОЕ ЛЕЧЕНИЕ CH?

Лечащий врач вашего ребенка может работать с детским эндокринологом. Это врач, прошедший специальную подготовку в области эндокринных состояний — заболеваний, вызванных проблемами с одной или несколькими железами внутренней секреции и их гормонами. Некоторые из эндокринных желез в организме включают надпочечники над почками, гипофиз, островки поджелудочной железы и щитовидные железы.Некоторые эндокринные состояния включают диабет, гипотиреоз и врожденную гиперплазию надпочечников. За вашим ребенком должен ухаживать врач, имеющий опыт лечения детей с проблемами щитовидной железы и другими гормонами.

Основное лечение CH — заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Это безопасно и легко. Если его начать сразу после того, как вашему ребенку поставили диагноз, лечение может предотвратить многие или все эффекты CH. Если повреждение мозга и нервов происходит из-за задержки лечения, оно обычно необратимо и необратимо.

1. Лекарство
L-тироксин — синтетическая форма гормона щитовидной железы, вырабатываемая организмом естественным путем. Его химическая структура идентична структуре нормальной щитовидной железы. Это лекарство назначают в форме таблеток всем детям с хроническим гепатитом. Ваш врач и эндокринолог решат, сколько L-тироксина — это наиболее распространенная синтетическая форма тироксина (гормона щитовидной железы). Его дают в виде таблеток детям или взрослым, страдающим гипотиреозом. Важно принимать таблетки ежедневно.Прекращение приема этого лекарства вызывает возвращение симптомов гипотиреоза. вашему ребенку нужно и как часто. Ваши врачи будут увеличивать количество лекарств по мере роста вашего ребенка. L-тироксин необходимо принимать ежедневно на протяжении всей жизни вашего ребенка.

Таблетки L-тироксина маленькие, их можно измельчить в пищу или растворить в небольшом количестве смеси, сока или другой жидкости. Не растворяйте их в полной бутылке или стакане жидкости, потому что ваш ребенок может не допить всю бутылочку и не получит полную дозу лекарства.Маленькие дети могут легко жевать и глотать таблетки. Не существует одобренной жидкой формы гормона щитовидной железы для младенцев.

Важно давать ребенку правильное количество L-тироксина. Если дать ребенку больше, чем ему нужно, это может ускорить функции организма. Некоторые из признаков, которые появляются, когда ребенок принимает слишком много L-тироксина:

• Учащенное сердцебиение
• Диарея
• Недостаток сна
• Шаткость

Синтетический L-тироксин — самая безопасная форма лекарства. В прошлом, до появления синтетических форм, детей лечили сушеным гормоном щитовидной железы из объединенных тканей животных. Это называется «осушенная щитовидная железа», и она все еще доступна. Не используйте иссушенную щитовидную железу, поскольку доза гормона не соответствует норме.

Формулы на основе сои и железо Железо — это естественный элемент, необходимый для правильного функционирования организма. Железо можно найти во многих продуктах. Большое количество железа может вызвать повреждение органов. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах, если ваш ребенок принимает добавки железа или ему переливается кровь.Добавки могут снизить количество гормона щитовидной железы, которое ребенок усваивает из таблеток. Разделите время, в которое вы вводите лекарство для щитовидной железы вашего ребенка, по крайней мере, на один час от времени, когда вы кормите соевую смесь или препараты железа. Сообщите своему врачу, если вы кормите ребенка смесью на основе сои или добавками железа, чтобы можно было контролировать прием лекарства и при необходимости увеличивать его.

2. Наблюдение
Вашему ребенку необходимо будет регулярно посещать врача для проверки его веса, роста, развития и общего состояния здоровья.Вашему ребенку также, вероятно, потребуются регулярные анализы крови для проверки уровня гормона щитовидной железы. Анализы крови обычно проводятся каждые 1-3 месяца до достижения возраста одного года, а затем каждые два-четыре месяца до достижения возраста трех лет. Обычно их можно делать реже после трехлетнего возраста.

3. Оценка развития
Ваш врач может предложить формальную оценку развития вашего ребенка. Если ваш ребенок показывает задержки в определенных областях обучения или речи, может быть организована дополнительная помощь. В большинстве штатов доступны программы раннего вмешательства для оказания услуг детям до того, как они достигнут школьного возраста.

ЧТО ПРОИСХОДИТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ CH?

Дети с СН, которые начинают лечение вскоре после рождения, обычно имеют нормальный рост и интеллект и могут жить типичной и здоровой жизнью. Некоторые дети, даже после лечения, имеют проблемы с учебой и могут нуждаться в дополнительной помощи. У некоторых может быть задержка роста по сравнению с другими детьми их возраста.

Если лечение не будет начато в течение нескольких месяцев после рождения, могут возникнуть задержки или проблемы с обучением.Уровень задержки варьируется от ребенка к ребенку.

КАК Я МОГУ УЗНАТЬ, УНАСЛЕДОВАН ЛИ МОЙ РЕБЕНК?

Примерно в 80–85% случаев CH возникает, когда щитовидная железа вообще не развивается, неправильно расположена или слишком мала. В большинстве случаев считается, что эти случаи не вызваны наследственными факторами.

Примерно в 15% случаев CH щитовидная железа выглядит нормальной, но количество вырабатываемых гормонов щитовидной железы снижается. Эти случаи чаще передаются по наследству, но не всегда.Если есть подозрение на унаследованный тип CH, вас могут направить в отдел генетической связи с генами и наследственностью (или из-за них) или в область изучения генов и наследственности. врач или консультант по генетическим вопросам. Это поставщики медицинских услуг, прошедшие специальную подготовку в области генетических заболеваний. Они помогают семьям понять генетические нарушения и то, как они передаются. Консультанты-генетики предлагают информацию и поддержку людям, у которых есть генетические заболевания в семье или которые обеспокоены тем, что у них может быть ребенок с наследственным заболеванием.чтобы определить, унаследован ли CH.

Большинство наследственных типов CH наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Этот тип наследования одинаково влияет как на мальчиков, так и на девочек. У детей с аутосомно-рецессивным типом Большинство метаболических нарушений, которые могут быть обнаружены при обследовании новорожденных, наследуются по «аутосомно-рецессивному» типу. Аутосомно-рецессивные состояния одинаково влияют как на мальчиков, так и на девочек. Как работает аутосомно-рецессивное наследование: у каждого человека есть пара генов для каждого фермента в организме. За каждый фермент отвечает отдельная пара генов. У человека с нарушением обмена веществ один фермент либо отсутствует, либо работает неправильно. Проблема вызвана парой «рецессивных» генов, которые не работают правильно. Они не производят необходимый фермент. У человека должно быть два неработающих «рецессивных» гена, чтобы иметь аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ. Человек с аутосомно-рецессивным заболеванием наследует один неработающий ген от своей матери, а другой — от отца.Родителей называют носителями этого состояния. Родители детей с нарушением обмена веществ сами редко страдают этим заболеванием. Вместо этого для этой пары генов у каждого родителя есть один, который работает правильно, и другой, который не работает (так называемый «рецессивный» ген). Людей с одним неработающим геном называют носителями. Если один ген из пары работает правильно, он компенсирует рецессивный неработающий ген. Следовательно, у перевозчиков обычно не бывает этого состояния. CH, определенная пара генов работает неправильно и вырабатывается слишком мало гормона щитовидной железы. Эти дети наследуют по одному неработающему гену заболевания от каждого родителя. У этих детей нормальная щитовидная железа, расположенная в нужном месте шеи, но не вырабатывающая достаточного количества гормонов щитовидной железы.

Родители детей с аутосомно-рецессивным CH редко сами страдают этим заболеванием. Вместо этого у каждого родителя есть один неработающий ген для CH. Их называют носителями — человек, у которого есть одна копия мутации гена для определенного аутосомно-рецессивного заболевания (помните, что гены бывают парами).Носителей заболевание не затрагивает. Однако они могут передать вариант гена своим детям. Дети, унаследовавшие два таких варианта гена, будут поражены этим заболеванием. Термин варианты теперь используется вместо термина мутация. У носителей нет CH, потому что другой их ген работает правильно.

Если оба родителя являются носителями, вероятность того, что у ребенка будет CH, при каждой беременности составляет 25%. Вероятность того, что ребенок будет носителем, как и родители, составляет 50%. И вероятность того, что у ребенка будут два рабочих гена, составляет 25%.

В очень редких случаях CH может быть унаследован по-другому, либо по типу наследования X-connectedA. Х-сцепленные гены находятся на Х-хромосоме. У них другой образец наследования, чем у других генов, потому что у женщин две X-хромосомы, а у мужчин только одна. Любая мутация в Х-хромосоме может не вызывать заболевания у женщин, если ген на другой хромосоме в норме. Однако та же самая мутация на одной Х-хромосоме у мужчин вызовет болезнь, потому что у них нет второй копии гена, которую можно было бы компенсировать.рецессивный или аутосомно-доминантный ген. Если у вашего ребенка один из этих редких унаследованных типов CH, ваш генетический консультант или генетический врач объяснит, как он передается по наследству и кто еще в семье может иметь шанс передать ген CH.

Генетическое консультирование доступно семьям, в которых есть дети с CH, который может быть унаследован. Консультанты-генетики могут ответить на ваши вопросы о том, как CH может быть унаследован в вашей семье и о шансах на CH в будущем потомстве. Если у вас есть вопросы, попросите своего врача направить вас к генетическому консультанту.

ЕСЛИ МОЙ РЕБЕНОК МОЖЕТ ИМЕТЬ НАСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЙ ТИП CH, ДОСТУПНО ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ?

Существует ряд различных генов, которые могут способствовать наследственному CH. Некоторые из них известны, а некоторые до сих пор не идентифицированы.

Если врач-генетик подозревает наследственный тип CH, может быть доступно генетическое тестирование, чтобы попытаться определить изменения генов, вызвавшие CH. Генетическое тестирование, также называемое тестированием ДНК, может проводиться на образце крови.

ДНКДеоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) — это молекула, обнаруженная в хромосомах и несущая генетическую информацию.ДНК состоит из четырех единиц (называемых основаниями), которые обозначаются A, T, G и C. Последовательность оснований представляет собой инструкции по созданию всех белков, необходимых организму. Ген — это часть ДНК, которая содержит инструкции для определенного белка. Изменение одного или нескольких оснований ДНК, составляющих ген, называется мутацией. Некоторые мутации изменяют белковые инструкции и могут привести к определенным проблемам со здоровьем или расстройствам. Каждый родитель передает половину своих хромосом и, следовательно, половину инструкций ДНК своим детям.Именно эти инструкции вызывают наследование определенных черт, таких как цвет глаз или волос. тестирование не обязательно для диагностики вашего ребенка. Если изменение гена или изменения обнаружены у вашего ребенка, это может быть полезно для тестирования на носительство или пренатального тестирования, как описано ниже.

КАКОЕ ДРУГОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ДОСТУПНО?

Если у вашего ребенка положительный результат скрининга новорожденных на CH, необходимо сделать дополнительные тесты, прежде чем вы точно узнаете, что у него или нее CH. Обычно для подтверждения диагноза ХГ проводятся анализы крови для определения количества гормона щитовидной железы (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ). Поговорите со своим врачом, если у вас есть вопросы о тестировании на CH.

Иногда визуализируют щитовидную железу, либо ультразвуковое исследование. Ультразвук — это метод визуализации, в котором используются высокочастотные звуковые волны для создания изображения структур внутри тела человека. Также см. УЗИ плода. обследование или другой тест, называемый «захват и сканирование щитовидной железы». Это визуализирующий тест, который изучает структуру и функцию щитовидной железы. Он может показать, находится ли щитовидная железа в нормальном месте, нормального размера и правильно ли она работает.Сканирование выполняется путем введения небольшого количества радиоактивного материала в вену или путем проглатывания пациентом его ртом. Материал накапливается в щитовидной железе, поэтому аппарат для визуализации может создать картину щитовидной железы. » Используется для определения причины СН. Это позволяет врачам видеть, присутствует ли щитовидная железа, где она расположена, деформирована или меньше нормального размера.

МОЖНО ЛИ ВЫ ТЕСТИРОВАТЬ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ?

CH обычно не выявляется до рождения, и большинство детей с CH не имеют наследственного типа.Для тех, у кого может быть наследственный тип, генетическое тестирование может подтвердить только часть наследственных случаев.

Если у вашего ребенка наследственный тип CH, и если ген изменяется, также называется вариантами. Вариант — это изменение или изменение последовательности ДНК человека. Варианты могут возникать в генах и влиять на то, как гены функционируют. Существуют разные типы вариантов — они могут быть беспроблемными (доброкачественными), болезнетворными (патогенными) или иметь неизвестное значение. Термин варианты теперь используется вместо термина мутация., были обнаружены у вашего ребенка, возможно тестирование ДНК при будущих беременностях. Однако пренатальное тестирование на CH редко проводится, потому что лечение настолько эффективно. Если у вас есть вопросы о пренатальном тестировании, спросите своего генетического консультанта или врача.

МОГУТ ЛИ ДРУГИЕ ЧЛЕНЫ СЕМЬИ ИМАТЬ CH?

Наличие СН
Старшие братья и сестры ребенка с СН, если они здоровы и нормально развиваются, вряд ли будут иметь это заболевание. Поговорите со своим врачом, если у вас есть вопросы о других ваших детях.

Будущие беременности
Все 50 штатов США предлагают скрининг новорожденных на CH. Однако, если у предыдущего ребенка в семье был CH, скрининг новорожденных — это скрининговый тест, который выявляет различные нарушения с использованием небольшого образца крови, взятого из пятки новорожденного. Положительный или ненормальный результат скрининга новорожденного означает, что в крови ребенка были обнаружены незначительные различия, и необходимо дальнейшее тестирование, чтобы выяснить, есть ли у ребенка нарушение обмена веществ. результатов может быть недостаточно, чтобы исключить заболевание новорожденного.В этом случае может быть рекомендовано специальное диагностическое тестирование в дополнение к скринингу новорожденных. Процесс тестирования на заболевание у человека, у которого нет признаков заболевания (бессимптомный или бессимптомный человек). Цель скрининга — выявить заболевание на ранних стадиях.

СКОЛЬКО ЛЮДЕЙ ИМЕЕТ CH?

Примерно один из каждых 2000–4000 новорожденных в Соединенных Штатах имеет CH. У девочек СН в два раза больше, чем у мальчиков. Причина этого неизвестна.

ЧАСТО БЫВАЕТ ЧАСТО ЧАСТО В ОПРЕДЕЛЕННОЙ ЭТНИЧЕСКОЙ ГРУППЕ?

CH встречается у людей всех этнических групп во всем мире.Чаще всего это происходит у младенцев из тех регионов мира, где недостаточно йода в пище и воде. Это также чаще встречается у детей латиноамериканского, азиатского, южно-тихоокеанского и индейского происхождения. Реже встречается у детей афроамериканского происхождения.

ИМЕЕТ ЛИ CH ДРУГИЕ ИМЕНА?

CH иногда также называют:

• CHT
• Кретинизм
• Эндемический кретинизм (йододефицит)
• Врожденный микседема

ГДЕ МОЖНО НАЙТИ БОЛЬШЕ ИНФОРМАЦИИ?

Genetics Домашний справочник
https: // ghr. nlm.nih.gov/condition/congenital-hypothyroidism

MAGIC Foundation (Основные аспекты роста детей)
www.magicfoundation.org

Американская тироидная ассоциация
https://www.thyroid.org/

ИНФОРМАЦИЯ О ДОКУМЕНТЕ:

Создал:	www.newbornscreening.info
Проверено:	Врач-эндокринолог HI и OR
Дата отзыва:	3 июня 2020 г. 12 декабря 2012 г.

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ:

ДАННАЯ ИНФОРМАЦИЯ НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ КОНСУЛЬТАЦИЙ.Весь контент («Контент»), включая текст, графику, изображения и информацию, предназначен только для общих информационных целей. Предлагаем вам посоветоваться со своим врачом или другим медицинским работником относительно информации, содержащейся в этом информационном листе. После прочтения этого информационного листа вам рекомендуется внимательно просмотреть информацию со своим врачом или другим поставщиком медицинских услуг. Контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения.НИКОГДА НЕ ПРЕПЯТСТВУЙТЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ МЕДИЦИНСКИМ КОНСУЛЬТАЦИЯМ ИЛИ ЗАДЕРЖКАМ ОБРАТИТЬСЯ К ЭТОМ ИЗ-ЗА ЧТО-ТО, ЧТО ВЫ ПРОЧИТАЛИ ДАННЫЙ ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЛИСТ. Этот проект поддерживается грантом Бюро по охране здоровья матери и ребенка, Управления ресурсов и служб здравоохранения, Отдел генетических служб, Проект MCH № UH7MC30774-01-00 http://mchb.hrsa.gov

Генетика врожденного гипотиреоза | Журнал медицинской генетики

Врожденный гипотиреоз выявляется у 1 из 3000–4000 живорождений, что делает его наиболее частым врожденным эндокринным заболеванием. ¹ Во всем мире гипотиреоз, включая врожденные формы, чаще всего возникает в результате йодной недостаточности. В противном случае врожденная недостаточность щитовидной железы является следствием аномалий развития на любом уровне оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Врожденный гипотиреоз чаще всего вызывается дефектами развития щитовидной железы, ведущими к дисгенезу щитовидной железы (85%), который, в свою очередь, состоит либо из агенеза щитовидной железы (40% всех случаев), либо из-за нарушения нормального опускания железы во время эмбриологического развития с эктопией или без (40%), или гипоплазия эутопической железы. ² Остальные случаи связаны либо с зобом, либо с нормальной щитовидной железой. ³ Редко центральный (вторичный) гипотиреоз может быть вызван заболеванием гипофиза или гипоталамуса, приводящим к дефициту тиреотропина (ТТГ) или рилизинг-гормона тиреотропина (ТРГ), соответственно, что не будет рассматриваться в данном обзоре.

У млекопитающих щитовидная железа является первой железистой тканью, которая появляется в процессе развития, возникая из двух областей энтодермального глотки, которые мигрируют и соединяются, чтобы стать характерной двухлопастной структурой. ⁴ Срединный зачаток, который в конечном итоге формирует фолликулярные клетки, возникает от средней линии переднего дна глотки между первой и второй жаберными дугами и виден с 16 по 17 день беременности человека. В то же время два латеральных зачатка (ультимобранхиальные тельца), которые в основном становятся парафолликулярными кальцитонин-секретирующими С-клетками, но также вносят вклад в значительное количество фолликулярных клеток, ⁵ развиваются как каудальные выступы из четвертого или пятого глоточных карманов. Щитовидная железа начинает улавливать йодид и, следовательно, секретировать гормоны щитовидной железы только на 10–12 неделе беременности человека, ⁴ с трансплацентарным прохождением материнских гормонов щитовидной железы до того, как это станет важным для развития плода.

Существенная роль гормонов щитовидной железы в созревании центральной нервной системы (ЦНС) была четко продемонстрирована, ⁶ и врожденный гипотиреоз в значительной степени поддается лечению с помощью заместительной терапии тироксином. Таким образом, скрининг на неонатальный гипотиреоз проводится во всем мире, начиная с 1974 г. в Канаде и 1982 г. в Соединенном Королевстве.Развитие младенцев с врожденным гипотиреозом произвело революцию в связи с введением раннего и адекватного лечения с помощью скрининга, предотвращающего интеллектуальные нарушения и бесплодие. Об этом свидетельствует нормальный рост и неврологическое развитие пораженных детей, а также резкое увеличение IQ с менее 80 до среднего для населения в целом. ⁷

Большинство случаев врожденного гипотиреоза возникает спорадически.Тем не менее, дисгормоногенетические случаи часто наследуются рецессивно, и недавний когортный анализ показывает, что примерно 2% случаев дисгенезии щитовидной железы являются семейными. ⁸ Стоит также отметить, что врожденный гипотиреоз связан с увеличением частоты врожденных дефектов, при этом исследования в Соединенном Королевстве показали, что частота врожденных аномалий, не связанных с щитовидной железой, составляет 7%, а также повышенная распространенность хромосомных аномалий (1,5%). ^{9, 10}

Гены-кандидаты, связанные с первичным врожденным гипотиреозом, можно разделить на две основные группы: гены, вызывающие дисгенезию щитовидной железы, и гены, связанные с дефектами организации йодида, ведущими к дисгормоногенезу.Гены, связанные с дисгенезом щитовидной железы, включают гены, вызывающие несиндромальный врожденный гипотиреоз (рецептор ТТГ), и гены, вызывающие синдромный врожденный гипотиреоз ( TITF-1 , TITF-2 , PAX-8 и G _s ). Гены, связанные с дисгормоногенезом, включают гены тироидпероксидазы ( TPO ), тиреоглобулина ( TG ), симпортера йодида натрия ( NIS ), пендрина ( PDS ) и совсем недавно тироидоксидазы 2 ( THOX2). .Недавние данные свидетельствуют о третьей группе врожденных состояний гипотиреоза, связанных с дефектами транспортера йодтиронина, MCT8 , где гипотиреоз связан с тяжелым неврологическим дефицитом.

В этом обзоре мы остановимся на генетике первичного врожденного гипотиреоза. Мы обобщим различные фенотипы, связанные с известными в настоящее время генетическими дефектами, и опишем информативное следственное управление.

ДИЗГЕНЕЗ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И НЕСИНДРОМНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДЗ

Ген рецептора ТТГ ( TSHR ) кодирует трансмембранный рецептор, присутствующий на поверхности фолликулярных клеток, который опосредует эффекты ТТГ, секретируемого передней долей гипофиза, и имеет решающее значение для развития и функции щитовидной железы. Он принадлежит к подсемейству рецепторов, связанных с гепталическим G-белком, которые имеют общую структуру, состоящую из семи трансмембранных сегментов, трех внеклеточных и трех внутриклеточных петель, внеклеточного аминоконцевого домена и внутрицитоплазматического концевого карбоксильного хвоста (рис. 1). ¹¹ Действие ТТГ на тироцит происходит главным образом за счет опосредованной рецептором активации Gsα и последующего образования внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ¹² Ген TSHR человека расположен на хромосоме 14q31, и внеклеточный домен рецептора кодируется девятью экзонами, тогда как трансмембранная и внутриклеточная части кодируются одним большим экзоном. ^{13, 14}

Рисунок 1

Рисунок рецептора ТТГ, показывающий позиции всех мутаций потери функции, о которых сообщалось на сегодняшний день. Миссенс-мутации показаны кружками, мутации сдвига рамки считывания и делеции указаны стрелками, а мутации сайта сплайсинга отмечены.

Инициирование экспрессии TSHR на 14 день эмбриогенеза мышей, в начале дифференцировки щитовидной железы после завершения миграции железы, ¹⁵ предполагает, что изменения в сигнальных путях ТТГ могут приводить к дефектному развитию щитовидной железы.Мышь hyt / hyt является гомозиготной по мутации потери функции в четвертом трансмембранном домене TSHR , что приводит к постнатальному гипотиреозу и гипоплазии щитовидной железы. ¹⁶

В отличие от моделей мышей, где интактный сигнальный путь TSH-TSHR не является предпосылкой для развития щитовидной железы нормального размера в утробе матери, ¹⁷ этот путь явно важен для развития полностью нормального размера щитовидной железы. дифференцированная железа in utero у человека. ¹⁸ Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в человеческом гене TSHR , приводящие к устойчивости к ТТГ, были впервые описаны в 1995 году. ¹⁹ С тех пор мутации с дополнительной потерей функции TSHR были идентифицированы в других семьях, демонстрирующих вариабельную устойчивость к ТТГ, поскольку пониженной чувствительности щитовидной железы к ТТГ (рис. 1). ^{20– 32} В некоторых из этих семей компенсированная резистентность к ТТГ была связана с эутиреоидной гипертиреотропинемией и нормальной или гипопластической щитовидной железой. ^{19, 20, 27, 29– 31} Легкий или пограничный гипотиреоз со значительно повышенным уровнем ТТГ в сыворотке, связанным с низким нормальным или слегка низким уровнем тироидных гормонов и нормальной щитовидной железой, наблюдался в двух семьях. . ^{21, 22} Сообщалось о тяжелом гипотиреозе, связанном с гипоплазией щитовидной железы или даже явным атиреозом, на другом конце спектра. ^{23– 26, 28, 32}

Таким образом, инактивирующие мутации человеческого TSHR связаны с тремя фенотипами:

• полностью компенсировано сопротивление ТТГ к ТТГ;

• частично компенсированное сопротивление TSH к TSH;

• тяжелая некомпенсированная устойчивость к ТТГ.

Как и другие рецепторы, связанные с G-белком, активирующие мутации также описаны в TSHR , вызывая аденомы с гиперфункцией щитовидной железы при соматическом, ³³ или неаутоиммунном врожденном гипертиреозе с аномалиями зародышевой линии. ³⁴ Следует отметить, что гетерозиготность по мутации TSHR (W546X) все чаще встречается в семьях с белым фоном, ^{20, 21, 32, 35} со скоростью примерно 0 .6% в когорте уэльсских эутиреоидных субъектов. ³⁵ Таким образом, эти результаты повысили вероятность того, что мутация может способствовать дисфункции щитовидной железы в этой популяции, хотя это очень маловероятно в гомозиготном состоянии.

Также были сообщения о незначительном повышении уровня ТТГ у лиц, гетерозиготных по мутациям потери функции зародышевой линии TSHR . ^{19, 27, 30– 32} У всех были зарегистрированы эутопические щитовидные железы нормального размера при ультразвуковом сканировании, за исключением одного, у которого была гипоплазия щитовидной железы. ³² Клинический фенотип этих людей трудно отличить от людей с компенсированной устойчивостью к ТТГ, гомозиготных или сложных гетерозиготных по мутациям в гене TSHR. Таким образом, в семьях, где неаутоиммунный субклинический гипотиреоз, по-видимому, наследуется по аутосомно-доминантному типу, следует учитывать возможность гетерозиготной мутации в TSHR .

ДИЗГЕНЕЗ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНДРОМНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДИЗМ

На сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что развитие эмбриональной щитовидной железы и ее нормальная миграция зависят от взаимодействия между несколькими факторами транскрипции.В щитовидной железе гены-мишени этих факторов транскрипции включают гены тиреоглобулина и тироидной пероксидазы (ТПО). Факторы транскрипции, которые были изучены при врожденном гипотиреозе человека, включают TTF-1, TTF-2 и парный гомеодоменный фактор Pax-8. У мышей экспрессия TTF-1, TTF-2 и Pax-8 начинается в начале миграции щитовидной железы на 9,5 день беременности, и эти факторы продолжают экспрессироваться на протяжении всего эмбрионального развития. ^{15, 36, 37} Начало дифференцировки щитовидной железы предвещает экспрессия TSHR , TPO и TG на 14 день.5 мышей беременности.

TTF-2 представляет собой фактор транскрипции, который является членом семейства белков доменов вилки и крылатой спирали, многие из которых являются ключевыми регуляторами формирования эмбрионального паттерна и региональной спецификации. ³⁶ Это фосфопротеин, который состоит из N-концевой области, высококонсервативного домена вилки, α-спирального полиаланинового тракта и уникальных C-концевых остатков. ³⁸ В отличие от некоторых других факторов транскрипции, таких как HOX D13, полиморфизм размера полиаланинового тракта в TTF-2, как было показано, не влияет на его транскрипционную функцию. ³⁸ Ген человека расположен в хромосоме 9q22 и состоит из одного экзона. ³⁹ Исследования на животных продемонстрировали критическую роль TTF-2 в эмбриональном развитии щитовидной железы. Гетерозиготные мыши с нокаутом Titf-2 являются эутиреоидными, без видимого фенотипа, тогда как гомозиготные нулевые мыши имеют расщелину неба и дисгенезию щитовидной железы, состоящую либо из агенеза щитовидной железы, либо из эктопической подъязычной железы, которая часто бывает летальной в неонатальном периоде. ⁴⁰ У эмбрионов мыши Titf-2 , как известно, экспрессируется не только в щитовидной железе, но и в черепно-глоточной эктодерме, участвующей в формировании неба и в мешочке Ратке. ³⁶ Совсем недавно его экспрессия была также продемонстрирована в производных энтодермы глотки, таких как язык, небо, надгортанник и пищевод, а также в хоанах и фолликулах усов у мышей и в щитовидной железе, волосяном фолликуле и препубертатном яичке человека. ^{41, 42}

Два валлийских брата и сестры мужского пола с совокупностью дефектов, аналогичных таковым у гомозиготных мышей с нокаутом (врожденный гипотиреоз, связанный с агенезом щитовидной железы и волчьей пастью) — с дополнительными чертами колючих волос, двусторонней атрезии хоан и гипоплазии надгортанника. ⁴³ — исследовали на наличие дефектов в человеческом TITF-2 (также известном как FKHL15 или FOXE1 ) и обнаружили, что он гомозиготен по миссенс-мутации (A65V) в его высококонсервативном ДНК-связывающем домене вилки. ³⁹ Мутантный белок TTF-2 обнаружил нарушение связывания ДНК и потерю транскрипционной функции. Этот отчет представляет собой первое описание генетической причины агенеза щитовидной железы у людей. Впоследствии были изучены двое братьев и сестер из неродственной кровной семьи с более мягким фенотипом, состоящим из агенеза щитовидной железы, расщелины неба и колючих волос, но без атрезии хоан и раздвоения надгортанника (рис. 2). ^{44 ​​} Они были гомозиготными по другой миссенс-мутации (S57N) в домене вилки TTF-2, а мутантный белок S57N показал только частичную потерю связывания ДНК и транскрипционной активности in vitro, что, возможно, объясняет неполный клинический фенотип.

Рисунок 2

Пациенты с мутациями TITF-2 , проявляющими колючие волосы, микрогнатию и гипертелоризм (A) и волчью пасть (B). (Источник: Castanet M, и др. . Новая мутация потери функции в TTF-2 связана с врожденным гипотиреозом, агенезом щитовидной железы и волчьей пастью. Hum Mol Genet 2002; 11 : 20521–9 ; воспроизведено с разрешения Oxford University Press.)

TTF-1 представляет собой гомеобоксный фактор транскрипции из семейства генов NK-2, который относится к Drosophila NK-2 / vnd (дефектная вентральная нервная система). ⁴⁵ Суперсемейство генов гомеобокса кодирует белки, регулирующие транскрипцию, которые действуют в критических точках развития и онтогенеза путем последовательного связывания ДНК, опосредованного структурно консервативным гомеодоменом. ⁴⁶ TTF-1 имеет два независимых домена активации транскрипции, расположенных в аминоконцевых (N-домен) и карбоксиконцевых (C-домен) областях по отношению к ДНК-связывающему гомеодомену. ⁴⁷ Локус человека находится на хромосоме 14q13, а ген (также известный как NKX-2.1 ) содержит три экзона, кодирующие белок 42 кДа. ⁴⁸

Первоначальное свидетельство роли TTF-1 (также известного как тироид-специфический связывающий энхансер белок, T / EBP) в этиологии врожденного гипотиреоза также было получено из сообщения о модели на мышах, в которой был использован ген Titf-1 . нарушена гомологичной рекомбинацией. ⁴⁹ Гетерозиготные животные изначально были описаны как имеющие нормальный эутиреоидный фенотип, но недавно было обнаружено, что у них снижены навыки координации движений по сравнению с мышами дикого типа. ⁵⁰ Мыши, гомозиготные по нокауту гена Titf-1 , родились мертвыми, без паренхимы легких, с отсутствием щитовидной железы и всего гипофиза и с обширными дефектами вентральной части переднего мозга.

Не удивительно, что TTF-1 экспрессируется в легких и вентральной части переднего мозга, помимо щитовидной железы. ⁵¹ Известно, что он регулирует транскрипцию генов TG и TPO , гена TSHR в фолликулярных клетках щитовидной железы, ^{52, 53} и гена сурфактантного белка B ( SPB ) в эпителиальных клетках. клетки легких. ⁵⁴ Роль TTF-1 в респираторном развитии человека была подтверждена сообщениями о гетерозиготных делециях de novo TITF-1 (14q13–21 и 14q12–13.3, включающих локус TITF-1 ) и мутации (в консенсусе 3′-сплайсинга интрона 2) наследуется по аутосомно-доминантному типу, что связано с компенсированным врожденным гипотиреозом и необъяснимым респираторным дистрессом у доношенных детей в неонатальном периоде с нормальной морфологией бронхов. ^{55– 57} Пробанды имели эутопические щитовидные железы нормального размера при радионуклидном и ультразвуковом сканировании, а в одном отчете было отмечено асимметричное поглощение ^99m Tc. ⁵⁷ Другие характерные рекуррентные признаки, связанные либо с de novo, либо с доминантно наследуемыми мутациями TITF-1 (включая одну интерстициальную делецию в хромосоме 14q), являются неврологическими и включают гипотонию, стойкую атаксию и дизартрию, микроцефалию, хореоатетоз и глобальную задержку развития. , предполагая роль TTF-1 в развитии человеческого мозга. ^{57– 59} Также были отмечены серьезные проблемы с кормлением. Считается, что неблагоприятный неврологический исход, скорее всего, был связан с дефицитом TTF-1 в щитовидной железе и головном мозге, а не с неадекватно скорректированным врожденным гипотиреозом или неадекватной заменой тироксина у пострадавшей матери во время беременности.Дополнительные данные, опубликованные недавно, предполагают, что мутации TITF-1 и , ведущие к гаплонедостаточности, также связаны с изолированной доброкачественной наследственной хореей, аутосомно-доминантным двигательным расстройством. ⁵⁰

Pax-8 представляет собой фактор транскрипции, который является одним из девяти членов семейства парных гомеодоменов млекопитающих, которые распознают ДНК через консервативный парный домен и гомологичны генам сегментации Drosophila . ⁶⁰ Гены PAX выполняют ключевые функции в эмбриональном развитии млекопитающих, во время которого они обнаруживают сильно ограниченные шаблоны временной и пространственной экспрессии. ⁶¹ Pax-8 имеет ДНК-связывающий домен на аминоконцевом конце, карбоксиконцевой домен активации транскрипции и центральный гомеодомен. ⁶² Ген PAX-8 отображается на хромосоме 2q12-q14 человека и состоит из 11 экзонов. ⁶³ Исследования показали, что Pax-8 играет фундаментальную роль не только в инициации дифференцировки клеток щитовидной железы, но и в поддержании дифференцированного состояния, а также что он важен для пролиферации клеток щитовидной железы. ⁶⁴ Еще раз, мышиные модели сыграли важную роль в демонстрации критической роли Pax-8 в органогенезе щитовидной железы и дифференцировке клеток щитовидной железы. Pax-8 нулевые мыши имеют гипопластические щитовидные железы с отсутствующими производными медианного зачатка (то есть фолликулярными клетками), тогда как производные латерального зачатка (С-клетки, продуцирующие парафолликулярный кальцитонин) присутствуют. ⁶⁵

Выживание гомозиготных мутантных мышей зависит от заместительной терапии тироксином, тогда как гетерозиготные мыши не демонстрируют очевидного тироидного фенотипа.Напротив, гетерозиготные мутации PAX-8 человека были описаны у пациентов с врожденным гипотиреозом разной степени тяжести в шести семьях: четыре семейных случая, когда врожденный гипотиреоз, по-видимому, наследуется по аутосомно-доминантному типу, и два спорадических случая. ^{66– ​​ 69} Щитовидные железы у этих пациентов гипопластические, а иногда и эктопические. В одной семье щитовидная железа была нормального размера при рождении, но не могла нормально развиваться после рождения и стала гипопластической. ⁶⁹ В этой семье пробанды также показали снижение улавливания йодида, с положительным тестом на выделение перхлората в одном из них, что первоначально предполагало дигормоногенез как основу врожденного гипотиреоза.

TPO , как известно, особенно зависит от Pax-8 для эффективной транскрипции, и поэтому снижение экспрессии TPO , вторичное по отношению к нарушенной функции Pax-8, может быть объяснением частичного дефекта организации. ⁶⁴ Почечный гемиагенез также был зарегистрирован в двух случаях поражения, один из которых был связан с гиперкальциурией. ^{59, 69} Агенезия почек ипсилатеральна по отношению к гемиагенезу щитовидной железы. ⁵⁹ Таким образом, врожденный гипотиреоз, вызванный мутациями PAX-8 , может протекать как несиндромальный или синдромальный врожденный гипотиреоз. Вне щитовидной железы Pax-8 также экспрессируется в почках, где он, как известно, активирует промотор гена опухоли Вильмса ( WT1 ), и в развивающемся головном мозге. ⁷⁰ Заметная фенотипическая изменчивость была обнаружена в затронутых семьях, что указывает на различную пенетрантность и экспрессивность дефектов гена PAX-8 .

Все мутации на сегодняшний день были локализованы в консервативном парном домене PAX-8 , и было показано, что мутантные белки заметно снижают связывание ДНК с последующей потерей функции активации транскрипции. Считается, что на структурном уровне эти мутации нарушают выраженный прирост содержания α-спирали после взаимодействия Pax-8 с ДНК, то есть нарушение перехода от неструктурированного к структурированному, который происходит во время распознавания ДНК (потеря «индуцированного соответствия») . ⁶⁸ Pax-8 активирует транскрипцию TPO , TG и NIS и действует синергетически с TTF-1 для активации промотора гена TG человека. ^{70– 72} Доминантные отрицательные свойства мутантного аллеля или гаплонедостаточность не считаются вероятными механизмами, лежащими в основе патогенности мутаций Pax-8. Точный механизм все еще неясен, но одна из возможностей заключается в том, что человеческий локус PAX-8 импринтирован, с селективной экспрессией мутантного аллеля, ведущей к болезни.

Ген α-субъединицы стимулирующего G-белка ( GNAS1 ) расположен на хромосоме 20q13 и содержит более 13 экзонов, которые кодируют G _s α, α-субъединицу гетеротримерного стимулирующего G-белка, обладающего внутренней активностью GTPase. ⁷³ G-белки опосредуют передачу сигнала через клеточные мембраны, связывая внеклеточные рецепторы, в том числе те, которые связывают ТТГ, TRH, паратироидный гормон (ПТГ) и лютеинизирующий гормон, с внутриклеточными эффекторными белками, такими как ионные каналы и вторичным мессенджером аденилатциклазы и фосфолипазы С. системы. ⁷⁴ Гетерозиготные инактивирующие мутации в GNAS1 приводят к наследственной остеодистрофии Олбрайт. Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся распознаваемыми дисморфическими особенностями, включая низкий рост, укороченные четвертые и пятые пястные кости и плюсны, ожирение, подкожное окостенение, внутричерепную кальцификацию и различную умственную отсталость. Предположительно, благодаря механизмам импринтинга существует очевидный эффект родительского происхождения, при котором передача от матери обычно приводит к фенотипу псевдогипопаратиреоза типа Ia (PHPIa), а мутации отцовского происхождения приводят к псевдопсевдогипопаратиреозу (PPHP). ⁷⁵ PHPIa состоит из резистентности органов-мишеней к нескольким гормонам, включая ПТГ и ТТГ, что приводит к низкому уровню кальция в сыворотке и повышению уровней фосфата, ПТГ и ТТГ, тогда как пациенты с ППГ имеют наследственную остеодистрофию Олбрайта с нормальным биохимическим профилем. Степень резистентности к ТТГ обычно невысока, а явный клинический гипотиреоз присутствует не всегда. Ответ ТТГ на ТРГ преувеличен, и степень устойчивости к ТТГ может увеличиваться с возрастом. ⁷⁶

ДИСГОРМОНОГЕНЕЗ И ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДЗ

Конечным продуктом нормально развитой оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа является производство гормонов щитовидной железы.Йодид активно транспортируется и концентрируется в щитовидной железе симпортером йодида натрия, присутствующим в базолатеральной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы (рис. 3). Впоследствии он окисляется перекисью водорода и связывается с остатками тирозина в тиреоглобулине с образованием йодтирозина (йодидная организация). Некоторые из этих гормонально инертных остатков йодтирозина (монойодтирозин и дииодтирозин) соединяются с образованием гормонально активных йодтиронинов, T ₄ и T ₃ . Пероксидаза щитовидной железы (ТПО) катализирует реакции окисления, органификации и связывания.Дефекты на любом из этих этапов приводят к дисгормоногенезу, который обычно проявляется в виде врожденного гипотиреоза и зоба, ⁷⁷ , и ответственный ген на каждом этапе был клонирован. За исключением редких случаев, все мутации в этих генах наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Рисунок 3

Схематическая диаграмма фолликулярной клетки, иллюстрирующая этапы синтеза гормонов щитовидной железы. Рецептор ТТГ (TSHR), связанный с ТТГ, стимулирует транспорт йодида в щитовидную железу с помощью симпортера йодида натрия (NIS).Впоследствии йодид окисляется перекисью водорода, генерируемой недавно обнаруженной системой НАДФН-оксидазы (ThOX) и связывающейся с остатками тирозина в тиреоглобулине (TG) с образованием йодтирозина (йодидная организация). Некоторые из этих гормонально неактивных остатков йодтирозина (монойодтирозин и дииодтирозин) соединяются с образованием гормонально активных йодтиронинов, T ₄ и T ₃ . Пероксидаза щитовидной железы (ТПО) катализирует реакции окисления, органификации и связывания. Точная функция пендрина, переносчика хлорида и йода, в синтезе гормонов щитовидной железы пока неизвестна, но считается, что он транспортирует йодид в коллоид из тироцита.Дефекты на любом из этих этапов приводят к дисгормоногенезу, который клинически проявляется в виде врожденного гипотиреоза с зобом.

ТПО, фермент, ответственный за окисление йодида, организацию и связывание йодтирозина, представляет собой мембраносвязанный, гликированный гемсодержащий белок из 933 аминокислот, расположенный на апикальных мембранах фолликулярной клетки щитовидной железы. ⁷⁷ Ген ТРО человека расположен на хромосоме 2p25 и покрывает приблизительно 150 т.п.н. ДНК. ⁷⁸ Наиболее распространенной причиной дисгормоногенеза является дефицит ТПО. ⁷⁹ Сообщалось, что дефекты в гене TPO вызывают врожденный гипотиреоз из-за полного дефекта организации йодида. ⁸⁰ Сообщалось о росте числа мутаций, включая материнскую изодизомию хромосомы 2p, происходящих во всех 17 экзонах гена тироидной пероксидазы, каждая из которых приводит к неактивному белку ТРО. ^{80– 91} Есть одно сообщение о метастатической карциноме щитовидной железы, возникающей при врожденном зобе, связанном с мутацией в гене TPO . ⁸⁵

Тиреоглобулин — гомодимер с субъединицами 330 000 Да, который синтезируется исключительно в щитовидной железе. Ген человека имеет размер более 300 000 п.н. и расположен на хромосоме 8q24. ⁹² Кодирующая последовательность разделена на 42 экзона, каждый размером около 200 п.н., за исключением того, что экзон 9 и 10 содержат 1101 п.о. и 588 п.о. соответственно. ⁷⁷ Дефекты тиреоглобулина, возникающие из-за мутаций в гене, связаны с умеренным и тяжелым врожденным гипотиреозом, обычно с низкими концентрациями тиреоглобулина в сыворотке. ⁹³ Пострадавшие люди часто имеют аномальные йодопротеины в сыворотке, особенно йодированный альбумин, и они выделяют йодопептиды с низкой молекулярной массой с мочой. ⁷⁷ Неэффективное образование Т ₄ и Т ₃ из-за дефекта муфты. Из-за его размера (кодирующая последовательность 8244 п.н.) секвенирование гена TG было затруднено. Однако сообщается о росте количества мутаций. ^{94, 95} Тироглобулин обычно экспортируется секреторным путем в просвет фолликулов щитовидной железы для йодирования.Пробанды с дефицитом тиреоглобулина, возникающие в результате измененной кодирующей последовательности TG , показали дефектный перенос тиреоглобулина из эндоплазматического ретикулума в Гольджи, что приводит к болезни накопления эндоплазматического ретикулума (ERSD). ⁹⁶ Особенностью некоторых мутаций TG , включающих остатки цистеина в белке, является нарушение трехмерной структуры молекулы, в результате чего она сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме в виде агрегатов. ⁹⁶ Мышь cog / cog с точечной мутацией в гене tg в области, которая строго консервативна в белках тиреоглобулина всех известных видов, является примером ERSD и моделью тяжелого врожденного гипотиреоза. связаны с коллоидным дефицитом зоба и аномальным ростом и развитием центральной нервной системы. ⁹⁷ У этих мышей наблюдается аберрантное сворачивание, димеризация и экспорт тиреоглобулина, что приводит к аномально растянутому эндоплазматическому ретикулуму, сравнимому с тем, что наблюдается при биопсии щитовидной железы у детей с врожденным зобом из-за нарушения синтеза тиреоглобулина. ^{98, 99}

NIS представляет собой интегральный мембранный белок приблизительно 65 кДа с 12 потенциальными трансмембранными доменами, ¹⁰⁰ с карбоксильным и аминным концом, расположенными внутри клетки.Его экспрессия была обнаружена не только в нормальной и неопластической щитовидной железе, но также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, груди, толстой кишке, яичниках (низшие виды), плаценте, коже и сосудистом сплетении. ¹⁰¹ Ген человека ( NIS ) был картирован на хромосоме 19р, а кодирующая область содержит 15 экзонов, кодирующих белок из 643 аминокислот. ¹⁰¹ Перед клонированием NIS клинический диагноз наследственного дефекта транспорта йода ставился в течение нескольких десятилетий на основании зобного гипотиреоза и отсутствия поглощения тироидным радиоактивным йодом. ¹⁰² О первой демонстрации мутации потери функции в гене NIS было сообщено в 1997 году, после чего были описаны несколько мутаций, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. ¹⁰³ Гипотиреоз бывает различной степени тяжести (от полностью компенсированной до тяжелой), зоб присутствует не всегда. Люди с более высоким потреблением йода с пищей реже страдают тяжелым гипотиреозом, чем люди с дефицитом йода. ¹⁰⁴ Поэтому это состояние предпочтительно лечить добавками йода, а не заместительной терапией тироидными гормонами.Люди, гетерозиготные по мутации, являются эутиреоидными. ¹⁰³ Утрата функции, связанная с некоторыми из этих мутаций (Q267E и S515X), объясняется неспособностью переносчика нацеливаться на мембрану. ¹⁰⁵

Синдром Пендреда — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нейросенсорной глухотой и зобом, которое было впервые описано Воном Пендредом в 1896 году. Заболеваемость оценивается от 7,5 до 10 на 100 000, и считается, что на него приходится до 10% случаев наследственной глухоты, что делает ее наиболее частой причиной синдромальной глухоты. ¹⁰⁶ Глухота классически связана с дефектом улитки Мондини, состоящим из уменьшенного числа витков улитки вместе с увеличенным вестибулярным водопроводом; эти особенности обычно присутствуют при рождении. ^{107, 108} Заболевание щитовидной железы обычно проявляется в виде многоузлового или диффузного зоба разного размера у большинства пораженных людей и обычно не проявляется до второго десятилетия жизни. Несмотря на зоб, люди, скорее всего, будут эутиреоидными и лишь в редких случаях имеют врожденный гипотиреоз. ¹⁰⁹ Уровни ТТГ, однако, часто находятся в верхней части нормального диапазона, и со временем может развиться гипотиреоз различной степени тяжести. ¹⁰⁶ Также отмечалась внутрисемейная фенотипическая изменчивость. ¹¹⁰ Пораженные субъекты обычно имеют положительный тест на выделение перхлората с более чем 15% — но неполным — высвобождением радиоактивно меченного йода после введения перхлората, что указывает на легкий дефект органификации щитовидной железы. ¹⁰⁶ С другой стороны, обычный тест на разряд не исключает диагноза. ¹¹⁰ Ген PDS находится на хромосоме 7q, содержит 21 экзон и, как обнаружено, экспрессируется в улитке, а также в щитовидной железе. ¹¹¹ Он кодирует пендрин, белок из 780 аминокислот (молекулярная масса 86 кДа) с 11 трансмембранными доменами, который функционирует как переносчик хлорида и йода. ¹¹² В отличие от экспрессии NIS на базолатеральной клеточной поверхности, пендрин локализован на апикальной мембране субнабора тироидных фолликулов. ¹¹² Было высказано предположение, что пендрин переносит йодид через апикальную мембрану тироцита в коллоидное пространство и что этот процесс нарушается при синдроме Пендреда, так что йодид обычно поглощается тироцитом, но не связывается эффективно с тиреоглобулином в коллоид. ¹¹³

НАДФН-оксидазы, кодируемые двумя недавно клонированными генами, THOX1 и THOX2 , расположенными на апикальной мембране тироцитов, участвуют в генерации H ₂ O ₂ в щитовидной железе. ¹¹⁴ Оба гена высоко экспрессируются в тироцитах. ¹¹⁴ Пероксидаза щитовидной железы (ТПО) не обладает биологической активностью в отсутствие H ₂ O ₂ , который, вероятно, является ограничивающим фактором для йодирования тиреоглобулина при нормальном поступлении йодида. ¹¹⁵ Два гена THOX человека расположены в конфигурации голова к голове и разделены областью длиной 16 т.п.н. ¹¹⁶ Они охватывают 75 т.п.н. и состоят из 35 и 34 экзонов соответственно. Как THOX участвует в генерации Ca ²⁺ / NADPH H ₂ O ₂ в ткани щитовидной железы, пока неизвестно. Недавно сообщалось о дефектах в человеческом THOX2 , при этом гетерозиготные усекающие мутации связаны с легким временным врожденным гипотиреозом и частичным дефектом йодидной организации, тогда как гомозиготность по таким дефектам была связана с тяжелым врожденным гипотиреозом и полным дефектом йодидной органификации. ¹¹⁷ Зоб у этих пациентов не обнаружен.

ДЕФЕКТЫ ИОДОТИРОНИНОВОГО ТРАНСПОРТЕРА И СИНДРОМНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДИЗМ

ТТГ, секретируемый тиреотрофами в передней доле гипофиза, стимулирует железу синтезировать и секретировать гормоны щитовидной железы, в основном тироксин (Т4). Т4 по существу является прогормоном, поскольку он превращается во всех тканях в биологически более активный гормон трийодтиронин (Т3) посредством 5′-монодейодирования. В петле отрицательной обратной связи Т3 подавляет секрецию ТТГ.Гормон щитовидной железы оказывает свое действие, воздействуя на ядерные рецепторы, что требует трансмембранного прохождения гормона. Недавно было идентифицировано несколько классов мембранных переносчиков тироидных гормонов, включая MCT8 , который был картирован в Xq13.2 и содержит пять экзонов. ¹¹⁸ Имеются недавние сообщения о мутациях в этом гене, обнаруженных у мужчин в четырех семьях с аномальными функциональными тестами щитовидной железы, состоящими из низкого FT4 и повышенных уровней FT3 и TSH, которые не были обнаружены во время неонатального скрининга, но обнаружены в первые два года жизни. ¹¹⁹ Стигматы врожденного гипотиреоза отсутствовали при рождении. Кроме того, были описаны неврологические нарушения с раннего детства, включая центральную гипотонию, периферическую гипертонию, дистонию, вращательный нистагм, несопряженные движения глаз, трудности с кормлением, рвоту, повторяющуюся аспирацию, раздражительность и последующую спастическую квадриплегию, приводящую к серьезной задержке двигательной и умственной деятельности. развитие с отсутствующей речью отмечено у одного пробанда. МРТ головного мозга и электроэнцефалография в норме.Визуализация щитовидной железы не описана. Родственницы женского пола, несущие мутации в MCT8 , демонстрировали более мягкие фенотипы щитовидной железы без неврологических особенностей. Экспрессия этого гена была обнаружена во всех исследованных тканях, включая мозг, щитовидную железу, гипофиз и плаценту. ¹¹⁹ Это первый пример Х-связанного врожденного гипотиреоза, возникающего в результате дефекта ткани-мишени, а не пути биосинтеза гипофиз-щитовидная железа.

ИЗУЧЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРОИДИЗМА

В тех случаях врожденного гипотиреоза, когда подозревается лежащий в основе генетический дефект — на основании семейного анамнеза, признаков дисгормоногенеза или наличия других врожденных аномалий — чтобы предположить синдромную форму расстройства, дальнейшее исследование может оказаться плодотворным.Хотя результат такого генетического анализа не обязательно может повлиять на ведение основного пациента, результаты могут помочь в генетическом консультировании относительно риска рецидива в семье и могут предложить лучший вариант лечения — например, врожденный гипотиреоз из-за дефектов шекелей больше Поддаются лечению добавками йодида, чем тироксином. Ниже мы предлагаем некоторые исследования, которые помогут в поиске основной генетической причины в небольшом количестве случаев врожденного гипотиреоза.Они не представляют собой исчерпывающий список рекомендуемых исследований для врачей, ведущих рутинно диагностируемые случаи.

Поскольку врожденный гипотиреоз в основном является спорадическим заболеванием, семейный анамнез в большинстве случаев отсутствует. Однако следует собрать подробный анамнез, включая родство родителей, других затронутых членов семьи, а также анамнез любых экстратироидных врожденных аномалий (например, расщелины неба, почечных аномалий, неонатального респираторного дистресса и двигательных нарушений).Новорожденный, рожденный с тяжелым врожденным гипотиреозом, при осмотре может иметь сопутствующие признаки длительной желтухи, макроглоссии, хриплого крика и пупочной грыжи. Шею следует обследовать на предмет наличия зоба, и его наличие может свидетельствовать о дисгормоногенезе как основе врожденного гипотиреоза. В редких случаях зоб можно обнаружить внутриутробно с помощью ультразвукового сканирования, и в таких случаях можно вылечить антенатально с помощью внутриамниотических инъекций тироксина или трийодтиронина, которые могут успешно уменьшить размер железы. ¹²⁰ Если значительно увеличенный зоб ускользает от антенатального обнаружения, могут возникнуть острые проблемы в послеродовой период, если нарушены верхние дыхательные пути, и в таких случаях крайне важно заключение педиатрического ЛОР-специалиста. При осмотре также следует искать наличие любых других врожденных пороков развития. Задержка созревания кости на луче x имеет ограниченное значение в младенчестве, поскольку центры окостенения состоят в основном из хряща; он имеет большую ценность через два года при тяжелых формах врожденного гипотиреоза.Первыми важными шагами в исследовании врожденного гипотиреоза являются установление тяжести гормонального дефекта, исследование возможности дисгормоногенеза и определение морфологии и положения щитовидной железы (рис. 4).

Рисунок 4

Предлагаемый алгоритм исследования генетической основы врожденного гипотиреоза. AHO, наследственная остеодистрофия Олбрайт; СН — врожденный гипотиреоз; GNAS , ген α-субъединицы стимулирующего G-белка; NIS , ген симпортера йодида натрия; PAX-8 , ген Pax-8 человека; PDS , ген синдрома Пендреда; TFT, функциональные тесты щитовидной железы; TG , ген тиреоглобулина; THOX2 , тироидоксидаза 2; TIOD — общий дефект организации йодида; TITF-1 , ген TTF-1 человека; TITF-2 , ген TTF-2 человека; TPO , ген пероксидазы щитовидной железы; TSHR , ген рецептора TSH; УЗИ, ультразвуковое исследование.

Биохимические исследования

Первый из этих шагов осуществляется путем получения оригинальных диагностических тестов функции щитовидной железы из карты скрининга неонатальных пятен крови и из первых измерений венозной сыворотки до начала лечения L-тироксином. В 10% случаев врожденный гипотиреоз является преходящим и самоограничивающимся и длится до нескольких месяцев. ¹²¹ Некоторые из этих случаев можно объяснить присутствием антител против TSHR у матери с трансплацентарным переходом к плоду.При обнаружении следует измерить функцию этих аутоантител к TSHR, поскольку есть сообщения о гипертиреозе у матерей с болезнью Грейвса, которые рожали детей с гипотиреозом. ¹²²

У других младенцев с преходящим врожденным гипотиреозом и аномальным тестом выделения перхлоратов, указывающим на дефект в организации щитовидной железы, следует учитывать возможность гетерозиготных мутаций в THOX2. Измерение сывороточного тиреоглобулина также полезно, так как у всех пациентов с нарушениями организации и в случаях с тяжелыми дефектами ТТГ уровень повышается при повышении циркулирующего ТТГ, за исключением случаев с дефектами синтеза тиреоглобулина, когда уровень тиреоглобулина обычно низкий.Измерения тиреоглобулина могут предоставить полезную дополнительную информацию о щитовидной железе — например, если тиреоглобулин в сыворотке поддается измерению там, где на изображениях щитовидной железы имеется явный атиреоз, это предполагает наличие неопределяемой радиологически гипопластической ткани щитовидной железы. ³²

Также стоит проверить функцию щитовидной железы (циркулирующий ТТГ, FT4 и FT3) и уровни тиреоглобулина не только у затронутых членов семьи, но и у всех родственников первой степени родства пробандов, поскольку переменная пенетрантность, связанная с аутосомным наследованием, может привести к выявлению родственник с легким поражением, ранее не обнаруженный.Более того, с мутациями TSHR гетерозиготы также могут демонстрировать умеренный фенотип. Лежащее в основе аутоиммунное заболевание щитовидной железы, вызывающее повышение ТТГ с низким или нормальным уровнем гормонов щитовидной железы, может быть исключено отсутствием аутоантител к щитовидной железе. Полезный тест для определения устойчивости щитовидной железы к ТТГ включает введение ТРГ с измерением как реакции ТТГ гипофиза, так и последующего повышения циркулирующего Т3 после этого повышения ТТГ.

Дефектный захват йодида щитовидной железой, вызванный мутациями NIS , можно проверить путем измерения отношения йодида в слюне к плазме (S / P) через час после перорального приема небольшой дозы радиоактивно меченного йодида (от 25 до 50 мкКи из ¹²⁵ I или ¹³¹ I с маркировкой NaI).Нормальное соотношение S / P составляет от 25 до 140. ¹²³ Лечение тироксином не нужно прекращать или уменьшать до этого теста, поскольку оно не влияет на улавливание йодида слюнными железами.

Радиологические исследования

Сцинтиграфия щитовидной железы с использованием либо технеция (Tc), либо радиоактивного йода, как правило, является первой линией визуализации во многих центрах и предоставляет информацию о размере и расположении железы, но может вводить в заблуждение. Например, это может указывать на отсутствие поглощения изотопа, что свидетельствует об очевидном атиреозе, хотя щитовидная железа присутствует.Ультразвуковое сканирование шеи опытным радиологом может предоставить дополнительную ценную информацию с оценкой того, соответствует ли размер щитовидной железы возрасту и полу, а также ее расположение вдоль эмбриологической линии развития между основанием языка и грудной клеткой. Ультразвуковое сканирование в сочетании с изотопным сканированием может предоставить дополнительную полезную информацию. Например, если существует несоответствие между сканированием изотопов щитовидной железы и ультразвуковым сканированием, причем первое показывает отсутствие поглощения метки, а второе показывает наличие нормальной или даже увеличенной щитовидной железы, есть веские доказательства участия шекелей , вызывающих врожденный гипотиреоз.Основываясь на анамнезе и начальных исследованиях, могут быть предприняты дальнейшие визуализации, такие как ультразвуковое исследование почек в семье с аутосомно-доминантным врожденным гипотиреозом, связанным с гипоплазией щитовидной железы (дефект? Pax-8), или МРТ внутреннего уха в случаях врожденного гипотиреоз с зобом и потерей слуха. Доля радиоактивного йода, выделяемого из щитовидной железы после введения перхлората калия, является показателем серьезности дефектов организации. Разряд около 20–45% указывает на частичный и легкий дефект, но значения более 60% и 90% типичны для серьезных и полных дефектов соответственно. ⁸⁰

Лечение

После постановки диагноза врожденного гипотиреоза при неонатальном скрининге педиатр начинает соответствующую заместительную терапию тироксином. Исследования показали, что несколько переменных влияют на конечный IQ у детей с врожденным гипотиреозом. К ним относятся тяжесть врожденного гипотиреоза (определяемая тестами функции щитовидной железы и задержкой созревания скелета при рождении), доза лечения тироксином, время начала лечения и концентрации свободного тироксина в сыворотке крови в течение первого года. ^{124– 127} Несмотря на создание программ неонатального скрининга, клиницисты и семьи должны быть осведомлены о сообщениях, предполагающих, что около 10% младенцев с тяжелым гипотиреозом, получавших лечение в раннем возрасте, вероятно, потребуют специального образования. ¹²⁸ Следовательно, при обнаружении у этих детей клинически значимые интеллектуальные нарушения следует активно обследовать и лечить.

ВЫВОДЫ

Врожденный гипотиреоз представляет собой распространенную неонатальную проблему, которую легко выявлять и лечить, что обеспечивает успех общенациональных программ неонатального скрининга.Хотя подавляющее большинство случаев считаются спорадическими, в последнее время были достигнуты успехи в выяснении некоторых молекулярных механизмов, лежащих в основе определенных форм этого распространенного врожденного метаболического нарушения. В настоящее время хорошо известно, что организационные дефекты, ведущие к зобному врожденному гипотиреозу, имеют аутосомно-рецессивную генетическую основу. В последнее время появляется все больше доказательств роли дефектов генов зародышевой линии, вызывающих врожденный гипотиреоз, связанный с дисгенезией щитовидной железы. Они включают роль гена TSHR в несиндромальном врожденном гипотиреозе с доказательствами его участия в рецессивном заболевании, а также, возможно, гетерозиготные мутации в этом гене при врожденном или даже приобретенном неаутоиммунном гипотиреозе.После TSHR дефекты в G _s α приводят к устойчивости к ТТГ при наследственной остеодистрофии Олбрайта. Дефекты факторов транскрипции TITF-2 (волчья пасть, колючие волосы), TITF-1 (неонатальный респираторный дистресс, непроизвольные движения) и Pax-8 (почечный гемиагенез) обеспечивают основу для мультисистемного вовлечения в синдромальный синдром. формы врожденного гипотиреоза. Наконец, появляются ранние доказательства третьей группы врожденных гипотиреоидных состояний, связанных с дефектами тканевых транспортеров йодтиронина, с разрушительными неврологическими особенностями.

Новые и еще не идентифицированные гены-мишени, регулируемые этими факторами транскрипции, также могут оказаться важными генами-кандидатами при других формах врожденного гипотиреоза. Роль фактора транскрипции Hoxa3 (человеческий локус 7p15.1), члена семейства Hox гомеобоксов, участвующих в регуляции развития глоточных железистых органов, до сих пор была показана только в эмбриональном развитии щитовидной железы мышей, при этом у нулевых мышей имеется щитовидная железа. гипоплазия в результате дефектов развития как фолликулярных, так и парафолликулярных клеток. ¹²⁹ Интересно, что у этих мышей также есть другие аномалии, включая аплазию тимуса и паращитовидных желез, аномалии сердца и магистральных сосудов, а также пороки развития горла и челюсти, которые очень похожи на те, которые наблюдаются при синдроме делеции 22q11 (велокардиофациальный) у людей. . ¹³⁰ Также известно, что количество ткани щитовидной железы у этих пациентов значительно снижено, как у мутантных мышей Hoxa3, ¹³¹ , и поэтому было высказано предположение, что пациенты с синдромом делеции 22q11 могут иметь повышенный риск дисфункции щитовидной железы. .Сообщалось, что у мутантных мышей Hoxa5 (- / -) имеется гипотиреоз, связанный с кратковременной задержкой роста, задержкой открытия глаз и возвышением ушей. ¹³² Развитие щитовидной железы начинается нормально, но формирование фолликулов и обработка тиреоглобулина на поздних сроках беременности являются аномальными. Экспрессия нескольких молекулярных маркеров, необходимых для образования и функции щитовидной железы, а именно TTF-1, Pax8 и TTF-2, нарушается в развивающейся щитовидной железе, что приводит к изменению экспрессии эффекторных генов щитовидной железы, включая тиреоглобулин и ТПО. гены.Мышиный Nkx-2.5, член суперсемейства генов гомеобокса, который связан с TITF1 ( NKX-2.1 ), экспрессируется на ранних стадиях эмбриогенеза как тироид, так и миокарда, ¹³³ и, соответственно, представляет собой сильного кандидата в этих 4% случаев врожденного гипотиреоза, которые связаны с пороками сердца. ¹³⁴

Что касается идентификации дополнительных новых генов-кандидатов, будущие направления включают анализ сцепления по всему геному в больших семьях с множественными пробандами или родственными связями родителей, идентификацию фенотипов врожденного гипотиреоза в трансгенных или случайно мутагенизированных моделях мышей, а также анализ сцепления и позиционное клонирование в лунке. охарактеризовали синдромы смежных генов с врожденным гипотиреозом как характерную особенность (например, синдром Уильяма (делеция 7q11), при котором врожденный гипотиреоз встречается у 25% больных).Известные гены-кандидаты должны быть тщательно исключены при исследовании этого генетически гетерогенного состояния, при котором фенокопии создают трудности — например, при отсутствии семейного анамнеза может быть трудно отличить мутации TSHR от дефектов Pax-8 влияет только на щитовидную железу.

Благодарности

SMP является стипендиатом исследовательской стипендии Wellcome Trust для выпускников медицинских и стоматологических специальностей, а также стипендии Раймонда и Беверли Саклер в Школе клинической медицины Кембриджского университета.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Toublanc J . Сравнение эпидемиологических данных о врожденном гипотиреозе в Европе с данными из других частей мира. Horm Res (Базель) 1992; 38: 230–5.

2. ↵

   Grant DB , Smith I, Fuggle PW, Tokar S, Chapple J. Врожденный гипотиреоз, обнаруженный при неонатальном скрининге: взаимосвязь между биохимической серьезностью и ранними клиническими особенностями.Arch Dis Child, 1992; 67: 87–90.

3. ↵

   Medeiros-Neto G , Stanbury JB, ред. Наследственные нарушения работы щитовидной железы. Бока-Ратон: CRC Press, 1994: 1-221.

4. ↵

   Pintar JE . Нормальное развитие оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. В: Braverman LE, Utiger RD, eds. У Вернера и Ингбара щитовидная железа. 7-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 6–18.

5. ↵

   Williams E , Toyn C, Harach H.Ультимобранхиальная железа и врожденные аномалии щитовидной железы у человека. Дж. Патол, 1989; 159: 135–41.

6. ↵

   Cao XY , Jiang XM, Dou ZH, Rakeman MA, Zhang ML, O’Donnell K, Ma T, Amette K, DeLong N, DeLong GR. Время уязвимости мозга к йодной недостаточности при эндемическом кретинизме. N Engl J Med1994; 331: 1739–44.

7. ↵

   Кляйн RZ , Митчелл МЛ. Гипотиреоз у младенцев и детей.В: Braverman LE, Utiger RD, eds. У Вернера и Ингбара щитовидная железа. 7-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 984–1008.

8. ↵

   Castanet M , Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, Czernickow P, Leger J. Девятнадцать лет национального скрининга на врожденный гипотиреоз: семейные случаи с дисгенезией щитовидной железы предполагают участие генетических факторов. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 2009–14.

9. ↵

   Grant DB , Smith I.Обследование неонатального скрининга на первичный гипотиреоз в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии, 1982–4. BJM1988; 296: 1355–8.

10. ↵

    Law WY , Bradley DM, Lazarus JH, John R, Gregory JW. Врожденный гипотиреоз в Уэльсе (1982–1993): демографические особенности, клинические проявления и влияние на раннее развитие нервной системы. Clin Endocrinol (Oxf) 1988; 48: 201–7.

11. ↵

    Strader CD , Fong TM, Tota MR, Андервуд Д.Структура и функция рецепторов, связанных с G-белком. Анну Рев Biochem1994; 63: 101–32.

12. ↵

    Vassart G , Dumont JE. Рецептор тиреотропина и регуляция функции и роста тироцитов. Endocrinol Rev.1992; 13: 596–611.

13. ↵

    Libert F , проход E, Lefort A, Vassar G, Mattei MG. Локализация гена рецептора тиреотропина человека в области 14q31 хромосомы путем гибридизации in situ.Cytogenet Cell Genet1990; 54: 82–3.

14. ↵

    Gross B , Misrahi M, Sar S, Milgrom E. Составная структура гена рецептора тиреотропина человека. Biochem Biophys Commun1991; 177: 679–87.

15. ↵

    Damante G , Di Lauro R. Экспрессия генов, специфичных для щитовидной железы. Biochem Biophys Acta1994; 1218: 255–66.

16. ↵

    Stein SA , Oates EL, Hall CR, Grumbles RM, Fernandez LM, Taylor NA, Puett D, Jin S.Идентификация точечной мутации в рецепторе тиреотропина у мышей с гипотиреозом hyt / hyt. Мол Эндокринол, 1994; 8: 129–38.

17. ↵

    Postiglione MP , Parlato R, Rodiguez-Mallon A, Rosica A, Mithbaokar P, Maresca M, Marians RC, Davies TF, Zannini MS, De Felice M, Di Lauro R. Роль передачи сигналов рецепторов тироид-стимулирующего гормона в развитии и дифференцировке щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci USA, 2002; 99: 15462–7.

18. ↵

    Evans C , Jordan NJ, Owens G, Bradley D, Ludgate M, John R. Мощные антитела, блокирующие рецепторы тиреотрофина: причина временного врожденного гипотиреоза и задержки развития щитовидной железы. Eur J Endocrinol 2004; 150: 265–8.

19. ↵

    Sunthornthepvarakul T , Gootschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Устойчивость к тиреотропину, вызванная мутациями в гене рецептора тиреотропина.N Engl J Med1995; 332: 155–60.

20. ↵

    De Roux N , Misrahi M, Brauner R, Houang M, Carel JC, Granier M, Le Bouc Y, Ghinea N, Boumeddienne A, Toublanc JE, Milgrom E. Четыре семейства с мутациями потери функции рецептора тиреотропина J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: 4229–35.

21. ↵

    Клифтон-Блай Р.Дж. , Грегори Дж. У., Ладгейт М., Джон Р., Персани Л., Астерия С., Бек-Пеккоз П., Чаттерджи ВКК.Две новые мутации в гене рецептора тиреотропина (ТТГ) у ребенка с устойчивостью к ТТГ. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 1094–100.

22. ↵

    Biebermann H , Schoneberg T, Krude H, Schuktz G, Gudermann T., Gruters A. Мутации в гене рецептора тиреотропина человека, вызывающие гипоплазию щитовидной железы и стойкий врожденный гипотиреоз. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 3471–80.

23. ↵

    Abramowicz MJ , Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrich C.Семейный врожденный гипотиреоз из-за инактивирующей мутации рецептора тиреотропина, вызывающей глубокую гипоплазию щитовидной железы. Дж. Клин Инвест, 1997; 99: 3018–24.

24. Gagne N , Parma J, Deal C, Vassart G, Van Vliet G. Очевидный врожденный атиреоз, контрастирующий с нормальным уровнем тиреоглобулина в плазме и связанный с инактивирующими мутациями в гене рецептора тиреотропина: являются ли атиреоз и эктопия щитовидной железы отдельными объектами? J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83: 1771–5.

25. Tiosano D , Pannain S, Vassart G, Parma J, Gershoni-Baruch R, Mandel H, Lotan R, Zaharan Y, Pery M, Weiss R, Refetoff S, Hochberg Z. Гипотиреоз у инбредных родственников с врожденными Дефицит гормона щитовидной железы и глюкокортикоидов возникает из-за мутации, производящей усеченный рецептор тиреотропина. Thyroid1999; 9: 887–94.

26. ↵

    Tonacchera M , Agretti P, Pinchera A, Rosellini V, Perri A, Collecchi P, Vitti P, Chiovato L.Врожденный гипотиреоз с нарушенной реакцией щитовидной железы на тиреотропин (ТТГ) и отсутствием циркулирующего тиреоглобулина: свидетельства новой инактивирующей мутации гена рецептора ТТГ. J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 1001–8.

27. ↵

    Russo D , Betterle C, Arturi F, Chiefari E, Girelli ME, Filetti S. Новая мутация в гене рецептора тиреотропина (ТТГ), вызывающая потерю связывания ТТГ, но конститутивную активацию рецептора в семье с устойчивостью к ТТГ.J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 4238–42.

28. ↵

    Bretones P , Duprez L, Parma J, David M, Vassart G, Rodien P. Семейный случай врожденного гипотиреоза, вызванного гомозиготной мутацией гена рецептора тиреотропина. Thyroid, 2001; 11: 997–8.

29. ↵

    Нагашима Т , Мураками М., Онигата К., Моримура Т., Нагашима К., Мори М., Морикава А. Новый способ инактивации миссенс-мутаций в гене рецептора тиреотропина у японских детей с устойчивостью к тиреотропину.Thyroid, 2001; 11: 551–9.

30. ↵

    Tonacchera M , Agretti P, De Marco G, Perri A, Pinchera A, Vitti P, Chiovato L. Устойчивость щитовидной железы к ТТГ, осложненная аутоиммунным тиреоидитом. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 4543–6.

31. ↵

    Alberti L , Proverbio MC, Costagliola S, Romoli R, Boldrighini B, Vigone MC, Weber G, Chiumello G, Beck-Peccoz P, Persani L. Мутации в зародышевой линии гена рецептора ТТГ как причина неаутоиммунного субклинического гипотиреоза.J Clin Endocrinol Metab, 2002; 87: 2549–55.

32. ↵

    Park SM , Clifton-Bligh RJ, Betts P, Chatterjee VK. Врожденный гипотиреоз и явный атиреоз с сложной гетерозиготностью или компенсированный гипотиреоз с вероятной гемизиготностью для инактивации мутаций рецептора ТТГ. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 220–7.

33. ↵

    Parma J , Duprez L, Van Sande J, Cochaux P, Gervy C, Mockel J, Dumont J, Vassart G.Соматическая мутация в гене рецептора тиреотропина вызывает гиперфункцию аденомы щитовидной железы. Nature1993; 365: 649–51.

34. ↵

    Duprez L , Parma J, Van Sande J, Allgeier A, Leclere J, Schvartz C, Delisle MJ, Decoulx M, Orgiazzi J, Dumont J, et al. Мутации зародышевой линии в гене рецептора тиреотропина вызывают неаутоиммунный аутосомно-доминантный гипертиреоз. Nature Genet 1994; 7: 396–401.

35. ↵

    Джордан N , Уильямс Н., Грегори Дж. У., Эванс К., Оуэн М., Ладгейт М.Мутация W546X гена рецептора тиреотропина: потенциальный основной фактор дисфункции щитовидной железы у европеоидной популяции. J Clin Endocrinol Metab2003; 88: 1002–5.

36. ↵

    Zannini M , Avantaggiato V, Biffali E, Arnone MI, Sato K, Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di Lauro R. Новый белок вилкообразной формы TTF-2 показывает временную экспрессию в развивается щитовидная железа, которая играет роль в контроле начала дифференцировки.EMBO J1997; 16: 3185–97.

37. ↵

    Zannini M , Avantaggiato V, Biffali E, Arnone MI, Sato K, Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di Lauro R. Новый белок вилкообразной формы TTF-2 демонстрирует временную экспрессию в развитие щитовидной железы, что соответствует роли в контроле начала дифференцировки [erratum]. EMBO J2001; 20: 2108.

38. ↵

    Hishinuma A , Ohyama Y, Kuribayashi T, Nagakubo N, Namatame T, Shibayama K, Arisaka O, Matsuura N, Ieiri T.Полиморфизм полиаланинового тракта гена фактора транскрипции щитовидной железы-2 у пациентов с дисгенезией щитовидной железы. Eur J Endocrinol, 2001; 145: 385–9.

39. ↵

    Клифтон-Блай Р.Дж. , Вентворт Дж. М., Хайнц П., Крисп М., Джон Р., Лазарус Дж. Х., Ладгейт М., Чаттерджи ВКК. Мутация гена, кодирующего человеческий TTF-2, связана с агенезом щитовидной железы, волчьей пастью и атрезией хоан. Нат Генет 1998; 19: 399–401.

40. ↵

    De Felice M , Ovitt C, Biffali E, Rodriguez-Mallon A, Arra C, Anastassiadis K, Macchia PE, Mattei M-G, Mariano A, Scholer H, Macchia V, Di Lauro R.Мышиная модель наследственной дисгенезии щитовидной железы и волчьей пасти. Нат Генет 1998; 19: 395–8.

41. ↵

    Dathan N , Parlato R, Rosica A, De Felice M, Di Lauro R. Распределение продукта гена titf2 / foxe1 согласуется с важной ролью в развитии энтодермы передней кишки, неба и волос. Дев Дин, 2002; 224: 450–6.

42. ↵

    Секейра М. , Аль-Хафаджи Ф., Парк С., Льюис М. Д., Уилер М. Х., Чаттерджи В. К., Джасани Б., Ладгейт М.Получение и применение поликлональных антител к фактору транскрипции 2 щитовидной железы человека выявляет экспрессию белка фактора транскрипции 2 щитовидной железы в щитовидной железе, волосяных фолликулах и препубертатном яичке у взрослых. Thyroid 2003; 13: 927–32.

43. ↵

    Bamforth JS , Hughes IA, Lazarus JH, Weaver CM, Harper PS. Врожденный гипотиреоз, колючие волосы и волчья пасть. J Med Genet1989; 26: 49–60.

44. ↵

    Castanet M , Park SM, Smith A, Bost M, Leger J, Lyonnet S, Pelet A, Czernichow P, Charrerjee K, Polak M.Новая мутация потери функции в TTF-2 связана с врожденным гипотиреозом, агенезом щитовидной железы и волчьей пастью. Hum Mol Genet, 2002; 11: 2051–209.

45. ↵

    Харви RP . Гены гомеобокса NK-2 и развитие сердца. Дев Биол 1996; 187: 203–16.

46. ↵

    Scott MP , Tamkun JW, Hatzell GW. Структура и функция гомеодомена. Biochim Biophys Acta1989; 989: 25–48.

47. ↵

    De Felice M , Damante G, Zannini M, Francis-Lang H, Di Lauro R. Избыточные домены вносят вклад в транскрипционную активность фактора транскрипции щитовидной железы 1. J Biol Chem1995; 270: 26649–56.

48. ↵

    Guazzi S , Price M, De Felice M, Damante G, Mattei MG, Di Lauro R. Ядерный фактор 1 щитовидной железы (TTF-1) содержит гомеодомен и демонстрирует новую специфичность связывания ДНК.EMBO J1990; 9: 3631–9.

49. ↵

    Kimura S , Hara Y, Pineau T, Fernandez-Salguero P, Fox CH, Ward JM, Gonzalez FJ. Нулевые мыши по t / epb: тироид-специфический энхансер-связывающий белок необходим для органогенеза щитовидной железы, легких, вентральной части переднего мозга и гипофиза. Гены Dev1996; 10: 60–9.

50. ↵

    Breedveld GJ , van Dongen JWF, Danesino C, Guala A, Percy AK, Dure LS, Harper P, Lazarou LP, et al. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественной наследственной хореей. Hum Mol Genet, 2002; 11: 971–9.

51. ↵

    Lazzaro D , Price M, de Felice M., Di Lauro R. Фактор транскрипции TTF-1 экспрессируется в начале морфогенеза щитовидной железы и легких и в ограниченных областях мозга плода. Development1991; 113: 1093–104.

52. ↵

    Civitreale D , Lonigro R, Sinclair AJ, Di Lauro R.Специфический для щитовидной железы ядерный белок, необходимый для тканеспецифической экспрессии промотора тиреоглобулина. EMBO J1989; 8: 2537–42.

53. ↵

    Francis-Lang H , Price M, Polycarpou-Schwartz M, Di Lauro R. Специфическая для клеточного типа экспрессия промотора тиреопероксидазы крысы указывает на общие механизмы экспрессии генов, специфичных для щитовидной железы. Mol Cell Biol, 1992; 12: 576–88.

54. ↵

    Bruno MD , Bohinski RJ, Huelsman KM, Whitsett JA, Korfhagen TR.Специфическая для клеток легких экспрессия гена мышиного поверхностно-активного белка А (SP-A) опосредуется взаимодействиями между промотором SP-A и фактором транскрипции щитовидной железы-1. J Biol Chem1995; 270: 6531–6.

55. ↵

    Devriendt K , Vanhole C, Matthijs G, de Zegher F. Делеция гена фактора транскрипции щитовидной железы-1 у младенца с неонатальной дисфункцией щитовидной железы и дыхательной недостаточностью. N Engl J Med1998; 338: 1317–18.

56. Iwatani N , Mabe H, Devriendt K, Kodama M, Miike T.Делеция гена NKX2.1, кодирующего фактор транскрипции щитовидной железы-1, у двух братьев и сестер с гипотиреозом и дыхательной недостаточностью. J Pediatr2000; 137: 272–6.

57. ↵

    Дойл Д.А. , Гонсалес И., Томас Б., Скавина М. Аутосомно-доминантная передача врожденного гипотиреоза, неонатального респираторного дистресса и атаксии, вызванных мутацией NKX2–1. Журнал Педиатр, 2004; 145: 190–3.

58. Pohlenz J , Dumitrescu A, Zundel D, Martine U, Schonberger W, Koo E, Weiss RE, Cohen RN, Kimura S, Refetoff S.Частичная недостаточность фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты у людей и мышей. Дж. Клин Инвест, 2002; 109: 469–73.

59. ↵

    Krude H , Schutz, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neitzel H, Tonnies H, Weise D, Lafferty A, Schwarz S, DeFelice M, von Deimling A, van Landeghem F, DiLauro R, Gruters A • Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения, вызванные гаплонедостаточностью человеческого NKX2-1.Дж. Клин Инвест, 2002; 109: 475–80.

60. ↵

    Стюарт ET , Грусс П. Гены PAX: что нового в биологии развития и раке? Hum Mol Genet1995; 4: 1717–20.

61. ↵

    Мансури А , Халлонет М, Грусс П. Гены Pax и их роль в дифференцировке и развитии клеток. Curr Opin Cell Biol 1996; 8: 851–7.

62. ↵

    Полеев A , Fickenscher H, Mundlos S, Winterpacht A, Zabel B, Fidler A, Gruss P, Plachov D.PAX-8, ген парного бокса человека: выделение и экспрессия в развивающихся опухолях щитовидной железы, почек и Вильма. Развитие (Camb) 1992; 116: 611–23.

63. ↵

    Poleev A , Wendler F, Gickenscher H, Zannini S, Yaginuma K, Abbott C, Plachov D. Отличительные функциональные свойства трех человеческих парных-бокс-белков, PAX8, изоформ, генерируемых альтернативным сплайсингом в щитовидной железе, почках и Вильмсе опухоли. Eur J Biochem1995; 228: 899–911.

64. ↵

    di Magliano MP , Di Lauro R, Zannini M.Pax8 играет ключевую роль в дифференцировке клеток щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 13144–9.

65. ↵

    Mansouri A , Chowdhury K, Gruss P. Фолликулярные клетки щитовидной железы требуют функции гена Pax8. Нат Генет 1998; 19: 87–90.

66. ↵

    Macchia PA , Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V, Pinchera A, Fenzi G, Gruters A, Busslinger M, Di Lauro R.Мутации PAX8, связанные с врожденным гипотиреозом, вызванным дисгенезией щитовидной железы. Нат Генет 1998; 19: 83–6.

67. Vilain C , Rydlewski C, Dupez L, Heinrichs C, Abramowicz, Malvaux P, Renneboog B, Parma J, Costagliola S, Vassart G. Аутосомно-доминантная передача врожденной гипоплазии щитовидной железы из-за мутации PAX8 с потерей функции . J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 234–8.

68. ↵

    Congdon T , Nguyen LQ, Nogueira CR, Habiby RL, Medeiros-Neto G, Kopp P.Новая мутация (Q40) в PAX8, связанная с врожденным гипотиреозом и гипоплазией щитовидной железы: доказательства фенотипической изменчивости у матери и ребенка. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 3962–7.

69. ↵

    Meeus L , Gilbert B, Rydlewski C, Parma J, Roussie AL, Abramowicz M, Vilain C, Christophe D, Costagliola S, Vassart G. Характеристика новой мутации PAX8 с потерей функции в семейном случае врожденного гипотиреоз с установленной щитовидной железой нормального размера.J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4285–91.

70. ↵

    Fraizer GC , Shimamura R, Zhang X, Saubders GF. PAX8 регулирует транскрипцию человеческого WT1 через новый сайт связывания ДНК. J. Biol Chem. 1997; 272: 30678–87.

71. Оно М , Заннини М., Леви О., Карраско Н., Ди Лауро Р. Фактор транскрипции парных доменов Pax8 связывается с вышестоящим энхансером гена симпортера натрия / йодида крысы и участвует как в тироид-специфических, так и в циклических процессах. AMP-зависимая транскрипция.Mol Cell Biol, 1999; 19: 2051–60.

72. ↵

    Espinoza CR , Schmitt TL, Loos U. Фактор транскрипции щитовидной железы 1 и Pax8 синергетически активируют промотор гена тиреоглобулина человека. J Mol Endocrinol, 2001; 27: 59–67.

73. ↵

    Kozasa T , Itoh H, Tsukamoto T., Kaziro Y. Выделение и характеристика гена G _s α человека. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 2081–5.

74. ↵

    Aldred MA , Trembath RC. Активирующие и инактивирующие мутации в гене GNAS1 человека. Hum Mutation 2000; 16: 183–9.

75. ↵

    Wilson LC , Oude Luttikhuis MEM, Clayton PT, Fraser WD, Trembath RC. Родительское происхождение мутаций гена G _s α при наследственной остеодистрофии Олбрайт. J Med Genet1994; 31: 835–9.

76. ↵

    Yu D , Yu S, Schuster V, Kruse K, Clericuzio CL, Weinstein LS.Идентификация двух новых делеционных мутаций в гене Gs альфа (GNAS1) при наследственной остеодистрофии Олбрайт. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 3254–9.

77. ↵

    de Vijlder JJM , Vulsma T. Наследственные метаболические нарушения, вызывающие гипотиреоз. В: Braverman LE, Utiger RD, eds. У Вернера и Ингбара щитовидная железа. 7-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 749–55.

78. ↵

    Endo Y , Onogi S, Umeki K, Yamamoto I, Kotani T, Ohtaki S, Fujita T.Региональная локализация гена тироидной пероксидазы в хромосоме 2p25 человека и хромосоме 12C мыши. Genomics1995; 25: 760–1.

79. ↵

    Mangkalbruks A , Correa Billerbeck A-E, Wajchenberg B, Knobel M, Cox NJ, DeGroot LJ, Medeiros-Neto G. Исследования генетической связи гена тироидпероксидазы (TPO) в семьях с дефицитом TPO. J. Clin Endocrinol Metab, 1991; 72: 471–6.

80. ↵

    Bikker H , Vulsma T, Baas F, de Vijlder JJM.Идентификация пяти новых инактивирующих мутаций в гене тироидной пероксидазы человека с помощью денатурирующего градиентного гель-электрофореза. Hum Mutat1995; 6: 9–16.

81. Abramowicz MJ , Targovnik HM, Varela V, Cochaux P, Krawiec L, Pisarev MA, Propato FV, Juvenal G, Chester HA, Vassart G. Идентификация мутации в кодирующей последовательности гена пероксидазы щитовидной железы человека, вызывающей врожденную зоб. Дж. Клин Инвест, 1992; 90: 1200–4.

82. Bikker H , den Hartog MT, Baas F, Gons MH, Vulsma T, de Vijlder JJ.Дупликация из 20 пар оснований в гене пероксидазы щитовидной железы человека приводит к полному дефекту йодидной организации и врожденному гипотиреозу. J Clin Endocrinol Metab, 1994; 79: 248–52.

83. Bikker H , Waelkens JJJ, Bravenboer B, de Vijlder JJJ. Врожденный гипотиреоз, вызванный сигналом преждевременного прерывания в экзоне 10 гена пероксидазы щитовидной железы человека. J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: 2076–9.

84. de Vijlder JJM , Bikker H, Ris-Stalpers C, Vulsma T.Структура, функция и значение пероксидазы щитовидной железы при наследственных заболеваниях щитовидной железы. Curr Opin Endocrinol Diabetes 1997; 4: 328–32.

85. ↵

    Medeiros-Neto G , Gil-da-Costa MJ, Santos CS, Medina AM, Silva JCE, Tsou RM, Sobrinho-Simoes M. Метастатическая карцинома щитовидной железы, возникающая в результате врожденного зоба из-за мутации в гене тиреопероксидазы. J. Clin Endocrinol Metab, 1998; 83: 4162–6.

86. Kotani T , Umeki K, Yamaoto I, Maesaka H, ​​Tachibana K, Ohtaki S.Новая мутация в гене пероксидазы щитовидной железы человека, приводящая к полному дефекту йодидной организации. J Endocrinol, 1999; 160: 267–73.

87. Kotani T , Umeki K, Yamamoto I, Ohtaki S, Adachi M, Tachibana K. Дефекты организации йодида, возникающие в результате косегрегации мутированных и нулевых аллелей тироидной пероксидазы. Mol Cell Endocrinol, 2001; 182: 61–8.

88. Pannain S , Weiss RE, Kackson CE, Dian D, Beck JC, Sheffield VC, Cox N, Refetoff S.Две разные мутации в гене тироидной пероксидазы крупного инбредного рода амишей: сила и пределы картирования гомозиготности. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 1061–71.

89. Santos CL , Rego KG, Nascimento AC, Tambascia M, de Vijlder JJ, Medeiros-Neto G. Новая мутация в гене TPO у пациентов с зобным гипотиреозом с дефектом йодидной организации. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 165–72.

90. Bakker B , Bikker H, Vulsma T, de Randamie JSE, Wiedijk BM, de Vijlder JJM.Два десятилетия скрининга на врожденный гипотиреоз в Нидерландах: мутации генов TPO при общих дефектах организации йодида (обновленная информация). J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 3708–12.

91. ↵

    Ambrugger P , Stoeva I, Biebermann H, Torresani T., Leitner C, Gruter A. Новые мутации гена тироидной пероксидазы у пациентов с постоянным врожденным гипотиреозом. Eur J Endocrinol, 2001; 145: 19–24.

92. ↵

    Berge-Lefranc JL , Cartonzon G, Mattei MG, Passage E, Malezet-Desmoulins C, Lissitzky S.Локализация гена тиреоглобулина путем гибридизации in situ с хромосомами человека. Hum Genet 1985; 69: 28–31.

93. ↵

    ДеГрут LJ . Врожденные дефекты образования и действия гормонов щитовидной железы. В: DeGroot LJ, ed. Эндокринология. 3-е изд. Филадельфия: У. Б. Сондерс, 1995: 871.

94. ↵

    Targovnik HM , Frechtel GD, Mendive FM, Vono J, Cochaux P, Vassart G, Medeiros-Neto G.Доказательства сегрегации трех разных мутировавших аллелей гена тиреоглобулина в бразильской семье с врожденным зобом и гипотиреозом. Thyroid 1998; 8: 291–7.

95. ↵

    Van de Graff SAR , Ris-Stalpers C, Veenboer GJM, Cammenga M, Santos C, Targovnik HM, de Vijlder JM, Medeiros-Neto G. Преждевременный стоп-кодон в РНК-мессенджера тиреоглобулина приводит к семейному зобу и умеренному гипотиреозу . J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 2537–42.

96. ↵

    Hishinuma A , Takamatsu J, Ohyama Y, Yokozawa T., Kanno Y, Kuma K, Yoshida S, Matsuura N, Ieiro T. Две новые замены цистеина (C1263R и C1995S) тиреоглобулина вызывают нарушение внутриклеточного транспорта тиреоглобулина. у больных с врожденным зобом и вариантным типом аденоматозного зоба. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 1438–44.

97. ↵

    Kim PS , Hossain SA, Park Y-N, Lee I, Yoo S-E, Arvan P.Одно изменение аминокислоты в ацетилхолинэстеразоподобном домене тиреоглобулина вызывает врожденный зоб с гипотиреозом у мышей cog / cog : модель болезней накопления эндоплазматического ретикулума человека. Proc Natl Acad Sci USA, 1998; 95: 9909–13.

98. ↵

    Medeiros-Neto G , Kim PS, Yoo SE, Vono J, Targovnik H, Camargo R, Hossain SA, Arvan P. Врожденный гипотиреозный зоб с дефицитом тиреоглобулина. Выявление болезни накопления эндоплазматического ретикулума с индукцией молекулярных шаперонов.Дж. Клин Инвест, 1996; 98: 2838–44.

99. ↵

    Kim PS , Kwon O-Y, Arvan P. Болезнь накопления эндоплазматического ретикулума, вызывающая врожденный зоб с гипотиреозом. J. Cell Biol. 1996; 133: 517–27.

100. ↵

     Dai G , Леви О., Карраско Н. Клонирование и характеристика переносчика йодида щитовидной железы. Nature1996; 379: 458–60.

101. ↵

     Smanik PA , Ryu K-Y, Theil KS, Mazzaferri EL, Jhiang SN.Экспрессия, экзон-интронная организация и хромосомное картирование симпортера йодида натрия человека. Эндокринология, 1997; 138: 3555–8.

102. ↵

     Вольф Дж . Врожденный зоб с нарушением транспорта йодида. Endocr Rev.1983; 4: 240–54.

103. ↵

     Fujiwara H , Tatsumi K, Miki K, Harada T, Miyai K, Takai S-I, Amino N. Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией симпортера Na ⁺ / I ^—.Нат Генет 1997; 16: 124–5.

104. ↵

     Kosugi S , Sato Y, Matsuda A, Ohyama Y, Fujieda K, Inomata H, Kameya T., Isozaki O, Jhiang SM. Высокая распространенность мутации гена симпортера натрия / йодида T354P у японских пациентов с дефектом транспорта йодида с неоднородной клинической картиной. J. Clin Endocrinol Metab, 1998; 83: 4123–9.

105. ↵

     Pohlenz J , Duprez L, Weiss RE, Vassart G, Refetoff S, Costagliola S.Отсутствие мембранного нацеливания вызывает функциональный дефект двух мутантных симпортеров йодида натрия. J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 2366–9.

106. ↵

     Reardon W , Trembath RC. Синдром Пендреда. J Med Genet 1996; 33: 1037–40.

107. ↵

     Мондини С . Anatomia surdi nati sectio: de Boroniensi scientificarium et artium instituto atque acedemia commentarii. Bononiae1791; 7: 419–31.

108. ↵

     Reardon W , O’Mahoney CF, Trembath R, Jan H, Phelps PD. Увеличенный вестибулярный водопровод: радиологический маркер синдрома Пендреда и мутации гена PDS. Q J Med2000; 93: 99–104.

109. ↵

     Batsakis JG , Nishiyama RH. Глухота со спорадическим зобом. Арка Отоларингол 1962; 76: 401–6.

110. ↵

     Masmoudi S , Charfedine L, Hmani M, Grati M, Ghorbel AM, Elgaied-Boulila A, Drira M, Hardelin J-P, Ayadi H.Синдром Пендреда: фенотипическая изменчивость в двух семьях, несущих одну и ту же миссенс-мутацию PDS. Am J Med Genet2000; 90: 38–44.

111. ↵

     Everett LA , Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M, Adawi F, Hazani E, Nassir E, Baxevanis AD, Sheffield VC, Green ED. Синдром Пендреда вызван мутациями в предполагаемом гене-переносчике сульфатов (PDS). Нат Генет 1997; 17: 411–22.

112. ↵

     Royaux IE , Suzuki K, Mori A, Katoh R, Everett LA, Kohn LD, Green ED.Пендрин, белок, кодируемый геном синдрома Пендреда (PDS), является апикальным переносчиком йодида в щитовидной железе и регулируется тиреоглобулином в клетках FRTL-5. Эндокринология 2000; 14: 839–45.

113. ↵

     Скотт Д.А. , Ван Р., Креман Т.М., Эндрюс М., Макдональд Дж. М., Бишоп-младший, Смит Р.Дж., Карниски Л.П., Шеффилд В.К. Функциональные различия продуктов гена PDS связаны с фенотипическими вариациями у пациентов с синдромом Пендреда и несиндромальной потерей слуха (DFNB4).Hum Mol Genet2000; 9: 1709–15.

114. ↵

     Caillou B , Dupuy C, Lacroix L, Nocera M, Talbot M, Ohayon R, Deme D, Bidart JM, Schlumberger M, Virion A. Экспрессия восстановленной никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфатоксидазы ( Thox, L ) гены и белки в тканях щитовидной железы человека. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 3351–8.

115. ↵

     Corvilain B , Van Sande J, Laurent E, Dumont JE.Система, генерирующая h3O2, модулирует йодирование белка и активность пентозофосфатного пути в щитовидной железе собаки. Эндокринология, 1991; 128: 779–85.

116. ↵

     Pachucki J , Wang D, Christophe D., Miot F. Структурная и функциональная характеристика двух генов ThOX / Duox человека и их 5′-фланкирующих областей. Mol Cell Endocrinol 2004; 214: 53–62.

117. ↵

     Moreno JC , Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder JJ, Vulsma T, Ris-Stalpers C.Инактивирующие мутации в гене тироидоксидазы 2 (THOX2) и врожденный гипотиреоз. N Engl J Med2002; 347: 95–102.

118. ↵

     Friesema EC , Ganguly S, Abdalla A, Manning Fox JE, Halestrap AP, Visser TJ. Идентификация переносчика монокарбоксилата 8 в качестве переносчика специфических гормонов щитовидной железы. J Biol Chem, 2003; 278: 40128–35.

119. ↵

     Думитреску AM , Liao XH, Best TB, Brockmann K, Refetoff S.Новый синдром, сочетающий тироидные и неврологические нарушения, связан с мутациями в гене переносчика монокарбоксилатов. Am J Hum Genet 2004; 74168–75, (Erratum in: Am J Hum Genet 2004; 74: 598.

120. ↵

     Агравал П. , Огилви-Стюарт А., Лис К. Внутриутробная диагностика и лечение врожденного гипотиреоза. Ультразвук Obstet Gynecol2002; 19: 501–5.

121. ↵

     Becks GP , Burrow GN.Диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы при беременности. В: DeGroot LJ, Besser M, Burger HG, Jameson JL, Loriaux DL, Marshall JC, Odell WD Potts JT, Rubenstein AAAH, ред. Эндокринология. 3-е изд. Филадельфия: WB Saunders, 1995: 799–820.

122. ↵

     Kohn LD , Harii N. Аутоантитела к рецепторам тиротропина (TSHRAbs): эпитопы, происхождение и клиническое значение. Аутоиммунитет 2003; 36: 331–7.

123. ↵

     Pohlenz J , Rosenthal IM, Weiss RE, Jhiang SM, Burant C, Refetoff S.Врожденный гипотиреоз, вызванный мутациями симпортера натрия / йодида. Дж. Клин Инвест, 1998; 101: 1028–35.

124. ↵

     Bongers-Schokking JJ , Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Mulnck Keizer-Shrama SMPF. Влияние времени и дозы заместительной гормона щитовидной железы на развитие младенцев с врожденным гипотиреозом. Журнал Pediatr2000; 136: 292–7.

125. Derksen-Lubsen G , Verkerk PH.Нейропсихологическое развитие при раннем лечении врожденного гипотиреоза: анализ литературных данных. Педиатр Res 1996; 39: 561–6.

126. Dubuis JM , Glorieux J, Richer F, Deal CL, Dussault JH, Van Vliet G. Результат тяжелого врожденного гипотиреоза: устранение разрыва в развитии с помощью раннего лечения высокими дозами левотироксина. J. Clin Endocrinol Metab, 1996; 81: 222–7.

127. ↵

     Heyerdahl S , Kase BF, Lie SO.Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом в связи с рекомендованным лечением тироксином. J Pediatr1991; 18: 850–7.

128. ↵

     Tillotson SL , Fuggle PW, Smith I, Ades AE, Grant DB. Связь между биохимической тяжестью и интеллектом при раннем лечении врожденного гипотиреоза: пороговый эффект. BMJ1994; 309: 440–5.

129. ↵

     Manley NR , Capecchi MR.Роль Hoxa-3 в развитии тимуса и щитовидной железы мышей. Разработка, 1995; 121: 1989–2003.

130. ↵

     de la Chapelle A , Herva R, Koivisto M, Aula P. Делеция в хромосоме 22 может вызвать синдром ДиДжорджи. Hum Genet 1981; 57: 253–6.

131. ↵

     Pueblitz S , Weinberg AG, Albores-Saavedra J. C-клетки щитовидной железы в аномалии ДиДжорджи: количественное исследование.Pediatr Pathol, 1993; 13: 463–73.

132. ↵

     Meunier D , Aubin J, Jeannotte L. Нарушенная морфология щитовидной железы и симптомы преходящего гипотиреоза у мутантных мышей Hoxa5. Дев Дин, 2003; 227: 367–78.

133. ↵

     Lints TJ , Parsons LM, Hartley L, Lyons I, Harvey RP.

     No related posts.