Дисбактериоз у новорожденных чем лечить: Дисбактериоз у детей — причины, симптомы, диагностика и лечение дисбактериоза кишечника у ребенка в Москве в детской клинике «СМ-Доктор»

Дисбактериоз у грудничка: симптомы и лечение

Как известно помимо стерильных областей нашего организма (такой как, например, кровь), у нас есть органы, в которых живут различные бактерии. Среди них различают «дружественные», «враждебные» и «нейтральные». Набор бактерий у каждого человека свой, именно его и называют микрофлорой. Как только состояние микрофлоры отклоняется от нормы (индивидуальной для каждого организма), диагностируется дисбактериоз. Причиной изменений во флоре ребенка всегда является стресс — смена климата, режима, нарушение биоритмов, болезнь, введение в рацион новых продуктов и пр. Самый верный сценарий поведения родителей в сложившейся ситуации — подождать.

Симптомы дисбактериоза у грудничка исчезнут при одном из условий:

1. Организм адаптируется к новым условиям

2. Причина, вызвавшая сбой (простуда или стресс), будет устранена.

Многие педиатры убеждены, что дисбактериоз нужно лечить и рекомендуют принимать препараты для восстановления микрофлоры. Зачастую они неэффективны, однако, мама принимает естественное возвращение здоровья малыша в норму за результат от лечения.

Какие симптомы указывают на дисбактериоз у грудничка:

• Плохой аппетит
• Метеоризм, вздутие живота
• Боли в животе
• Молочница, стоматит
• Расстройство стула — запоры, понос
• Отрыжка, рвота
• Неприятный запах изо рта

Безусловно, эти симптомы могут сигнализировать о действительно серьезных заболеваниях ЖКТ. Поэтому для определения причин недомогания делают анализ кала. Дисбактериоз по нему определить невозможно, а вот выявить опасные кишечные инфекции (дизентерию, сальмонеллез и др.) — да.

Рекомендаций для лечения синдрома не существует, однако для профилактики дисбактериоза у младенцев стоит выполнять следующие советы педиатров:

• Кормите ребенка грудью (как минимум полгода после рождения, в идеале —до 1–1,5 года). Мамино молоко — залог здоровья малыша. Грудничкам, страдающим от дисбактериоза, оно нужно особенно.
• Смесь для искусственников подбирайте вместе с наблюдающим ребенка педиатром. Хорошо, если в ней будет содержаться пребиотик ГОС (такой есть в каждой смеси Valio Baby®). Он похож на естественные пищевые волокна, которые содержатся в грудном молоке и способствуют формированию здоровой микрофлоры младенца.

#PROMO_BLOCK#

• Не увлекайтесь стерильностью. Разумеется, это не значит, что ребенок должен жить в грязи, однако полностью ограждать детский организм от внешних бактерий не стоит. У малыша должен сформироваться иммунитет.
• Чаще и дольше гуляйте на свежем воздухе.
• Не кормите ребенка насильно, если у него нет аппетита или он перенес какой-либо стресс (смену режима, нововведения в меню, переезд). Доказано, что микрофлора быстрее приходит в норму, если кишечник не перегружен. Некоторые родители практикуют намеренное ограничение в питании малыша, чтобы он быстрее почувствовал себя лучше.

Дисбактериоз у грудничков. Как лечить дисбактериоз кишечника у новорожденного

Одной из самых важных проблем, волнующих родителей грудничков, было, есть и будет состояние органов пищеварения малыша. Ничего удивительного — ведь от того, как питается ребенок, от того, как функционирует его кишечник, зависит и развитие, и становление иммунитета, и даже настроение крохи. Малыш сам при малейшем неблагополучии со стороны пищеварения громко сигнализирует об этом, вселяя в своих родителей еще большую тревогу. Так что же стоит за большинством случаев кишечных колик, младенческих запоров, гиповитаминозов и беспокойного поведения?

Кишечник и его «обитатели»

Появившись на свет, ребенок попадает из абсолютно стерильной среды материнского организма в мир, заселенный огромным количеством разнообразных микробов. Он не может оставаться стерильным долгое время. Практически сразу после рождения его организм начинает заселяться представителями микробного мира. Кишечник ребенка частично заселяется микробами еще в процессе родов, когда малыш продвигается по родовым путям матери. После того как в желудок попадает первая порция пищи, кишечник становится средой обитания многих микроорганизмов. Их число постепенно растет и в конце концов становится настолько значительно, что на каждые 3 грамма кала ребенка приходится 1 грамм микробов! Обитание в кишечнике такого количества микробов весьма полезно не только микробам, но и человеку. Такое взаимовыгодное сосуществование человеческого организма и микробов, существующих в его кишечнике, называется

симбиозом.

Все микроорганизмы кишечника делятся на две группы. Первая группа называется облигатной флорой. Эти микробы должны присутствовать в кишечнике обязательно. Ее составляют микробы, без которых не может быть ни нормального пищеварения, ни стойкого иммунитета, ни хорошего самочувствия. Это — бифидобактерии, лактобактерии и кишечная палочка. Также в эту группу входят бактерии-сапрофиты, не оказывающие никакого влияния на здоровье человека — ни положительного, ни отрицательного. Это бактероиды и энтерококки. Группа облигатных микроорганизмов самая обширная, она составляет около 97% от общего числа микробов кишечника.

Вторая группа называется факультативной флорой. Ее присутствие в кишечнике не обязательно. Более того, при неблагоприятных условиях, к которым относится снижение иммунитета, инфекции, стресс, травма, погрешности в питании, микробы из этой группы могут стать патогенными (болезнетворными) и, размножившись в большом количестве, вызвать клинические проявления кишечной инфекции. Среди них есть микроорганизмы, именуемые условно патогенными (клостридии, клебсиелы) и микроорганизмы, присутствия которых в кишечнике ребенка в норме быть не должно. Это стафилококки, протей, дрожжевые грибы рода Кандида. Являясь условно патогенными для взрослого человека, для младенца они становятся болезнетворными непременно, то есть, если у взрослого эти микроорганизмы вызовут заболевание I только в определенных случаях, то у ребенка всегда.

Говоря о микробах, обитающих в кишечнике, нельзя не остановиться особо на группе полезных микробов. Это лактобактерии и бифидобактерии, являющиеся защитным фактором номер один. Существуя в кишечнике, они, во-первых, создают там условия, совершенно не подходящие для жизни болезнетворных микробов. Таким образом, они своей жизнедеятельностью обеспечивают защиту кишечника от избыточного роста условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Во-вторых, эти микробы стимулируют выработку иммунной системой ребенка собственных иммуноглобулинов — надежного щита на пути инфекции извне. В-третьих, бифидобактерии и лактобактерии способствуют выработке в кишечнике естественных витаминов, таких, как В6 В12 и фолиевая кислота. В-четвертых, эти микроорганизмы способствуют всасыванию в кишечнике таких важных компонентов пищи, как железо, кальций и витамин D. И, наконец, они стимулируют перистальтику (двигательную функцию) кишечника.

Правильное соотношение числа бактерий в кишечнике очень важно, при его нарушении происходит снижение иммунитета, а значит, повышается риск кишечных инфекций, возникает гиповитаминоз, может развиться анемия из-за недостаточного поступления железа и рахит — из-за дефицита кальция и витамина D. Вот в чем состоит смысл этого симбиоза, вот какую цену платят нам микроорганизмы за честь существовать вместе с нами!

Как формируется микрофлора кишечника?

Итак, ребенок рождается со стерильным кишечником. Соприкосновение с окружающими его в родильном зале предметами становится первым столкновением с микробным миром, отличным от материнского. В родовых путях матери в норме преобладают лактобактерии, бифидобактерии, кишечная палочка. Проходя по родовым путям матери, ребенок инфицируется этими микроорганизмами, и они частично заселяют его кишечник.

Однако этих микробов недостаточно, да и иммунная система новорожденного еще слишком несовершенна, чтобы полноценно противостоять натиску чужеродных микробов. Поэтому в первые минуты жизни младенцев укладывают маме на живот — ее кожа отдает часть своей микрофлоры, защищая ребенка от первичного заселения чужими микробами.

Но еще более важно первое прикладывание к груди. Когда новорожденный младенец берет в ротик материнский сосок, когда в его желудок попадают первые капли молозива, происходит закладка фундамента здоровья ребенка. Молозиво матери является поистине кладезем самых различных защитных факторов, обусловливающих становление как иммунитета, так и кишечной микрофлоры. В молозиве содержатся так называемые бифидогенные факторы, способствующие росту незаменимых бифидобактерии. Попадая в кишечник ребенка в первые два часа его жизни, бифидоргенные факторы создают там условия, благодаря которым бифидобактерии, полученные новорожденным при рождении, не погибают, а, напротив, растут и размножаются, формируя нормальную микрофлору кишечника. Кроме того, в молозиве содержатся иммуноглобулины, вырабатываемые материнским организмом в ответ на те инфекции, которыми она переболела за свою жизнь. Таким образом, малыш получает своеобразную прививку, и этот иммунитет будет защищать его на протяжении всего первого года жизни. Не вызывает никаких сомнений факт, что те младенцы, которые были приложены к груди в первый час жизни, быстрее и благополучнее преодолевают процесс формирования кишечной микрофлоры, у них реже развивается нарушение микробного пейзажа кишечника, они значительно лучше прибавляют в весе.

На протяжении следующих 3-5 дней жизни ребенка происходит нарастающее инфицирование кишечника различными микроорганизмами, среди которых наряду с кишечной палочкой, бифидобактериями, лактобактериями присутствуют и условно патогенные микроорганизмы в достаточно большом количестве. В результате этого на протяжении первой недели после рождения развивается транзиторный (временный, преходящий) дисбактериоз кишечника. Проявляется он в виде неустойчивого водянистого стула, наличия в нем большого количества слизи, зелени, а также спастическими болями в животе, срыгиваниями. Но уже к концу первой недели наступает следующая фаза микробного заселения кишечника, когда бифидобактерии и лактобактерии начинают вытеснять других представителей микробного мира.

Транзиторный дисбактериоз кишечника не является заболеванием и при отсутствии отягощающих факторов (недоношенности, длительного приема антибиотиков, инфекционных заболеваний) благополучно завершается на второй неделе жизни ребенка. Однако для формирования нормальной микрофлоры необходим ряд важнейших условий — раннее (в течение первого часа жизни ребенка) прикладывание к груди, исключительно грудное вскармливание на протяжении первого месяца жизни малыша и, в идеале, совместное пребывание матери с ребенком. При несоблюдении этих условий риск развития истинного дисбактериоза, а вместе с ним и пищевой аллергии, нарушений пищеварения, снижения иммунитета, многократно возрастает.

Дисбактериоз: что беспокоит малыша?

Младенец, в кишечнике которого нарушен количественный и качественный состав микрофлоры, зачастую ведет себя беспокойно, у него нарушается сон из-за болезненных спазмов кишечника, которые носят приступообразный характер и проявляются через 1,5-2 ч. после кормления. Практически всегда это сопровождается вздутием живота вследствие усиленного газообразования, урчанием по ходу кишечника. Вследствие вздутия живота и нарушения продвижения пищи по кишечнику отмечаются срыгивания и рвота. В особенно тяжелых случаях дисбактериоз кишечника сопровождается синдромом мальабсорбции (нарушением всасывания питательных веществ в тонком кишечнике), что проявляется поносом (пенистый кал с кислым или гнилостным запахом) и снижением темпов прибавки массы тела. А поскольку дисбактериоз кишечника — процесс всегда вторичный, развивающийся на фоне какого-то основного неблагополучия в организме ребенка (кишечных инфекций, приема антибиотиков, недоношенности, неправильного вскармливания), то присоединение синдрома мальабсорбции в еще большей степени усугубляет тяжесть течения этого заболевания.

У многих малышей на фоне дисбактериоза развиваются упорные запоры, поскольку при отсутствии нормального числа бифидобактерий не вырабатывается в должном количестве вещество, стимулирующее сократительную активность кишечника.

По своему течению дисбактериоз бывает компенсированный и некомпенсированный.

При компенсированном дисбактериозе кишечника клинических проявлений нет. Ребенок чувствует себя вполне удовлетворительно, и нарушение микробного пейзажа становится случайной находкой, когда анализ кала (кстати, это исследование служить основным лабораторным критерием дисбактериоза) сдают совсем по другому поводу.

Некомпенсированный дисбактериоз сопровождается всеми теми клиническими признаками, о которых говорилось выше. В таких случаях жалоб очень много и вопрос о том, нуждается ребенок в лечении или нет, не поднимается. Родители малыша стремятся как можно скорее провести наиболее эффективный курс лечения, чтобы избавить ребенка от страданий.

Что же касается первого случая, когда жалоб практически нет, малыш хорошо набирает вес, прекрасно или вполне удовлетворительно спит, нет явных проявления аллергии, то родители задают традиционный вопрос: «Зачем лечить ребенка, если его ничего не беспокоит?» У детей более старшего возраста дело так и обстоит — если обнаруживается компенсированный дисбактериоз кишечника, то в лечении он, как правило, не нуждается. Совсем по-другому решается этот вопрос у грудничков — у них дисбактериоз в лечении нуждается в любом случае, потому что у таких маленьких детей компенсация нарушенной микрофлоры кишечника — состояние временное и очень неустойчивое вследствие несовершенства иммунитета. При малейшем нарушении этого равновесия (а его может вызвать и прорезывание зубов, и прививка, и переохлаждение и перевод на искусственное вскармливание, и простая простуда, и даже стресс) дисбактериоз становится некомпенсированным. Именно поэтому любой дисбактериоз у младенцев нуждается в лечении, которое должно быть строго индивидуальным, взвешенным, основанным на лабораторных данных, комплексным.

Лечение и профилактика дисбактериоза

Одним из самых главных моментов в лечении дисбактериоза является грудное вскармливание. Любой ребенок нуждается в материнском молоке как можно дольше на протяжении первого года жизни. Дети же с проявлениями дисбактериоза кишечника — особенно. Как уже говорилось, материнское молозиво содержит множество веществ, способствующих формированию нормальной микрофлоры и защите от условно-патогенных микроорганизмов. Но и зрелое материнское молока не менее ценно с точки зрения профилактики нарушений микрофлоры кишечника. Оно не только обеспечивает оптимальные условия для роста здоровой микрофлоры, но и поддерживает существующее равновесие между бифидобактериями, лактобактериями и кишечной палочкой, помогая осуществлению полноценного пищеварения и предотвращая развитие аллергических реакций.

Однако при невозможности грудного вскармливания нужно отдавать предпочтение адаптированным смесям, обогащенным защитными факторами. Это и кисломолочные смеси; и смеси, содержащие живые бактерии; и смеси, в состав которых входят пребиотики — вещества, помогающие усвоению и размножению здоровой микрофлоры. Все эти смеси можно применять только по назначению врача.

После бактериологического исследования кала и постановки диагноза лечение (коррекция микрофлоры) должно состоять из двух этапов.

Первый этап включает подавление роста условно патогенных микроорганизмов. Достигается это или при помощи специальных иммунопрепаратов (бактериофагов), обладающих способностью поглощать и растворять внутри себя микробные клетки, или при помощи кишечных антисептиков или антибиотиков. Практически всегда при проведении бактериологического исследования кала проводится и определение чувствительности условно патогенных микробов к тому или иному бактериофагу или антибиотику. Безусловно, использование бактериофагов предпочтительнее. Если же по какой-то причине их применение невозможно, то из ряда антибактериальных препаратов необходимо выбирать те, которые, действуя только в просвете кишечника, не попадают в кровь и не оказывают общего воздействия на организм.

Второй этап коррекции микробного пейзажа кишечника преследует цель заселения его здоровой флорой и создания условий, подходящих для ее роста. Наряду с уже упоминавшимися пребиотиками для этого используются пробиотики — препараты, которые содержат живые микроорганизмы, такие, как известные нам бифидобактерии, лактобактерии и кишечная палочка, а также продукты их жизнедеятельности, помогающие им успешно поселиться в кишечнике. Курс лечения назначает в каждом конкретном случае врач. Пребиотики содержат неперевариваемые вещества, которые оказывают благоприятное воздействие на рост здоровой микрофлоры, и активизирует ее. К ним относится лактулоза, олигосахариды, клетчатка. Эти компоненты к тому же стимулируют двигательную функцию кишечника, помогая справиться с запорами.

Так как же предупредить развитие дисбактериоза у малыша? Прежде всего, планируя беременность, будущей маме необходимо провести обследование у гинеколога, чтобы вовремя выявить и вылечить возможные нарушения флоры половых органов. Если беременность уже наступила, то не поздно позаботиться об этом сейчас — в настоящее время достаточно средств, позволяющих проводить такое лечение во время беременности. Необходимо тщательно следить за диетой, избегать приема антибиотиков, вести здоровый во всех отношениях образ жизни. Кроме того, нелишне заранее поинтересоваться в роддоме, практикуют ли в нем совместное пребывание матери и ребенка и как скоро после родов новорожденных прикладывают к груди.

Мамочки будьте спокойней, не впадайте в панику — дисбактериоз достаточно надуманная болезнь, он не так страшен, как звучит.
И если вы кормите грудью, то флора в кишечнике нормальзуется сама.
Единственное что, своё питание должно быть правильным. А так понятно дело, что если вы едите куриные окорочка, а они почти все наколоты антибиотиком, то и малышу может передастся. Отсюда и дисбак.
У моего ребёнка в 3 месяца была сильная сыпь по всему лицу. этто или аллергия или как раз нехватает бифидобактерий. Мы пропили курс бифидумбактерина и сыпь прошла.
Сейчас ребёнку 9 месяцев, с какашками всё в порядке и уже ходит в горшок. ))) На ГВ стул был жидкий 6 раз в день, с введением прикорма стал более плотным 1-2 раза в день.Обычно по утрам сажаю на горшок.

2012-11-02, Vy.Lika

отличная статья! правда, по моему, по послеждним данным ребенок уже не со стерильным рождается кишечником.
пребиотики — очень важно, ибо без питания все наши заливания бифидобактерий в виде кисломолочки и препаратов — ничего не дадут! пробиотики не закрепятся на ПМЖ в кишечнике.
нам кстати недавно рекомендовали ввести кашу с пребиотиками, мы ввели Humana банановую.
мне врач сказал — мама, если сами часто простужаетесь (а я еще молочницу люблю ловить часто…) себе тоже добавляйте во взрослую кашу ложку-другую смеси — помогает восстановить имунитет
так и делаю

2011-01-10, muvi

Ууу, тронутая нами тема уже не раз. И опробованная множеством препаратов. Увы многие действовали не так как им надо было действовать. Благодаря некоторым приходилось клизмы делать во второй и даже(!!!) в третий раз. К тому же у нас ребеночек немного недоношеный, ну и существовал некоторый риск несварения и дополнительных побочных эффектов
Перерыты всевозможные страницы в интернете, попался мне бифиформ из предыдущего сообщения «Лайки». Он отлично гармонировал с нашим малышом и спустя пару суток, прошли и колики и запоры. Теперь он всегда с нами в нашей общей аптечке.

2012-09-26, drs23

Я не совсем согласна с автором. Лечить нужно. Ни в коем случае не запускать и не пускать на самотек, мол не стоит вмешиваться в природу. Какие муки терпит малыш! Сначала тоже пробовали и клизмочки, и компрессы… вся эта «народная» медицина не дает таких результатов. Как то нам совсем плохо стало, скорее в аптеку. Вот там нам и помогли. Женщина советовала пробиотики. Дала нам бифиформ бэби. Результат налицо. Жалею, что с первых дней не стали принимать. не было бы никаких проблем вкорне. И безопасен самое главное, даже для грудничков.

2012-09-12, polina127

И диагноз есть, и болезнь тоже. Хотите убедиться — антибиотиков сильных попейте, а потом когда кишечник начнет с ума сходить- мы Вам сообщим, что это Вам чудиться. Ибо болезни то нет :)))
Неоднократно сталкивалась с этим заболеванием. Проверенный метод лечения — хилак форте. помогает отлично. Правда курс нужно обязательно полностью пропить. У меня дисбактериоз обычно проявляется на югах, поэтому лекарство вожу с собой.

2012-09-07, Barb

Если долго мучатся, то что нибудь получится! Так вот, как то раз мы приехали с дачи ( были на даче 4 дня) и у нас закрепило животик( Клизму делать нам не нравится, но делали. Подруги мне посоветовали бифиформ. Мне стало интересно, что это такое, прочитала пару статей и решила попробовать. Бифиформ бейби, там идет суспензия и пипетка, очень удобная штука. В общем он нам помог, хороший препарат.

2012-04-16, Papaya

прочитала с удовольствием! у нас тоже кстати дисбиоз был по младенчестве, намучились тогда — страх! а все из-за врачихи, которая сказала что он сам пройдет, а он со временем только хуже да хуже становился. в конце концов достало это все, пошла к другому врачу, тот нам хилак-форте назначил курсом, пропили — и все прошло. сейчас иногда его для профилактики пропиваем, проблем с ЖКТ не имеем, ТТТ

2011-01-08, Porina

Всего 23 отзыва Прочитать все отзывы.

Есть ли дисбактериоз на самом деле

Хочу Вам рассказать о дисбактериозе — заболевании, которого нет, а также о том, что думает гомеопатия по поводу зловредных бактерий, паразитов и прочих врагов рода человеческого. Мало кто догадывается, что такой распространенной нынче среди взрослых и детей болезни, как «дисбактериоз», нет вовсе. Мало кто знает, что этот самый дисбактериоз — «язва здешних мест», нигде в мире о таком и не слыхивали. И, наконец, мало кто понимает, что делать дорогостоящий «анализ на дисбактериоз» — довольно бессмысленное занятие. Но обо всем по порядку.

О черной кошке как причине беды

Под «дисбактериозом» кроется микробиологическое понятие и означает оно нарушение состава флоры толстой кишки. Становится мало тех бактерий, которых должно быть много, и наоборот, а также появляются такие микроорганизмы, которые не должны присутствовать. Судят об этом по единичным анализам небольшого кусочка кала. До этого момента все логично — анализ кала на содержание бактерий, как один из методов диагностики заболеваний. Но дальше начинаются сплошные чудеса. Судить ведь можно только, сравнивая с общепринятыми нормами. А происхождение этих норм, с которыми сравниваются результаты вашего анализа, как утверждают серьезные российские гастроэнтерологи, совершенно не научно. То есть никто не исследовал в течение многих лет на большом количестве людей разного пола и возраста, сколько, каких бактерий и при каких условиях должно быть в пределах нормы. Из этого следует, что популярный и дорогостоящий анализ мало о чем говорит.

Но это еще было бы полбеды. Беда в том, что нарушение в составе флоры кишечника объявляют причиной заболевания без всяких на то оснований. Тогда как оно — только следствие других нарушений, причем самых разных (об этом ниже). Точно так же повышение количества лейкоцитов в крови (лейкоцитоз) при самых разных заболеваниях можно было бы объявить их причиной и начать лечить. Никто не лечит лейкоцитоз, а вот дисбактериоз лечат долго, упорно и с охотой.

Неправильно установленные причинно-следственные отношения ведут к суевериям. Просыпавшаяся соль и перебежавшая дорогу черная кошка как источники несчастья — из этой серии. Дисбактериоз кишечника как причина болезни — тоже суеверие. Поверье в то, что именно нечисть, гнездящаяся в кишечнике (а почему бы не во рту? не на коже?) приносит беду. (О происхождении этого суеверия можно прочитать в статье известного московского гастроэнтеролога В.В. Василенко «Дисбактериоз — синдром раздраженного кишечника: эссе — анализ проблемы»).

Остается лишь добавить, что в Международной классификации болезней такое заболевание как «дисбактериоз» отсутствует. Потому и смотрят удивленно западные врачи на российских родителей, жалующихся на то, что у ребенка дисбактериоз. Здесь возникает повод поговорить о вещах еще более серьезных.

Человек в роли банки — склянки

С началом бактериологической эры человек стал потихоньку превращаться в некую нечистую посудину, заселенную непривлекательными микроорганизмами. И чем больше открывают последних, тем больше растет их значимость и могущество, тем сильнее умаляется человек. Вот он уже почти и оказался в роли банки-склянки, которую, если заведется в ней что непотребное — промывают и дезинфицируют. С банкой-то поступают правильно — она, бедная, не способна себя защитить. А человек? Образ Божий, венец творения? Неужели система защиты и внутренней саморегуляции его организма так уж немощна? По счастью, можно многое сказать в ее оправдание. Во-первых, наличие в мазке или анализе той или иной бактерии (пусть даже очень зловредной) не означает автоматически: а) что она вызвала данную конкретную болезнь у данного пациента, и б) что она вообще для этого пациента вредна. По аналогии: тот, кого обнаружили на месте преступления, совсем не обязательно и есть преступник.

Например, у грудных детей в течение первых нескольких месяцев происходит становление кишечной флоры, состав и численность бактерий постоянно меняются. И это нормально. В учебном пособии по неонатологии под ред. профессора Шабалова читаем о новорожденных: «Первичная бактериальная флора кишечника и кожи, слизистых оболочек представлена не только такими бактериями, как бифидобактерии, молочно-кислые стрептококки, сапрофитный стафилококк, но и условно-патогенными стафиллококками, кишечной палочкой с измененными ферментативными свойствами, различными штаммами протея, грибами… В работах многих отечественных педиатров показано, что во 2-й половине 1-й и на 2-й неделях жизни с кожи, слизистых носа, зева, из кала у 60-70% новорожденных можно выделить патогенные стафиллококки, у 30-60% — энтеробактерии со сниженными ферментативными свойствами, дрожжеподобные грибы рода Кандида, у 10-15% протей, гемолитические энтеробактерии. Из зева новорожденных при выписке из роддома в 20-40% посевов обнаруживают золотистый стафиллококк, клебсиелы, эшерихии». О чем все это говорит? О том, что здоровый малыш прекрасно справляется со всей этой могущественной армией.

Во-вторых, бактерии, как живые микроорганизмы, нуждаются для жизни в определенных условиях, а применительно к нашей ситуации эти условия зависят от организма человека, а не от них самих. Человека можно сравнить с большим и сложным государством. Так, если в государстве растет преступность и становится все меньше порядочных людей, то логично предположить, что в государстве что-то не так. Давайте представим, что для того, чтобы исправить ситуацию, в это государство привезли миллион порядочных людей. Если оно само останется прежним, то сколько из них и как долго продержатся? Здесь прямая аналогия с введением при «дисбактериозе» препаратов типа бифидумбактерина и других. Выводы напрашиваются сами собой.

Извечные вопросы: кто виноват и что делать?

Велик соблазн искать причины человеческих болезней вовне. Но всякая попытка истребить врагов народа неизменно оборачивается истреблением самого народа.

Причина только в самом человеке. Нарушения во внутренней среде организма (из-за которого в нем начинают обитать паразиты и даже собственные полноправные граждане — вроде кишечной палочки — начинают вести себя непристойно) могут иметь массу причин. Например, нарушение секреции пищеварительных соков — желудочного, желчи, секретов поджелудочной железы и тонкого кишечника. Или прием различных лекарственных препаратов, среди которых не только антибиотики. Или расстройства секреции гормонов: щитовидной железы, половых и других.

А еще… Любой опытный врач подтвердит, сколь часто эмоциональные переживания могут выливаться в физические недуги, сколь часто психические расстройства маскируются соматическими (то есть телесными) заболеваниями. И особенно заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Прежде чем перейти ко второму извечному вопросу, вспомним один мудрый анекдот. «Встречаются двое. Один другому говорит: «Представляешь, у меня нашли хламидии!» «Ну, и у меня нашли». «Так чем ты их лечишь?» «Да они у меня не болеют…»

С точки зрения любого разумного врача, лечить можно только того, кто болеет. То есть человека. Не инфекцию и даже не болезнь (разве она существует отдельно от больного?). Величайшим заблуждением и откровенно порочной практикой будет лечить данные анализа (в том числе и на дисбактериоз), данные УЗИ, показания сфигмоманометра и результаты мазка. Не надо лечить дисбактериоз — займитесь лечением человека и порядок в кишечнике восстановится сам собой. Но отчего же сплошь и рядом поступают наоборот?

Известный американский кардиолог Бернард Лоун в своей замечательной книге «Утерянное искусство врачевания» пишет: «Мне кажется, что медицина утратила свой основной подход к пациенту, если не сказать, душу. Связь «врач-пациент», основанная на взаимной привязанности и доверии, выпестованная в течении трех тысячелетий, заменена совершенно другим типом отношений. Исцеление подменили лечением, уход — бесстрастным выполнением обязанностей, а умение слушать — технологическими процедурами. Врач больше не занимается личностью больного, а лишь «ремонтирует» отдельные, неправильно работающие части биологической системы. При этом душевное состояние пациента чаще всего не учитывается».

Гомеопатия против инфекций и паразитов

До сих пор я не говорила ни слова о гомеопатии, ибо все вышесказанное касается любого добросовестного и здравомыслящего врача. Гомеопату же легче всего избежать искушения лечить по анализу — просто потому, что это невозможно. По самой сути своей гомеопатия рассматривает больного человека как личность, требующую целостного подхода. Она не лечит отдельно печень, кишечник или нос и не может обходиться без учета эмоциональных переживаний пациента, его жизненной ситуации. Посмотрим, как это выглядит на практике.

К Машеньке, очаровательной большеглазой девочке, меня впервые позвали полтора года назад по поводу острого заболевания с высокой температурой. После того, как острые явления прошли, родители попросили помочь и давними проблемами девочки. Машеньке тогда только что исполнился год. С двух месяцев у нее сухая сыпь на сгибах суставов, с того же времени постоянно полужидкий зеленый стул, без обильных газов и колик. С трех месяцев ей постоянно давали «Примадофилус» без какого-либо эффекта. У Машенькиных папы и прабабушки по папиной линии хроническая экзема. Осматриваю девочку: худенькая, длинное тело, худые ручки и ножки. Сухая шелушащаяся сыпь на щеках и голенях. Сухая морщинистая кожа на шее, в подмышечных впадинах, на животе. Ручки тоже морщинистые, «как у прачки». На стопах кожа сухая, на больших пальцах трещины, пократые кровянистыми корочками. Ходит, растопырив ноги, как моряк по палубе. Согласно всем этим данным я предполагаю, что Маше нужен препарат Петролеум. Я спрашиваю об одном из ключевых симптомов этого лекарства: не хрустят ли у девочки суставы? Да, хрустят, почти с самого рождения.

При приеме Петролеума через 2 недели нормализовался стул, улучшилась переносимость продуктов и значительно уменьшилась сыпь. И перестали хрустеть суставы! Хронические кожные заболевания — сложная для лечения проблема и обострения сыпи на коже у Маши были еще не раз. Но былые проблемы со стулом не возвращались (кроме ситуаций острых заболеваний) и хруста в суставах тоже не было. Конечно, у Маши был «дисбактериоз». Но как однобоко было бы лечить только его, а не Машу «целиком»!

Второй случай имел место уже со взрослой пациенткой. Лене 28 лет, она журналист. Ее беспокоят вздутие живота, частые поносы. Анализ кала выявил «дисбактериоз». Спрашиваю, что еще ее беспокоит. Оказывается, тревожность. Она боится ответственных встреч, выступлений на публике — это вызывает понос, «медвежью болезнь». Боится высоты, толпы, замкнутых пространств. При волнении испытывает сильное сердцебиение и видимую дрожь. Лена худенькая, смуглая, быстрая. Ее раздражает медлительность других, ей трудно ждать. Обожает сладкое, но плохо его переносит: оно вызывает обильные газы и полужидкий стул. На основании этих симптомов после внимательного осмотра назначаю Аргентум нитрикум, который в течение нескольких месяцев значительно изменил к лучшему не только функцию кишечника, но и психическое состояние пациентки. Делать повторный анализ на дисбактериоз она не пошла: дорого, да и зачем?

Гомеопатические лекарства никогда не убивают ни бактерий, ни паразитов. И однако под действием подходящего по закону подобия лекарства инфекционные заболевания проходят, глисты покидают своего хозяина, а распоясавшаяся кишечная палочка начинает знать свое место. Просто срабатывают защитные силы выздоравливающего человека. Именно они имеют достаточный резерв для того, чтобы справиться и с хламидиями, и с вирусами, и с «дисбактериозом».

Вероника Маслова, врач-гомеопат

Дисбактериоз у ребенка

Что такое дисбактериоз? 

Это дисбаланс кишечной микрофлоры. У здорового малыша желудочно-кишечный тракт должен быть заселен определенным количеством различных бактерий, которые отвечают за нормальное пищеварение и усвоение питательных веществ. Пока плод находится в утробе матери, его кишечник остается стерильным – в нем нет никаких микроорганизмов. Во время родов организм малыша заселяется кишечной флорой матери. Затем детская микрофлора начинает активно формироваться через грудное или искусственное вскармливание, контакты с родителями и внешней средой. В этот момент в кишечник могут попасть болезнетворные бактерии и микроорганизмы. Так нарушается нормальный баланс микрофлоры детского кишечника, а это может привести к неприятным последствиям.

Почему у грудничка может начаться дисбактериоз? Чаще всего дисбаланс кишечной флоры происходит у малышей, мамы которых страдают дисбактериозом. Также недугу подвержены недоношенные младенцы и детки, рожденные в результате кесарева сечения. Дисбактериоз может возникнуть, если кормящая мама или ребенок принимали антибиотики, малыш перенес любую инфекцию или пищевую аллергию. Причина иногда кроется в ослабленном иммунитете, позднем прикладывании к груди, неправильном рационе матери и раннем переходе на искусственное питание.

Опасен ли дисбактериоз для ребенка? 

Анализы малышей часто отличаются от нормы. В идеале микрофлора кишечника новорожденного должна состоять на 95% из бифидо- и лактобактерий, при этом незначительный процент приходится на нейтральные микроорганизмы (например, на микрококки и кишечную палочку). Патогенные бактерии должны полностью отсутствовать. Однако такая картина слишком утопична. Если у ребенка диагностирован дисбактериоз, но при этом у него не болит животик и нет проблем со стулом, то никакого лечения не требуется.

Важно! Дисбактериоз – это не болезнь, а просто физиологическое состояние. Угрозу для грудничка представляет не сам дисбаланс микрофлоры, а неприятные симптомы, которые он может вызвать.

Симптомы дисбактериоза 

Достаточно общие и напоминают любые другие желудочно-кишечные расстройства у грудничка. Обычно о дисбалансе кишечной микрофлоры говорит вздутие живота, частые газы, обильное слюноотделение (при этом у ребенка еще не режутся первые зубки, резкий или тухлый запах изо рта, частые запоры или жидкий стул, рвотные позывы, регулярные срыгивания, высыпания и шелушения на коже, обильное количество слизи и зелень в кале, появление в ротовой полости молочницы. Малыш становится капризным, плохо ест и медленно набирает вес.

Совокупность этих симптомов говорит о том, что у младенца может быть сильный дисбаланс микрофлоры. Лучше не доводить состояние ребенка до тяжелого и при первых признаках недуга показать малыша врачу.

Несколько слов об анализах 

Существуют три основных способа оценить состояние микрофлоры детского кишечника:

Копрограмма
Этот анализ позволяет выявить степень переваривания организмом питательных веществ и наличие воспалительных процессов в ЖКТ.

Анализ на УПФ
Производится посев кала на условно-патогенную флору. Выявляет процент патогенных бактерий (без учета «полезных» микроорганизмов).

Анализ на дисбактериоз
Производится посев кала, который позволяет определить соотношение патогенной и нормальной кишечной флоры, а также ее восприимчивость к антибиотикам.

Врач может отправить малыша на один из этих анализов или на несколько. Для диагностики подойдет только свежесобранный кал, который помещается в специальную пробирку или стерилизованную стеклянную баночку. Его нужно отнести в поликлинику сразу после сбора.

Лечение детского дисбактериоза

Если диагноз подтвердился, малышу предстоит длительное восстановление с помощью медикаментов. Их назначает врач. Чтобы ребенок быстрее восстановился, нужно строго следовать рекомендациям педиатра.

На первой стадии лечения кишечник «чистится» от патогенных бактерий. Для этого малышу нужно будет пропить препараты-бактериофаги. Одновременно назначаются сорбенты и ферменты. Они выводят токсины из организма и помогают работе кишечника.

На второй стадии ЖКТ малыша заселяется «полезными» микроорганизмами. Для этого ребенку назначают препараты с бифидо- и лактобактериями. Еще раз обратите внимание: медикаментозное лечение может назначить только специалист. К лекарствам не следует прибегать, если у малыша нет проблем со стулом и болями в животике.

Лечебная диета для грудничков и детей постарше 

Правильный рацион питания – это не только лучшая профилактика дисбактериоза, но и важный этап в его лечении.

Для малышей до 12 месяцев Лучше всего кормить ребенка грудным молоком. Оно препятствует дальнейшему развитию дисбаланса микрофлоры, снабжает малыша необходимыми ферментами и полезными веществами. Только рацион кормящей матери должен быть правильным и сбалансированным. Если ребенок начал страдать дисбактериозом, находясь на ГВ, маме нужно включить в свой рацион кефир, творог, йогурты без добавок и пищу, обогащенную клетчаткой (злаки, кабачки, морковь, яблоки).

Малыша-искусственника по рекомендации врача можно перевести на специальные смеси с  бифидобактериями. Во время дисбактериоза прикорм нужно продолжать в прежнем режиме, строго следя за тем, чтобы новые продукты вводились в детское меню постепенно и своевременно. Достаточно исключить из рациона малыша фруктовые соки и пюре. Так, в первые три дня лечения ребенку можно предлагать знакомые овощи, безмолочные и безглютеновые каши (рис или гречку), овощные супы, адаптированные кисломолочные продукты и компоты из сухофруктов. С четвертого дня добавляются все знакомые ребенку крупы, постное мясо и разведенные водой фруктовые соки.

Для малышей старше года

Рацион детей, которым исполнилось 12 месяцев, должен включать нежирные мясные бульоны, отварные или пареные кабачки, картошку, свеклу, брокколи и морковь, каши, кисломолочные продукты, пресные компоты, отвар шиповника, несладкие сухари. При дисбактериозе нужно исключить жирные, жареные и острые блюда, копчености, газированные напитки, грибы, кондитерские изделия, цельное молоко. Сырые овощи и фрукты можно давать в небольших количествах после того, как стул ребенка восстановится.

Резюме: При симптомах дисбактериоза ребенка нужно показать врачу и по необходимости провести курс медикаментозного лечения; кормящей маме необходимо скорректировать свое питание и прикорм малыша.

Особенности микробиоты у недоношенных детей

У недоношенных детей наблюдается дисбактериоз кишечника, симптомы которого проходят через некоторое время. Это вряд ли связано с внешними факторами, но может быть связано со сроком беременности, на котором произошли роды.

 

Кишечная микробиота у детей, родившихся недоношенными (в срок до 37 недель), отличается низким разнообразием и пониженным содержанием анаэробных бактерий. Эти два фактора повышают риск развития ряда инфекций, в том числе некротизирующего энтероколита, тяжелого заболевания новорожденных. Группа норвежских ученых решила изучить особенности микробных популяций в кишечнике новорожденных и продуцируемых этими бактериями короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Цель исследования – определить, коррелирует ли дисбактериоз с незрелостью кишечника или с внешними факторами (способ родоразрешения, вид вскармливания, прием антибиотиков).

Специфическая микробиота…

Опираясь на результаты национального исследования*, ученые описали популяции бактерий и КЦЖК у 519 детей, 31 % которых родился до срока. Анализ проводился через 10 дней, 4 месяца и/или 12 месяцев после рождения в зависимости от наличия данных. Ученые обнаружили различия в составе микробиоты у недоношенных и доношенных детей, причем у первых было больше бактерий Bifidobacterium bifidum, Bieridobacterium stercosis, Streptococcus vestibularis, Enterococcus faecalis и Enterococcus saccharolyticus. И аналогично уровень КЦЖК был ниже у недоношенных детей, но при этом был выше уровень пропионата и бутирата, что указывает на снижение уровня ферментации сахаролитическими бактериями.

…которая не связана с внешними факторами

Эти особенности были выявлены у недоношенных детей, рожденных естественным путем, находившихся исключительно на грудном вскармливании и не получавших антибиотики. Следовательно, традиционные факторы риска раннего дисбактериоза не связаны с выявленными различиями между недоношенными и доношенными детьми. По мнению авторов, это говорит о наличии у недоношенных детей специфической микробиоты, не зависящей от неонатальной среды. Следует подчеркнуть, что баланс микробиоты через некоторое время восстанавливается, поскольку по результатам анализа, проведенного через 4 и 12 месяцев, не выявлено никаких значимых различий в составе микробиоты и уровне КЦЖК между обеими группами новорожденных. Ученые пришли к выводу, что углубленное изучение этого вопроса необходимо для лучшего понимания взаимосвязи между сроком беременности и составом микробиоты и профилактики конкретных воспалительных заболеваний.

 

^{*Норвежское исследование микробиоты}

 

Источники :

C. Dahl, H. Stigum, J. Valeur, et al. Preterm infants have distinct microbiomes not explained by mode of delivery, breastfeeding duration or antibiotic exposure. International Journal of Epidemiology, 2018, 1–12. doi: 10.1093/ije/dyy064.

Дисбактериоз кишечника у детей. — Лактусан

Лечение дисбактериоза. Основные причины дисбактериоза кишечника у детей:

Применение антибиотиков, позднее прикладывание ребенка к груди матери, ранний перевод на искусственное вскармливание.

Причины дисбактериоза кишечника у детей:  применение антибиотиков, позднее прикладывание ребенка к груди матери, ранний перевод на искусственное вскармливание, острые и хронические желудочно-кишечные заболевания, лечение иммунодепрессантами, лучевая терапия; экологическое неблагополучие (промышленные яды, тяжелые металлы, пестициды, радиация), стрессы, частые простудные заболевания, пассивное вдыхание табачного дыма, неправильное питание.

Дисбактериоз кишечника у детей. Симптомы.
У детей раннего возраста наблюдается срыгивание, рвота, запах изо рта, снижение темпов нарастания массы тела, беспокойство, нарушения сна. Стул может быть обильным, жидким или кашицеобразным, пенистым, с белыми комочками, зеленоватым с кислым или гнилостным запахом.
Боль носит приступообразный характер, появляется через 2-3 часа после еды, сопровождается вздутием живота, урчанием, позывами на дефекацию.
При нарушениях кишечного всасывания в клинической картине доминирует диарея с гнилостным брожением, стеаторея, метеоризм, снижение массы тела, симптомы полигиповитаминоза. Может развиться интолерантность ко многим пищевым ингредиентам и токсико-дистрофическое состояние. В патологический процесс вовлекается гепатобилиарная система и поджелудочная железа, возникает дефицит ферментов и желчных кислот. Все это замыкает порочный круг обменных процессов в организме. Накапливаются макромолекулы не полностью переваренной пищи, которые становятся аллергенами и вызывают аллергодерматоз.
У детей старшего возраста могут быть упорные запоры, неустойчивый стул, кишечные колики, гипер- и гипомоторные дискинезии кишок. Дети жалуются на чувство распирания в желудке, отрыжку. Снижается аппетит. При длительно и стойко рецидивирующем кишечном дисбактериозе развиваются интоксикационный и астено-невротический синдромы.
Нарушения микрофлоры кишечника, иногда выраженные, не обязательно сопровождаются клиническими симптомами.
Наиболее тяжелым является так называемый распространенный дисбактериоз, когда микробы разносятся из кишечника по всему организму, вызывая воспалительные процессы во многих органах. Например, грибковое заболевание (кандидомикоз) может вызвать одновременно молочницу, ангину, поражение желудочно-кишечного тракта и воспаление легких. Дисбактериоз порой протекает и незаметно, без описанных ярких симптомов. Но при этом все же наблюдается частая заболеваемость, снижение аппетита, отставание в весе от сверстников. Такое течение называется латентным (скрытым).

Профилактика и меры по устранению дисбактериоза кишечника включают:

1. Раннее прикладывание ребенка к груди матери (в течение получаса после родов), а также длительное вскармливание материнским молоком 1-1,5 года. В первые-вторые сутки кишечник новорожденного стерилен, а затем начинается его заселение кишечной флорой. При заселении вредной флорой возникает дисбакте- риоз. Ребенка выписывают из больницы с большой потерей в весе. Дома родители замечают, что у него очень частый стул, иногда после каждого кормления. При кормлении малыш сначала жадно хватает сосок, а потом вдруг начинает неожиданно кричать, выгибаться, отказываться от груди, хотя мать знает, что он голоден. А у некоторых детей наблюдается противоположная картина: запоры, ребенок может оправиться только с помощью клизмы. Запор — результат того, что грудное молоко плохо переваривается.
Замечен интересный факт: чем позже новорожденный приложен к груди, тем больше у него шансов получить дисбактериоз. Поэтому для естественной профилактики дисбактериоза рекомендуется раннее прикладывание новорожденного к груди, что стимулирует также приток молока у его матери, т.е. предупреждает гипогалактию (недостаток молока)
2. Профилактическое назначение беременным Лактусана. Дело в том, что лечение дисбактериоза сложно и длительно, поэтому лучше начинать с профилактики этого состояния еще до рождения малыша. Наблюдения показали, что у матерей перед родами увеличивается в кишечнике количество очень полезных бифидумбактерий. Смысл профилактики состоит в том, чтобы не допустить стерилизации полезной флоры в кишечнике у беременной.
В период беременности надо по возможности отказаться от применения лекарств, особенно антибиотиков. Очень важно правильное питание. В нем должно быть много витаминов. В период беременности рекомендуются соки, фрукты, ягоды (особенно полезны лесные, которые человек еще не отравил азотосодержащими удобрениями). В это время лучше отказаться от такой пищи, которая тяжело переваривается (жирные сорта мяса, торты, копчености) или приготавливается с добавлением нитратов (колбаса, сосиски), либо является для некоторых аллергеном (рыба, шоколад, какао). К началу беременности надо постараться подлечить все хронические очаги инфекции в зубах, в носоглотке, в мочеполовой и пищеварительной системах. Во время беременности женщина должна много гулять, не уставать. Родовые травмы часто возникают у нервных, плохо физически развитых женщин, страдающих различными заболеваниями.
3. Здоровый образ жизни. Ежедневные прогулки на воздухе, физические упражнения, водные процедуры (обтирания, контрастный душ). Водные процедуры всегда улучшают состояние ребенка, а также имеют и закаливающий эффект. Они стимулируют защиту организма, а это — самое необходимое при дисбактериозе.
4. Сбалансированное питание. Для нормальной работы кишечника необходимо включать в ежедневное меню продукты, содержащие пищевые волокна: злаки, овощи, фрукты. Полезны такие каши: гречка, овсянка, ячневая, пшено, рожь.
Хлеб также должен присутствовать в рационе ребенка. Желательно, чтобы это был слегка подсушенный, с разных злаков хлеб, с содержанием отрубей.
Достаточное количество овощей и фруктов должно быть в ежедневном меню ребенка. Хорошо готовить для ребенка овощное рагу из разных овощей, с добавлением фасоли, горошка. И не забывать добавлять к овощам различные растительные масла.
Детям старше года желательно включить в рацион ягодные кисели, фруктовые компоты, отвар шиповника.
Хорошую работу кишечника обеспечивают кисломолочные продукты. Но вот торопиться с введением кефира и йогуртов на первом году жизни ребенка не следует. Самая оптимальная пища для ребенка на первом году жизни — грудное молоко. На искусственном вскармливании он получает молочную смесь.
Не следует забывать и про творог — источник белка и кальция. Но употреблять его следует в разумных пределах в соответствии с возрастом малыша.
Не давайте ребенку, у которого дисбактериоз квашеную капусту, огурцы и жареную картошку (замените ее любой кашей).
4. Лечение дисбактериоза
Лечение самого ребенка надо начинать с назначения правильной диеты. Для грудных детей необходимо во что бы то ни стало сохранить грудное вскармливание. Если невозможно полностью, то хотя бы частично.
Для детей постарше необходимо скорректировать питание так, как об этом сказано выше.
Для лечения дисбактериоза, надо, прежде всего, предоставить защитной микрофлоре кишечника (бифидо- и лактобактериям) преимущества перед патогенными бактериями, то есть обеспечить полезную микрофлору энергией, необходимой для ее роста и жизнедеятельности. Препарат Лактусан — эффективно справляется с этой задачей.
Механизм действия Лактусана
Активным веществом Лактусана является лактулоза, известный дисахарид, который не расщепляется в верхних разделах ЖКТ и в неизмененном виде достигает толстого кишечника.
Здесь лактулоза (Лактусан) выступает в качестве пищевого субстрата для сахаролитической (нормальной) микрофлоры, избирательно стимулируя ее рост и жизнедеятельность.
Безопасность Лактусана и дозировки.
Лактусан относится к препаратам безрецептурного отпуска. Лактусан выпускается в сиропе .
Рекомендации к применению сиропа Лактусана при дисбактериозе: взрослым по 2 чайные ложки сиропа 2 раза в день; детям от 3-х лет — по 1 чайной ложке в день, детям от 1 года до 3-х лет — по 0,5-1 чайной ложке в день.
Лактулоза (активное вещество Лактусана), известна врачам уже более 40 лет. Ни в одном исследовании, за все время применения лактулозы, не было получено никаких прямых или косвенных доказательств наличия у нее мутагенных, генотоксических или тератогенных эффектов.
Лактулоза не проникает в кровоток и не оказывает системного действия на организм. Безопасна для беременных женщин и новорожденных. Будучи сахаром лактулоза не увеличивает содержание глюкозы в крови и может быть показана при диабете.

Дисбактериоз у ребенка после приема антибиотиков | Мамоведия

Очень часто случается так, что при лечении у ребенка таких заболеваний, как ангина, бронхит либо воспаление легких, без антибиотиков не обойтись. При таких болезнях применение антибиотиков в лечении является стандартным и необходимым решением.

Но, прием антибиотиков у ребенка может привести к нежелательным последствиям для здоровья малыша. Самым распространенным последствием после приема антибиотиков является дисбактериоз у ребенка.

При дисбактериозе у ребенка после приема антибиотиков происходит процесс качественного изменения нормального состава бактерий в кишечнике. Кроме этого, при дисбактериозе нарушается равновесие микрофлоры кишечника.

Прием антибиотиков ребенком приводит к тому, что в кишечнике уменьшается количество полезных бактерий, что является причиной возникновения таких симптомов дисбактериоза у ребенка, как вздутие живота, диарея или послабление стула, дискомфорт и распирающие боли в животе, метеоризм, иногда запор, чувство переполненного желудка, тошнота, отрыжка. Кроме этого, при дисбактериозе после приема антибиотиков происходит изменение характера стула малыша – он становится кашицеобразным, пенистым и имеет достаточно неприятный запах. Также дисбактериоз у ребенка может сопровождаться различными видами анемии и пищевой аллергии.

У самых маленьких деток при дисбактериозе могут наблюдаться высыпания на плечах и лице, а также развиваться диатез.

В том случае, если прием антибиотиков является острой необходимостью, во избежание возникновения дисбактериоза у ребенка, вместе с приемом антибиотиков назначают одновременный прием пробиотиков. Во время того, как антибиотики занимаются уничтожением инфекции в организме ребенка, пробиотики способствуют росту и размножению полезных и необходимых бактерий в кишечнике.

Прием пробиотиков во время приема антибиотиков очень важен, поскольку лечить дисбактериоз потом – очень непростая задача. Связано это с тем, что процесс восстановления полезной микрофлоры кишечника у ребенка занимает достаточно много времени. Поэтому прием пробиотиков нужно начать с первого дня приема антибиотиков.

Использование пробиотиков для коррекции дисбактериоза нормальной микробиоты после заболевания или разрушительных событий: систематический обзор

Введение

Популярность пробиотиков в последнее время выросла в геометрической прогрессии, но наряду с увеличением их использования ведутся споры о том, как следует регулировать пробиотики и следует ли рассматривать пробиотики в качестве лечебного питания, лекарства или пищевой добавки. В США пробиотики обычно доступны в виде пищевых добавок и, таким образом, ограничены заявлением о «структуре или функции» для здоровья и, в отличие от лекарств, отпускаемых по рецепту, не имеют права заявлять, что «лечат» или «излечивают» болезнь.В Европе и Великобритании пробиотики имеют право заявлять о своей полезности или функциональности. Эти утверждения должны быть подтверждены хорошо проведенными испытаниями на людях в целевой популяции или на здоровых добровольцах, но Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) отклонило> 80% заявлений, представленных им.1–3 Во многих случаях научные исследования обоснованность конкретного заявления о здоровье было сочтено недостаточным или основанным на косвенном эффекте.4 Одно из таких функциональных требований, сделанных для пробиотических продуктов, заключается в том, что они устраняют дисбактериоз (или нарушение существования бактерий и грибков после антибиотиков или других разрушительных воздействий) и, таким образом, могут быть полезными для поддержания здоровья.Пробиотики активны в течение этого чувствительного окна с момента разрушительного события до момента восстановления нормальной микробиоты. Для пробиотиков задокументировано множество механизмов действия (от блокирования участков прикрепления патогенов, разрушения патогена бактериоцинами или протеазами, разлагающими токсины до регуляции иммунной системы) 5, 6, и хотя клинические данные подтверждают Эффективность некоторых пробиотических штаммов, доказательства, связывающие эти механизмы действия с определенными заявлениями о здоровье или функции, не так однозначны.

Классическим примером последствий дисбактериоза является диарея, связанная с антибиотиками (AAD) .7, 8 Хотя антибиотики могут быть эффективными в уничтожении патогенных организмов, общим непреднамеренным эффектом является уничтожение или подавление полезных микробов из-за общей восприимчивости к антибиотику. Одна из многих функций нормальной микробиоты — это способность противостоять заражению патогенными организмами, называемая «резистентностью к колонизации» 9, 10. Например, потеря субпопуляции нормальной микробиоты может привести к потере способности к разрушению. пуховые волокна и крахмалы в абсорбируемые короткоцепочечные жирные кислоты, что приводит к высокому уровню непереваренных углеводов, которые могут вызвать диарею.11 Было показано, что нарушение нормальной микробиоты приводит к более высокому уровню инфекций в других системах организма, кроме кишечного тракта, включая кожу, 12, 13 влагалище, 14, 15 дыхательные пути, 16, 17 и ротовую полость18. –20

Основной проблемой при установлении причины и следствия улучшения дисбактериоза пробиотиками является отсутствие стандартного определения «нормальной» микробиоты. Виды микробов, присутствующих в разных нишах тела, существенно различаются между индивидуумами, которые также зависят от возраста, географического района и состояния здоровья хозяина.Кроме того, полный учет микробиоты в настоящее время невозможен, поскольку нет анализов для обнаружения всех> 10 ¹³ –10 ¹⁴ организмов в кишечнике, а стандартные методы культивирования микробов пропускают 75–95% этих организмов. 21, 22 Развитие метагеномики (каталогизация профилей индивидуальных и специфических для болезней бактериальных генов) и создание международного проекта «Микробиом человека» открыли новую эру в нашем понимании сложности этих взаимодействий в организме.23, 24 Этот сдвиг парадигмы от культивирования к метагеномному анализу расширил наши возможности документировать изменения микробных популяций до беспрецедентной степени, но интерпретация этих сдвигов продолжает оставаться предметом дискуссий.25-28 С появлением этих новых метагеномных инструментов, пересматривается роль пробиотиков в восстановлении нормальной микробиоты.29

В свете новых руководящих документов и рекомендаций цель этого систематического обзора состоит в том, чтобы определить, как требования о восстановлении нормальной микробиоты и коррекции дисбактериоза изучались с помощью хорошо спланированных испытаний и какие штаммы пробиотиков имеют доказательные данные. чтобы поддержать эти утверждения.

Методы

Цель исследования

Систематический обзор литературы для анализа доказательств того, что пробиотики могут исправить дисбактериоз нормальной микробиоты по результатам рандомизированных контролируемых испытаний.

Стратегия поиска

Поисковые запросы включали: пробиотики + заявления о здоровье, восстановление нормальной микробиоты, дисбиоз, нормальная микробиота, фармакокинетика, метагеномика, пробиотики, пищевые добавки, рандомизированные контролируемые испытания, AAD, Clostridium difficile, инфекция (CDI), воспалительные заболевания кишечника (IBD), синдром раздраженного кишечника (СРК), диарея путешественника (TD), ликвидация Heliobacter pylori, бактериального вагиноза (BV) или вагинита, лечение острой детской диареи и использование определенных пробиотических штаммов или продуктов.Первоначально стратегии поиска были широкими, а затем сузились до клинических испытаний пробиотиков.

Источники данных

PubMed (1985–2013), EMBASE (1985–2013), Кокрановская база данных систематических обзоров (1990–2013), CINAHL (1985–2013), AMED (1985–2013) и ISI Web of Science (2000–2013). Был проведен поиск по трем онлайновым регистрам клинических испытаний: Кокрановскому центральному регистру контролируемых испытаний (http://www.cochrane.org), метарегистру контролируемых испытаний (http: www.controlled-trials.com/mrct) и Национальным институтам здравоохранения. (http: // www.Clinicaltrials.gov).

Критерии отбора исследований и извлечения данных

Отрывки из всех цитирований были рассмотрены одним автором и оценены для включения в рандомизированные контролируемые испытания пробиотических препаратов. Полные статьи были извлечены, если были упомянуты нормальные анализы микробиоты. Испытания на неанглийском языке переводились и включались, когда это было возможно. Критерии исключения включали доклинические исследования (модели на животных или анализы in vitro), исследования безопасности или фазы 2, обзоры, испытания эффективности без анализов для нормальных видов микробиоты, только метагеномные методы, механизм действия нормальной микробиоты или пробиотика, перекрестные исследования, отчеты о случаях или серии случаев, повторяющиеся отчеты или исследования неуказанных типов пробиотиков.Были рассмотрены все фармакокинетические исследования на людях, поскольку в их рефератах часто не указывались данные нормального анализа микробиоты. Процесс извлечения данных и обзора соответствовал руководящим принципам заявления о предпочтительных элементах отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) с использованием контрольного списка из 27 пунктов и блок-схемы.30 Для сбора данных о пробиотике (тип штамма) использовалась стандартизированная форма извлечения данных. , суточная доза, продолжительность), тип контроля (плацебо, активное лечение или отсутствие лечения), дизайн исследования (состояние микробиоты на исходном уровне и время последующего наблюдения), тип анализа микробиоты (микробное культивирование, молекулярные биомаркеры и т. д.), включенное исследование популяция (взрослые и дети, здоровые добровольцы, болезненное состояние), тип и время действия деструктивного агента (антибиотики, химиотерапия и т. д.), размер и отсев исследования, оценка результатов (эффективность и / или статус микробиоты в конце исследования, нежелательные явления) и вид заявления о состоянии здоровья.

Результаты и определения

Первичный результат — это степень коррекции или улучшения микробиоты с помощью определенного (ых) пробиотического штамма (ов). Вторичный результат — это связь между степенью коррекции дисбиоза и чистой эффективностью, обнаруженной в рандомизированных контролируемых испытаниях пробиотических вмешательств. Дисбиоз определяется как изменение или нарушение нормальной микробиоты (бактериальные или грибковые виды) из-за воздействия разрушающего фактора (например, антибиотиков, хронических заболеваний, стресса, медицинских процедур или лекарств и т. Д.).Поскольку в настоящее время не существует стандартного определения «нормальной» микробиоты, для этого обзора восстановление нормальной микробиоты определяется как возвращение к анализируемым видам или профилю микробов, полученным у здорового человека (до того, как произойдет разрушительное событие). Включенные исследования должны иметь, по крайней мере, анализ лечения препробиотиками и анализ лечения постпробиотиками. В течение периода поиска (1985–2013) было доступно множество микробных анализов, включая документирование микробиоты либо с помощью микробных культур, либо с помощью метагеномных методов (нацеленные на 16s рРНК зонды с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или другого метода ПЦР) 8, 21, 28, 31 или косвенными методами (по шкале Ньюджента).15 баллов по шкале Ньюджента (от 0 до 10) используются для диагностики бактериального вагиноза (баллы ≥7) или нормальной микробиоты влагалища (баллы 0–3) на основе количественных морфотипов малых грамотрицательных палочек ( Gardnerella vaginalis / bacteroides spp) и изогнутые грамотрицательные палочки ( Mobiluncus spp) из окрашенных по Граму мазков из влагалищных выделений. Микробиологические анализы только штаммов, содержащихся в пробиотическом продукте, считаются фармакокинетическими исследованиями и не включаются в профили нормальной микробиоты.

Модели дисбактериоза

Для определения воздействия на нормальную микробиоту были включены только прямые доказательства изменения микробиоты (виды, профили, индексы разнообразия или диагностические критерии), а косвенные эффекты были исключены (изменения кишечных ферментов, параметров иммунной системы или симптомов заболевания). Степень улучшения дисбактериоза подразделяется на три уровня: (1) восстановление нормальной микробиоты до исходного уровня; (2) изменение или улучшение нормальной микробиоты; и (3) отсутствие изменений нормальной микробиоты.

Литература содержала три модели дисбиоза: модель A (восстановление нормальной микробиоты), в которой анализировали пациентов, зарегистрированных со здоровой, ненарушенной микробиотой, а затем снова анализировали после разрушительного события (такого как воздействие антибиотиков) и терапии пробиотиками; модель B (изменение микробиоты) оценивала пациентов с уже существующей нарушенной микробиотой (например, уже существующее хроническое заболевание или активное заболевание), а затем после пробиотической терапии; Модель C (без дисбактериоза) тестировали добровольцев без каких-либо деструктивных событий (до или во время клинического испытания) как в препробиотический, так и в постпробиотический периоды, как показано на рисунке 1.«Восстановление» нормальной микробиоты определяется как восстановление микробиоты до нормального здорового исходного уровня. Восстановление может быть полным (все проанализированные уровни микробов вернулись к исходному уровню) или неполным восстановлением (частичное восстановление некоторых штаммов микробов, но не все вернулись к исходным уровням). В исследованиях, в которых участвовали участники с дисбактериозом на исходном уровне (обычно из-за хронических заболеваний), невозможно показать восстановление нормального уровня микробиоты, поскольку нормальная, ненарушенная микробиота не присутствовала у этих типов участников исследования на момент включения в исследование.Таким образом, наиболее веские аргументы в пользу конструкции модели B — это «изменение или улучшение» микробиоты. В этой статье были проанализированы только данные участников, подвергшихся воздействию пробиотиков. Данные из контрольных групп использовались для подтверждения дисбактериоза у участников с хроническими заболеваниями или после разрушительного воздействия, такого как антибиотики или химиотерапия, не затронутых воздействием пробиотиков.32–34

Рис. 1

Временная последовательность событий и три модели дизайна исследований, определяющих три различные степени коррекции дисбиоза пробиотиками.

Оценка методической прочности и качества

Система GRADE (классификация рекомендаций, оценка, разработка и оценка) для оценки общего качества исследования будет использоваться для каждого пробиотического штамма или типа (отдельные штаммы и смеси штаммов) .35 Рекомендация для поддержки заявления о каждом пробиотическом штамме. или смесь могут быть оценены по общей силе доказательств («сильные», многие рандомизированные контролируемые испытания показывают значительное восстановление микробиоты, или «умеренные» — только одно рандомизированное контролируемое испытание; или «слабые», только серии случаев или отчеты, ограниченное количество малых испытаний и т. д.).

Качество доказательств основано на дизайне исследования и оценивается как «высокое качество» (четко определенный дизайн исследования для определения восстановления при нормальной микробиоте, модель A) или «среднее качество» (нарушение микробиоты на исходном уровне, модель B) или «низкое качество» (нарушение работы не произошло, модель C). Измерение систематической ошибки публикации в данном обзоре не оценивалось, поскольку объединенные оценки эффективности не проводились, как это обычно бывает в метаанализе, но все исследования с анализами микробиоты были включены для ограничения систематической ошибки.

Рейтинг чистой эффективности

Чтобы определить, связана ли способность корректировать дисбактериоз с клинической эффективностью, используйте опубликованную литературу для рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или мета-анализы пробиотиков для различных показаний заболевания, включая AAD, 5, 36, 37 CDI, 5, 38 IBD , 39 IBS, 40 TD, 41 эрадикация H. pylori , 36, 37 BV42 и лечение острой детской диареи были рассмотрены.43–45 Чистый рейтинг был рассчитан путем вычитания числа РКИ, показавших незначительную или эквивалентную эффективность из числа РКИ, показавших значительную эффективность.Ранги были разделены на следующие категории: ++, ≥2 чистых РКИ, показывающих значительную эффективность; +, чистые РКИ, показывающие значительную эффективность; 0, равное количество РКИ, показывающих значимые и незначимые результаты эффективности, и -, ≥1 чистое отрицательное или незначимое РКИ. Пробиотики, не прошедшие РКИ, не оценивались.

Результаты

Обзор литературы за 1985–2013 гг. Обнаружил 353 статьи, посвященные лечению пробиотиками и их потенциальному влиянию на нормальную микробиоту.

Исключенные исследования

Как показано на рисунке 2, в общей сложности 272 статьи были исключены по следующим причинам: обзоры (n = 116), исследования эффективности пробиотиков без данных о нормальных анализах микробиоты (n = 54), модели пробиотиков на животных и изменения микробиоты. (n = 38), только метагеномные методы или методы микробиоты (n = 17), исследования нормальной микробиоты, но без использования пробиотиков (n = 14), анализы микробиоты in vitro (n = 10), дублирующие отчеты (n = 2 ) или разные (n = 21), которые включали исследования механизма действия пробиотиков, исследования безопасности, дублирующие отчеты, перекрестные исследования и два с плохо описанными пробиотическими вмешательствами.46, 47 В общей сложности была рассмотрена 81 полная статья, в которой упоминались изменения в нормальной микробиоте или указывались на полезность пробиотиков и их влияние на нормальную микробиоту.

Рис. 2

Блок-схема результатов обзора литературы (1985–2013) включенных и исключенных исследований по восстановлению или улучшению нормальной микробиоты с помощью пробиотиков. РКИ — рандомизированные контролируемые испытания; МОА, механизм действия; НМ, нормальная микробиота.

Фармакокинетические исследования пробиотиков (n = 18), в которых сообщалось о концентрациях пробиотических штаммов до и после лечения, но не анализировались на другие виды нормальной микробиоты, были исключены.Хотя в нескольких исследованиях, использующих этот дизайн исследования, утверждается, что пробиотики оказали влияние на нормальную микробиоту, тип полученных данных — это фармакокинетическое поведение самих пробиотиков, а не нормальная микробиота. Несколько исследований заявили, что нормальная микробиота была изменена, потому что после введения пробиотиков наблюдалось увеличение количества различных видов бактерий, но проанализированные виды были теми, которые содержались в пробиотическом продукте, поэтому это увеличение не является неожиданным. Фармакокинетические исследования документально подтвердили, что пробиотические штаммы, принимаемые перорально, могут выжить при прохождении через кишечный тракт с уровнем выделения с фекалиями от <1% до 22%.48, 49 Эти фармакокинетические исследования были исключены из этого анализа, поскольку они не тестировали другие типы нормальной микробиоты, не обнаруженные в пробиотическом продукте.

Включены исследования

Из 63 включенных клинических испытаний пять испытаний включали несколько групп лечения, в результате чего в общей сложности было проанализировано 69 групп лечения. Engelbrektson et al. 50 тестировали смесь пяти пробиотических штаммов на добровольцах, подвергавшихся воздействию антибиотиков, а также тестировали смесь из четырех пробиотических штаммов на здоровых добровольцах, не подвергавшихся воздействию антибиотиков.Zoppi и др. 51 использовали восемь различных групп лечения в своем исследовании, и в наш анализ были включены группы пробиотиков (только Saccharomyces boulardii и только Lactobacillus rhamnosus GG ), смесь двух пробиотиков ( L. acidophilus и Bifido bifidum ) и смесь трех пробиотических штаммов ( L. acidophilus, L. rhamnosus и B. bifidum ). Orrhage et al., 52 использовали две группы лечения (только Bifido longum и смесь B.longum и L. acidophilus ). Ларсен и др. 53 тестировали два отдельных пробиотика ( B. lactis и L. acidophilus ) в разных группах лечения. Lidbeck et al. 54 давали либо эноксацин, либо клиндамицин и рандомизировали пациентов либо к L. acidophilus , либо к плацебо.

Нормальные методы анализа микробиоты

Из 69 лечебных групп, в которых проводились нормальные анализы микробиоты, для профилирования микробиоты использовались различные методы.Во многих исследованиях использовались только стандартные микробиологические анализы культур (37, 54%), в то время как в других (28, 40%) использовались методы обнаружения некультивируемых бактериальных штаммов, которые включали метагеномные анализы (FISH, TRFLP, секвенирование 16 s рРНК) или другие ПЦР. техники. В некоторых исследованиях (4,6%) использовалась косвенная оценка нормальной микробиоты с использованием шкалы Ньюджента для диагностики бактериального вагиноза, которая основывается на окрашивании по Граму вагинальных выделений, pH влагалища и симптомах для определения наличия или отсутствия нормальной микробиоты.15

Штаммы пробиотиков

В 69 группах лечения большинство (36, 52%) использовали один штамм пробиотика, в то время как 14 (20%) тестировали смесь двух пробиотических штаммов и 19 (28%) тестировали смесь трех или более пробиотических штаммов. Распределение пробиотиков одного штамма по сравнению с множественными пробиотиками незначительно варьировалось в зависимости от модели исследования (= 2,3, p = 0,32). Из 15 групп реставрационного исследования (модель A) 47% использовали один штамм пробиотика и 53% использовали несколько штаммов. Из 25 групп лечения с нарушенной микробиотой на исходном уровне (модель B) 44% использовали один штамм и 56% использовали несколько штаммов.Из 29 групп исследования с неповрежденной микробиотой (модель C) 62% использовали один штамм и 38% использовали несколько штаммов.

Модель восстановления нормальной микробиоты (модель A)

Было найдено только 10 исследований (с 15 группами лечения) с использованием модели А для определения восстановления микробиоты (таблица 1) 32, 34, 50–52, 54–58 Тип включенных участников варьировался от здоровых добровольцев до детей с нелеченными респираторные инфекции, педиатрическим онкологическим больным. Для участников с острыми инфекциями или раком базовые анализы проводились перед разрушающим агентом (антибиотиками или химиотерапией).Число участников, получавших пробиотики, составляло в среднем 20 на исследование и варьировалось от 5 до 83. В 93% разрушающим фактором было воздействие антибиотиков, а в одном исследовании химиотерапия вызвала нарушение микробиоты. Только 8 (53%) групп исследования выполнили анализ в течение периода наблюдения 1–8 недель после прекращения приема пробиотика.

Таблица 1

Доказательные данные о восстановлении нормальной микробиоты (НМ) для 12 пробиотиков из 10 исследований (15 групп лечения; модель A)

Анализ пробиотических штаммов по отдельности выявил только два пробиотических продукта в более чем одном рандомизированном контролируемом исследовании.Пробиотическая смесь L. acidophilus и B. bifidum показала полное восстановление в одном исследовании и только частичное восстановление в другом (сила: сильная, качество: высокое). Пробиотическая смесь L. acidophilus (2 штамма) с B. bifidum и B. animalis показала полное восстановление в одном исследовании, но только частичное восстановление в другом (сила: сильная, качество: высокое). Пять других пробиотических продуктов только в одном подтверждающем клиническом испытании показали восстановление микробиоты ( B.longum , Clost. butyricum , L. acidophilus , смесь L. acidophilus с L. paracasei и B. lactis и смесь L. acidophilus с L. paracasei и B. bifidum и два штамма B. lactis ; Прочность: умеренная, Качество: высокое). Три пробиотических продукта с одним подтверждающим клиническим испытанием показали частичное восстановление ( S. boulardii , L. rhamnosus GG, смесь L.rhamnosus с L. bifidus и L. acidophilus ; Прочность: умеренная, Качество: высокое). Только два пробиотических продукта с использованием модели A не показали изменений в микробиоте ( B. breve и смесь L. acidophilus и B. longum ; сила: умеренная, качество: высокое). Таким образом, 10 из 12 (83%) пробиотических продуктов показали полное или частичное восстановление нормальной микробиоты.

Из 11 пробиотических продуктов с заявлением о «восстановлении или улучшении нормальной микробиоты» 10 (91%) были поддержаны этим обзором, но только семь показали полное восстановление, а пять — частичное восстановление микробиоты (таблица 1).Смесь L. acidophilus и B. longum не показала никаких изменений в микробиоте. Wada et al. 32 заявили, что B. breve «усилены кишечными анаэробами», но это сравнивалось только с группой плацебо. Их данные показали, что химиотерапия является разрушительным событием, приводящим к увеличению количества энтеробактерий в кишечнике в группе плацебо, но к концу 8-недельного периода наблюдения в группе пробиотиков или плацебо не наблюдалось значительных различий по сравнению с исходной микробиотой. уровни.

Нарушение нормальной микробиоты при исходных исследованиях (модель B)

Двадцать четыре исследования (с 25 группами лечения) использовали модель B, в которую были включены участники с ранее существовавшей нарушенной микробиотой, связанной с текущим заболеванием или состояниями (таблица 2) .33, 53, 59–80 Среднее количество участников, получавших пробиотики, составляло 23 ± 16 / исследование и варьировались от 7 до 83 участников. Типы ранее существовавших факторов, нарушающих микробиоту, включали пациентов с атопическим дерматитом, аллергии, цирроз, бактериальный вагиноз, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и поучит), идиопатическую диарею, энтеральное питание, синдром короткой кишки и рак толстой кишки. .Только 10 (40%) исследуемых групп проводили анализ в течение периода последующего постпробиотического наблюдения.

Таблица 2

Доказательные данные по улучшению или изменению нормальной микробиоты (NM) в 18 пробиотиках из 24 исследований (25 групп лечения) с нарушенной микробиотой на исходном уровне (модель B)

Три пробиотика прошли несколько клинических испытаний, чтобы подтвердить утверждение об улучшении микробиоты за счет пробиотика. S. boulardii использовался в двух испытаниях либо с пациентами с энтеральным питанием, либо с пациентами с активной диареей, и было обнаружено улучшение привычной микробиоты у пациентов с активной диареей, 66 но были получены только косвенные доказательства изменений короткоцепочечных жирных кислот в организме. другое исследование65 (Сила: сильная, Качество: умеренное).Смесь из четырех пробиотических штаммов (2 штамма L. rhamnosus , P. freudenreichii + B. breve ) показала улучшение микробиоты в двух клинических испытаниях74, 75 (сила: сильная, качество: умеренное). Из четырех клинических испытаний смеси семи пробиотических штаммов, два не показали значительных изменений в микробиоте, 77, 78 одно показало, что постпробиотическая обработка больше анаэробами79, а одно обнаружило уменьшение количества видов бактероидов80 (сила: сильная, качество: умеренная). Три клинических испытания определили, что не было значительных изменений в связи с Lactobacillus plantarum 299v62–64 (сила: сильная, качество: умеренное).Из этих пробиотиков только одно подтверждающее клиническое испытание (сила: умеренная, качество: умеренное), два отдельных пробиотических штамма ( E. coli Nissle и L. casei rhamnosus ) и пять различных смесей пробиотических штаммов подтверждают утверждение о том, что пробиотик изменяет микробиоту (таблица 2). Таким образом, 10 из 18 (56%) пробиотических продуктов изменили или улучшили микробиоту у людей с ранее существовавшим заболеванием.

Из 25 лечебных групп утверждение статьи было подтверждено в 14 (56%) исследованиях.Не было значительных изменений микробиоты из-за пробиотика в девяти группах лечения и только изменение микробиоты в пяти других (таблица 2). Наш обзор не согласился с заявленными результатами в 11 (46%) других группах лечения. В семи группах лечения было заявлено, что тестируемый пробиотик «восстановил нормальную микробиоту», но неясно, как был сделан этот вывод, поскольку не было времени, когда нормальная неповрежденная микробиота присутствовала. Из семи исследований, в которых утверждалось, что их пробиотики «восстановили» нормальную микробиоту, наш анализ показал, что ни одно не способно документально подтвердить восстановление, но подтверждено, что пробиотики улучшили или изменили микробиоту в этих исследованиях.В четырех исследованиях утверждалось, что пробиотик «изменил или улучшил» нормальную микробиоту, но в этом обзоре не было обнаружено значительных различий при сравнении постпробиотических и исходных анализов для групп пробиотиков. Girard-Pipau et al 65 пришли к выводу, что S. boulardii «изменил нормальную флору», потому что в группе пробиотиков было обнаружено больше грамположительных анаэробов по сравнению с контрольной группой, а в группе наблюдалось увеличение трех короткоцепочечных жирных кислот. S. boulardii группа.Однако, когда анализ ограничивается тенденциями, наблюдаемыми только в группе пробиотиков, не наблюдалось значительных различий в профилях препробиотической и постпробиотической микробиоты. Вентури и др. 77 пришли к выводу, что смесь из семи пробиотических штаммов увеличивает концентрацию некоторых полезных штаммов в кишечнике. Однако единственными штаммами, у которых наблюдалось значительное увеличение, были штаммы, содержащиеся в смеси пробиотиков, а не конкретно нормальная микробиота хозяина. Поскольку это исследование не имело исходного уровня микробиоты, увеличенное количество лактобацилл и бифидобактерий могло не отражать их нормальные уровни.Van der Aa и др. 59 утверждали, что B. breve «успешно модулирует кишечную флору», но при сравнении исходного уровня с уровнем постпробиотика не наблюдалось значительных изменений в группе пробиотиков. Odamaki и др. 33 действительно показали увеличение содержания Faecalibacterium spp и Bacteroides fragilis spp в конце лечения B. longum BB536, но такое же увеличение наблюдалось и в группе плацебо.

Непрерывные исследования нормальной микробиоты (модель C)

В 29 испытаний были включены здоровые взрослые люди, у которых не было разрушающего фактора во время исследования (либо отсутствие антибиотика, либо отсутствие воздействия лекарств, либо наличие острого или хронического заболевания), которые могли бы повлиять на нормальную микробиоту, как показано в таблице 3.14, 49, 50, 81–106. Среднее количество участников, получавших пробиотики, составляло 23 человека в исследовании и варьировалось от 7 до 160 человек в исследовании. Из 29 групп исследования анализы проводились в течение периода наблюдения только в 52%. Fujiwara et al 84 культивировали семь здоровых добровольцев и обнаружили энтеробактерии и клостридиальных видов после B. longum , снижение на 10 ¹ / г по сравнению с исходным уровнем (p <0,03), но никаких других изменений в микробиоте не произошло. были обнаружены. Karlsson et al 94 обнаружили значительное увеличение кишечного разнообразия у девяти добровольцев мужского пола с атеросклерозом, получавших L.plantarum 299v, но поскольку тесты полиморфизма длин концевых рестрикционных фрагментов использовались вместо культур для видов бактерий, специфические изменения в видах микробиоты не могли быть определены. Ян и Шеу культивировали 63 ребенка (55% с Helicobacter pylori ), получавших йогурт с L. acidophilus и B. lactis , но обнаружили только уменьшение количества бактерий E. coli на и отрицательных результатов на H.pylori на . в подгруппе детей, существенных изменений нормальной микробиоты у H.pylori — положительные дети. 100 Кубота и др. 103 проанализировали 29 участников с аллергией на пыльцу японского кедра и обнаружили, что молоко, ферментированное с использованием L. rhamnosus GG и L. gasseri TMC0356, подавляло изменения микробиоты (меньше изменений кишечного профиля), но не удалось определить изменения конкретных видов бактерий из-за типа используемого анализа (FISH и TRFLP) .103 Таким образом, только 4 из 19 (21%) пробиотических продуктов изменили микробиоту у здоровых людей, у которых не было разрушительного события.

Таблица 3

Модель C: Доказательные данные по улучшению или изменению нормальной микробиоты (NM) в 19 пробиотиках у здоровых добровольцев, включенных в 29 исследований (29 лечебных групп) в исследованиях без разрушительного воздействия

Из семи исследований, в которых утверждалось, что их пробиотики «восстанавливают или изменяют» нормальную микробиоту, только четыре утверждения были подтверждены. Сьерра и др. 96 заявили, что Lactobacillus salivarius дали 20 здоровым взрослым «улучшенная микробиота кишечника», но были обнаружены только повышенные уровни лактобацилл и не было обнаружено никаких других изменений у нормальных видов микробиоты.Единственное другое свидетельство было косвенным из наблюдаемых изменений иммунных параметров. He et al. 99 заявили о смеси B. longum и B. animalis «модифицированной» микробиоты, но изменения наблюдались только во время приема йогурта, а не после периода наблюдения в течение 1 недели. Витали и др. 14 утверждали, что смесь из четырех штаммов лактобактерий и трех штаммов бифидобактерий «модулировала вагинальную микробиоту», но единственные значительные изменения были связаны с увеличением количества видов бактерий, содержащихся в смеси пробиотиков.

из пробиотиков, подтвержденных многочисленными клиническими испытаниями ( B. animalis , B. longum , L. casei , L. plantarum 299v, смесь B. animalis и B. lactis ), 13 испытаний (87%) подтверждают отсутствие значительных изменений нормальной микробиоты, если микробиота не нарушена (сила: сильная, качество: низкое).

Ассоциация клинической эффективности и восстановления нормальной микробиоты

В нескольких исследованиях одновременно сравнивалась клиническая эффективность и способность восстанавливать или улучшать нормальную микробиоту после дисбактериоза.Был проведен синтез литературы по РКИ по восьми распространенным показаниям болезни, и была оценена общая сила сети. Эффективность пробиотиков, способных восстанавливать нормальную микробиоту, часто подтверждается РКИ, как показано в таблице 4. Из 10 пробиотиков с доказательствами восстановления 7 (70%) также прошли по крайней мере одно РКИ по крайней мере для одного из восьми. болезней, в то время как 30% не имели поддерживающих РКИ по эффективности. Из семи пробиотиков, включенных в ассоциированные РКИ, только два пробиотика ( S.boulardii и L. acidophilus ) имеют убедительные доказательства эффективности при большинстве показаний к заболеванию, тогда как пять пробиотиков, способных восстанавливать микробиоту, имели слабые доказательства эффективности или отсутствовали. Например, S. boulardii , у которого есть исследования, поддерживающие восстановление, имеет убедительные доказательства клинической эффективности для AAD (рейтинг ++: 11 РКИ имели значимые результаты, а 6 имели незначительные результаты), CDI (рейтинг ++: было два РКИ со значительными результатами. ), IBD (с рейтингом ++: было два РКИ со значительными результатами), IBS (с рейтингом 0: было одно РКИ со значительной эффективностью и одно РКИ с незначительными результатами), TD (рейтинг +: 3 РКИ со значительной эффективностью и 2 с незначительными результатами. эффективность), H.pylori (рейтинг -: 2 РКИ со значительными результатами и 4 с незначительными результатами) и отсутствие исследований на BV. L. acidophilus , который частично восстановил микробиоту в исследовании, связан с клинической эффективностью при AAD, IBS и BV, но не для TD или ликвидации H. pylori и лечения острой детской диареи (рейтинг ++: имел 19 РКИ со значительной защитой и пять с незначительными результатами). Напротив, L. rhamnosus GG, еще один пробиотик, способный восстанавливать микробиоту, часто упоминается в метаанализе как обладающий значительной эффективностью при ААД.Наши результаты обновленного обзора литературы указывают на чистую слабую оценку клинической эффективности по всем показаниям болезни: AAD (оценено -: 3 РКИ имели значимые результаты, а 6 — незначительные результаты), CDI (ранжировано -: два РКИ с несущественные результаты), IBD (ранг -: одно РКИ с несущественными результатами), IBS (оценка 0: 2 РКИ со значительной эффективностью и два РКИ с незначительными результатами), TD (оценка 0: одно РКИ со значительной эффективностью и один с незначительной эффективностью), H.pylori (рейтинг -: 3 РКИ с незначительными результатами), отсутствие РКИ по БВ и лечению острой детской диареи (рейтинг ++: 10 РКИ со значительной эффективностью и одно с незначительными результатами).

Таблица 4

Сравнение способности пробиотика восстанавливать или улучшать дисбактериоз с ранжированной клинической эффективностью при различных показаниях заболевания

Испытания эффективности не проводились так часто для пробиотиков, которые, как было показано, способны только изменять или улучшать, но не восстанавливать микробиоту после дисбактериоза.Из девяти пробиотиков, которые могут изменять микробиоту, 6 (67%) имели поддерживающие РКИ по крайней мере для одного заболевания, но разнообразие исследованных заболеваний было более ограниченным. L. casei имел умеренную чистую силу для AAD и бактериального вагиноза, но был нейтральным для способности уничтожить H. pylori. и другие показания к болезни не тестировались в РКИ с L. casei . Смесь пробиотиков L. reuteri и L. fermentum имеет убедительные доказательства бактериального вагиноза, но не показаний для каких-либо других заболеваний, перечисленных в таблице 4.

Из восьми пробиотиков, не способных изменять или восстанавливать нормальную микробиоту, только L. plantarum 299v имели РКИ на ААД и СРК, оба с чистой отрицательной или слабой клинической эффективностью. B. lactis и смесь L. rhamnosus и L. reuteri имели чистую нейтральную оценку эффективности для лечения острой детской диареи. Для других четырех пробиотических продуктов, не влияющих на нормальную микробиоту, не было РКИ клинической эффективности.В исследованиях с использованием Bacillus clausii не проводился анализ на нормальную микробиоту, и были получены незначительные результаты испытаний для искоренения H. pylori и лечения детской диареи.

Из шести пробиотиков с данными только о фармакокинетике самого пробиотика и без других исследований других нормальных штаммов микробиоты, пять имели РКИ, показывающие различную чистую эффективность при различных показаниях, как показано в таблице 4.

Шесть популярных пробиотиков ( B.clausii , B. infantis , L. reuteri , L. acidophilus + L. helveticus , L. acidophilus + L. casei и L. acidophilus + B. animalis ) имеют только РКИ клинической эффективности, но не опубликовали исследования, посвященные их роли в восстановлении или улучшении нормальной микробиоты.

Обсуждение

Разработка и оценка заявлений о полезности или функциональности пробиотиков является важной проблемой и в настоящее время определена как приоритетная для исследований несколькими международными организациями, включая Всемирную гастроэнтерологическую организацию107 и Американское общество питания.2 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США борется с обоснованными утверждениями о пользе для здоровья пробиотических продуктов и в настоящее время рекомендует использовать утверждения о структуре / функции, такие как «поддерживает регулярность кишечника», но утверждение о восстановлении нормальной микробиоты все еще обсуждается. 108 Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) предоставляет руководящие материалы, которые рекомендуют, чтобы заявления о здоровье или функциональности пробиотиков имели положительный физиологический эффект и имели соответствующие научные исследования для подтверждения заявлений о пользе для здоровья.3 Приемлемые утверждения о здоровье кишечника могут включать функциональные утверждения (улучшенное время прохождения, более мягкая консистенция стула, уменьшение желудочно-кишечного дискомфорта, защита от патогенов). Поскольку в настоящее время невозможно определить стандартный профиль нормальной микробиоты, EFSA рекомендует, чтобы функциональные заявления о восстановлении нормальной микробиоты документировали восстановление здоровой микробиоты и сопровождались благоприятным физиологическим или клиническим результатом. и механизмы зависят от штамма и могут варьироваться в зависимости от штамма пробиотика, доказательства должны быть проанализированы для каждого пробиотического продукта индивидуально.5, 6, 9, 109 ^— 112

Недооцененным открытием было влияние дизайна исследования и исследуемых групп на интерпретацию результатов исследования. В литературе обычно встречаются пять различных типов дизайна исследований, связанных с пробиотиками. Наиболее распространенным типом исследований является рандомизированное контролируемое испытание, в котором проверяются результаты эффективности и безопасности у пациентов, но эти испытания обычно не документируют влияние пробиотика на нормальную микробиоту. Вторым наиболее распространенным типом дизайна исследования являются фармакокинетические исследования (документирование восстановления пероральной дозы пробиотика или увеличения пробиотических штаммов после лечения по сравнению с предварительной обработкой или клиренсом пробиотика).Несмотря на то, что в этих кинетических исследованиях не проводился анализ на штаммы, не являющиеся пробиотиками, некоторые экстраполировали их результаты и пришли к выводу, что их пробиотики наблюдали некоторый эффект или улучшение нормальной микробиоты.19, 111 Эти два первых типа исследований не поддерживают доказательную базу. выводы о восстановлении или изменении нормальной микробиоты и были исключены из этого обзора.

Для изучения дисбактериоза подходят три типа исследований. В первом типе исследования нормальная микробиота анализировалась как минимум дважды (на исходном уровне, то есть до воздействия разрушительного события или пробиотиков, а затем еще раз во время или после лечения пробиотиками), чтобы показать фактическое восстановление исследуемой нормальной микробиоты до здоровых исходных уровней.Второй тип дизайна исследования начался с неподходящих исходных условий (исходные образцы, взятые после того, как нормальная микробиота была нарушена хроническим заболеванием). Для пациентов с установленными хроническими заболеваниями не существует исходного уровня «нормальной микробиоты» ни в группе пробиотиков, ни в контрольной группе. Даже если исходные данные взяты во время ремиссии, на микробиоту все еще могут влиять хронические заболевания или острая диарея. Исследования пробиотиков при хронических заболеваниях или острых заболеваниях обычно сообщают о «пре-пробиотическом лечении» и «пост-пробиотическом лечении» и могут показывать значительные изменения в микробных видах, но неясно, отражает ли это истинное восстановление нормальных профилей микробиоты. .В исследование третьего типа были включены здоровые добровольцы, которым не вводили антибиотики (так что нормального нарушения микробиоты не происходило), и они демонстрировали только влияние пробиотиков на здоровую микробиоту (как правило, легкие или нулевые эффекты). Контрольные группы не требовались для нашей оценки воздействия пробиотиков на микробиоту, но контрольные группы могут задокументировать степень нарушения нормальной микробиоты провоцирующими агентами (антибиотик, начало болезни и т. Д.).

Пять пробиотиков с одним штаммом ( B.longum , Clost. butyricum , L. acidophilus, L. rhamnosus и S. boulardii ) и пять пробиотических смесей (( L. acidophilus + B. bifidum) , ( L. rhamnosus + L. bifidus + L. acidophilus) , ( L. acidophilus + L. paracasei + B. lactis), (L. acidophilus , 2 штамма, B. bifidum, B. animalis) и (L . acidophilus + L. paracasei + B. bifidum + 2 штамма B.lactis )) задокументировано полное или частичное восстановление нормальной микробиоты (модель A). Только две смеси пробиотиков ((смесь 2 штаммов: L. acidophilus + B. bifidum ) и (смесь 4 штаммов: L. acidophilus , 2 штамма, B. bifidum, B. animalis )) были поддержаны подтверждающее исследование. Доказательства того, что пробиотики могут изменять или улучшать нормальную микробиоту (модель B), были обнаружены для трех пробиотиков одного штамма ( E. coli Nissle, S. boulardii и L.casei rhamnosus ) и семь смесей из 2-7 пробиотических штаммов. Из этих 10 пробиотиков, обнаруживших изменение микробиоты, только три прошли несколько испытаний: S. boulardii , смесь из четырех штаммов (2 штамма L. rhamnosus + P. Freudenreichii + B. breve ) и смесь из семи штаммов. (4 лактобациллы и 3 штамма бифидобактерий), но только у одного были стабильные результаты, показывающие улучшение микробиоты.74, 75 Очевидно, что для подтверждения воздействия пробиотика на нормальную микробиоту необходимо более одного исследования.Из 19 штаммов (или смесей) пробиотиков, изученных на здоровых добровольцах, которые не подвергались воздействию разрушающих факторов (модель C), никаких изменений нормальной микробиоты не наблюдалось для 79%, что указывает на устойчивость микробиоты.

Улучшение нормальной микробиоты за счет определенных штаммов пробиотиков, по-видимому, было связано с лучшими клиническими конечными точками. В рамках восьми распространенных заболеваний, обычно лечатся пробиотиками, большее количество испытаний со значительной эффективностью было связано с пробиотическими штаммами, восстанавливающими нормальную микробиоту, и только одно испытание со значительной эффективностью было обнаружено для пробиотиков, которые не влияли на микробиоту.Однако немногие пробиотики прошли испытания на эффективность при всех восьми заболеваниях, а многие не имели испытаний на эффективность.

Некоторые пробиотики, эффективность которых при различных заболеваниях опубликована, не имели исследований, изучающих влияние пробиотика на нормальную микробиоту: B. clausii , B. infantis , L. brevis , L. reuteri , смесь двух штаммов ( L. acidophilus + L. helveticus ), смесь двух штаммов ( L. acidophilus + L.casei ) или ( L. acidophilus + B. animalis ), смесь четырех штаммов ( L. rhamnosus (два штамма), P. freudenreichii + B. animalis )) и смесь семи штаммы ( L. sporogens, L. bifidum, L. bulgaricus, L. thermophilus, L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus) 900 26.

Сравнение результатов с другими исследованиями

Другие обзоры в литературе заявлений о пробиотиках, связанных с изменениями в нормальной микробиоте, были сосредоточены на широких вопросах нормативной стандартизации заявлений о здоровье или функциях, использовании надлежащего дизайна исследований и проблеме определения биомаркеров «здоровой микробиоты» .3, 29, 112 Донован и др. 2 рекомендует, чтобы заявления о пользе пробиотиков для здоровья подтверждались хорошо проведенными испытаниями на людях в целевой группе населения. Эти обзоры также рекомендуют коррелировать биомаркеры кишечника с клиническими конечными точками, однако ни в одном из этих обзоров не предпринималось попыток сделать это.29, 112 В предыдущих обзорах не предпринимались попытки проанализировать связь между штаммами пробиотиков и их влиянием на нормальную микробиоту путем стратификации на качество дизайна исследования111. В данном обзоре эти проблемы были устранены путем анализа штаммов пробиотиков по качеству дизайна исследования и включения только испытаний, в которых оценивалась нормальная микробиота (либо с помощью микробного культивирования, либо с помощью биомаркеров молекулярных штаммов) и оценивалась степень улучшения дисбактериоза с помощью клинических данных. результаты для каждого пробиотического штамма.

Возможности для будущих исследований

В большинстве исследований (80%) с использованием модели А для документирования восстановления нормальной микробиоты использовались только методы микробиологического культивирования, которые позволяют обнаруживать только те организмы, которые растут в культуре. Использование более совершенных молекулярных метагеномных методов показало, что одно культивирование пропускает до 95% этих организмов.21, 22 Использование метагеномных методов было более распространено в исследованиях с использованием модели B (48%) и модели C (45%). ) дизайн исследования, который касается только потенциального изменения микробиоты.Характеристика микробиоты — сложный вопрос, и всесторонний учет всех бактериальных и грибковых штаммов в организме выходит за рамки наших текущих возможностей. Следовательно, любые исследования изменений микробиоты в лучшем случае неполны, но общие тенденции в бактериальных филотипах могут быть задокументированы с помощью ДНК-зондов и метагеномных методов. Ошибка дифференциального обнаружения может присутствовать из-за разнообразия анализов, используемых в этих исследованиях, и ее следует учитывать в будущих исследованиях.

Еще одно предложение для будущих исследований состоит в том, чтобы включить постпробиотический период в соответствующий период наблюдения.Менее половины рассмотренных исследований проводили анализы на нормальную микробиоту в течение соответствующего периода наблюдения. Как было показано, восстановление от разрушающего фактора может быть продлено (обычно 8 недель) 7, 8, и исследования, в которых не удалось обнаружить восстановление микробиоты, могли выявить возврат к нормальным исходным уровням, если для восстановления было уделено достаточно долгое время. произошло. Дальнейшие исследования должны быть направлены на то, чтобы дать время для восстановления нормальной микробиоты.

Поскольку действие пробиотиков зависит от штамма, и во многих исследованиях обычно указывается только род и вид тестируемого пробиотика, будущие отчеты должны включать полное описание пробиотика до уровня окрашивания.5, 112

Сильные и слабые стороны

Сильные стороны этого обзора включали полноту стратегии поиска, которая проверяла несколько баз данных цитирования, реестры испытаний и поиск авторов, использование установленных протоколов PRISMA для обзоров и использование схемы классификации результатов для различных степеней оценки восстановления микробов. Этот анализ контролировал смешанные эффекты различных исследуемых популяций и дизайнов исследований, представленных в литературе.Фармакокинетические исследования только самого пробиотического штамма (ов) были исключены, и были включены только испытания, в которых анализировались другие виды, обнаруженные в микробиоте. Применяя стандартное определение для «восстановления» и «улучшения» нормальной микробиоты, можно различать существенные различия по типу используемых дизайнов исследований и различным эффектам различных штаммов пробиотиков. Ограничения этого обзора включают: один автор проанализировал и извлек литературу, объединил испытания, проведенные в разных популяциях (взрослые и дети), а также использовались разные дозы и схемы пробиотиков.Неполный поиск всех исследований, оценивающих влияние пробиотиков на микробиоту человека, также является потенциальным ограничением любого поиска в литературе. Еще одним ограничением является то, что улучшение дисбактериоза и клиническая эффективность пробиотических штаммов также косвенно связаны, прямая причинно-следственная связь с типами проведенных исследований невозможна. Еще одним ограничением является отсутствие в настоящее время стандартного определения того, что составляет «нормальную микробиоту». Состав микробиоты зависит от человека, возраста, географического положения и состояния здоровья хозяина.Современные микробиологические методы улучшаются, но не могут обнаружить все виды, присутствующие в организме хозяина.

Пробиотики значительно улучшают микробиом кишечника у младенцев, находящихся на грудном вскармливании

С Марком Андервудом, MD, и комментариями Кэролайн Аповиан, MD

Младенцы на грудном вскармливании, получившие 3-недельный курс пробиотиков в течение первого месяца жизни, имели устойчивые улучшения в микробиоме кишечника, ¹ согласно результатам, опубликованным в журнале, mSphere .

«Мы наблюдали за младенцами в северной Калифорнии на протяжении многих лет и сначала были очень удивлены, увидев большое количество ошибок, таких как E. coli , и небольшое количество ошибок, таких как бифидобактерии , в стуле младенцев, которые были родились вагинально, никогда не получали антибиотиков и находились на грудном вскармливании. Казалось бы, это идеальная популяция с низким уровнем риска, — сказал Марк Андервуд, доктор медицинских наук, заведующий отделением неонатологии и профессор педиатрии Калифорнийского университета в Дэвисе. — Вместо этого в кишечнике этих младенцев преобладали потенциальные патогены, и поэтому мы думаем , подвержены риску заболеваний, связанных с дисбактериозом, по мере взросления.” ²

Более пристальный взгляд на результаты исследования

Чтобы устранить этот долгосрочный риск повышенного риска хронических заболеваний, исследователи изучили, возможно ли коренным образом изменить состав микробиоты у младенцев.

Младенцы в тестовой группе получили Bifidobacterium longum subsp. infantis ( B. infantis ) с 7-го по 21-й день. По сравнению с контрольной группой, у них было значительно больше популяции Bifidobacteriaceae и в четыре раза ниже уровень фекальных эндотоксинов в стуле, при этом положительный эффект сохранялся через 30 дней после лечения. . ¹

Грудное молоко было собрано постнатально на 21 день, и образцы кала младенцев были проанализированы на исходном уровне (день 6) и снова после завершения приема добавок на 29 день. Оба образца были проанализированы на наличие основных питательных веществ, которые не усваиваются организмом. младенец. ¹ Исследователи считают, что эти важные питательные вещества могут быть полезны в качестве биомаркеров в будущих исследованиях. ¹

Опытная группа, получившая пробиотик B.Infantis в раннем возрасте, имел более низкий pH в стуле, увеличение количества здоровых бактерий на 80% и уменьшение количества потенциальных патогенов на 80%. ¹

«Мы выбрали этот организм не потому, что он хорошо растет, или потому, что его легко производить, или потому, что вы можете добавить его в пищевой продукт, но из-за его генетической способности расти и доминировать в кишечном тракте, а также из-за животных исследования, которые показывают, что это организм, который уменьшает воспаление кишечника и снижает проницаемость или неплотность кишечника.Так что для нас действительно захватывающе видеть эти убедительные результаты, полученные в результате более чем десятилетних исследований », — сказал д-р Андервуд.

«В предыдущих исследованиях они давали пробиотик и обнаружили небольшое количество этого пробиотика в кале», — сказал доктор Андервуд EndocrineWeb . «В этом случае мы стали свидетелями действительно глубокой реструктуризации этого сообщества, где в нем доминировал организм, который мы давали. И действительно поразительно то, что мы не видели раньше в других исследованиях, — это то, что это доминирование здорового или комменсального организма сохранялось в течение целого месяца после того, как мы прекратили давать пробиотический организм.”

Преимущества повышения микрофлоры у детей, находящихся на грудном вскармливании

«Антибиотики, кесарево сечение, кормление смесью, гигиена и другие вещи изменили микробиоту в нашем кишечнике, особенно у детей и младенцев, — сказал доктор Андервуд. — Я думаю, что доказательства того, что существует связь, стали довольно убедительными. между изменениями микробиоты кишечника в самом начале жизни и более поздним риском различных хронических заболеваний ».

Большая часть исследований на сегодняшний день подчеркивает важность микробиома кишечника и его здоровья.Но у тучных и худощавых взрослых «кажется, есть различия в микробиомах кишечника, которые коррелируют с болезнями и здоровьем», — сказала Кэролайн Аповиан, доктор медицины, FACP, FACN, профессор медицины и педиатрии Медицинской школы Бостонского университета и директор отдела питания и веса. Центр управления в Бостонском медицинском центре в Бостоне, штат Массачусетс.

«Это исследование показывает, что можно изменить микробиом младенца с помощью определенного пробиотика, связанного со здоровьем, и что это изменение сохраняется по крайней мере через месяц после периода кормления», -Аповиан сообщил EndocrineWeb : «На данный момент актуальность для детей и взрослых является предварительной, и необходимо провести дополнительные исследования. Однако это шаг в направлении демонстрации того, что кормление грудных детей может иметь значение для здоровья микробиома кишечника в будущем ».

Будущие исследования помогут определить долгосрочное влияние первых пробиотиков на хронические заболевания. Доктор Андервуд отметил, что детские колики — одно из многих состояний, связанных с дисбактериозом. ¹

«Мы, безусловно, заинтересованы в изучении детей, находящихся на искусственном вскармливании», — сказал Андервуд, и дальнейшие исследования покажут, приведет ли более здоровый микробиом к снижению риска хронических заболеваний у этих детей с течением времени.Это еще предстоит выяснить, но это, безусловно, захватывающая идея », — сказал он.

Это исследование финансировалось Evolve Biosystems, Inc., Дэвис, Калифорния.

Обновлено: 19.12.17

Микробиом, связанный с заболеваниями гипертиреоза, раком и т. Д.

Антибиотик «Дисбиоз» у недоношенных детей — Полный текст

Большинство недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (VLBW) подвергаются воздействию антибиотиков. Обзоры из крупных баз данных в США показывают, что уровень бактериемии, подтвержденной посевом, у этих младенцев при рождении составляет всего 1-2 процента.

Использование антибиотиков, особенно при повторном применении, вызывает нарушение («дисбактериоз») кишечной микробиоты, которое может не восстановиться до исходного состояния. Использование антибиотиков увеличивает риск последующего заболевания и неблагоприятных исходов. Зависимость развивающейся иммунной системы от кишечной микробиоты подтверждается новыми данными исследований на животных, демонстрирующих снижение устойчивости к последующим заболеваниям при раннем воздействии антибиотиков.

Ретроспективный обзор 50 0261 новорожденного в 127 отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) в Калифорнии показал сороккратные различия в практике назначения антибиотиков ОИТН с аналогичным бременем доказанной инфекции и смертности.Таким образом, большое количество недоношенных детей подвергаются потенциально опасному курсу антибиотиков, который не дает явной пользы. Остается большой пробел в нашем понимании микробного дисбиоза кишечника, связанного с приемом антибиотиков, и того, как это может привести к заболеванию.

Будет две цели. В рамках первой цели проспективное рандомизированное пилотное исследование будет проверять влияние упреждающих постнатальных антибиотиков на микробиом, метаболом и воспалительные реакции у новорожденных во время курса интенсивной терапии интенсивной терапии.Вторая цель будет оценивать влияние превентивных послеродовых антибиотиков на неблагоприятные исходы у новорожденных в отделении интенсивной терапии. Гипотеза заключается в том, что более частое использование антибиотиков не будет связано с уменьшением раннего начала сепсиса и фактически будет связано с увеличением неблагоприятных исходов, включая ретинопатию недоношенных, некротический энтероколит, спонтанную перфорацию подвздошной кишки, поздний сепсис, хронические заболевания легких, бронхолегочную дисплазию, внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция и смертность.

Дети рождаются без дефицита антацидов

Почему у моего ребенка рефлюкс?

В последние годы наблюдается рост младенческих симптомов ГЭРБ или рефлюкса до масштабов эпидемии. Обычно педиатры лечат антацидами без тестирования, если только ребенок не растет хорошо. Но что могло быть причиной такого быстрого роста ГЭРБ? В конце концов, мы не хотим относиться к ребенку как к маленькому взрослому. Лекарства имеют нежелательные побочные эффекты, а антациды, в частности, подавляют выработку кислоты в желудке и симптомы ГЭРБ.Это может привести к синдромам мальабсорбции, потому что нам нужна кислота для пищеварения и расщепления пищи, которую мы едим. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) препятствуют усвоению ключевых витаминов и минералов, таких как витамины группы B, фолиевая кислота, B12, витамин C, железо, кальций и магний, и многие другие. Согласно нескольким исследованиям, это может иметь огромные последствия для развития мозга ребенка, приводя к ряду поведенческих расстройств, экземе, ожирению и диабету.

Также этот подход не рассматривает основную проблему или причины, которые привели к рефлюксу.Золотой стандарт теста в традиционной педиатрии — это 24-часовое исследование PH Probe. Это очень обременительный тест, который нужно проводить в больнице. Существует еще один тест, тест на проглатывание бария, который также можно проводить в качестве альтернативы в амбулаторных условиях, но он предназначен для детей, которые не растут, чтобы свести к минимуму радиационное облучение от рентгеновских лучей.

Рефлюкс — симптом нарушения тонуса нижнего сфинктера пищевода. При повышенном давлении в желудке (например: когда ребенок переедает или сгибает ноги) содержимое желудка возвращается обратно в пищевод, иногда вызывая срыгивание, а иногда только вызывая рвоту или кашель (тихий рефлюкс).

Возможные причины детского рефлюкса:

• SIBO (избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике), который производит газы и вздутие живота, оказывая давление на нижний сфинктер пищевода и заставляя его некорректно открываться. Такие же эффекты могут вызывать дисбактериоз или чрезмерный рост вредных бактерий в любом месте кишечника.
• Пищевая чувствительность или аллергия: младенцы могут быть чувствительными или иметь аллергию на смеси или продукты, которые едят матери, которые переходят в грудное молоко.Например, если мать ест острую пищу или кофеин, у ребенка могут быть действительно колики. Двумя наиболее распространенными пищевыми триггерами рефлюкса являются белок пшеницы и молочные белки в рационе матери. Стандартные смеси также содержат эти ингредиенты, поэтому поговорите со своими педиатрами о специализированных гипоаллергенных смесях, если у вашего ребенка рефлюкс.
• Антибиотики во время беременности могут изменить микрофлору кишечника и влагалища матери. Когда ребенок проходит через родовые пути, он приобретает часть этой флоры, которая колонизирует его кишечник.Поэтому, если микрофлора кишечника матери не оптимизирована, у ребенка могут быть проблемы с пищеварением.
Роды
• C / section представляют собой еще одну угрозу для микробиома кишечника ребенка, потому что ребенок сначала подвергается воздействию больничных бактерий, которые, как мы знаем, могут быть весьма опасными.

Лучшие способы обратить вспять и предотвратить рефлюкс:

• Во время беременности: матерям необходимо оптимизировать здоровье кишечника, придерживаясь здоровой сбалансированной диеты, избегая пищевой непереносимости и принимая пребиотики, такие как пребиоген, или картофельный крахмал и пробиотики, такие как Prescript-Assist, или употребляя ферментированные продукты, такие как кефир, квашеная капуста и т. кимчи свекольный квас.
• Грудное вскармливание: грудное молоко является оптимальным пребиотиком и пробиотической пищей для младенцев. Эволюция или Природа позаботились об этом за нас. Молекулы пребиотиков избирательно стимулируют рост идеальной флоры: видов бифидобактерий, которые являются одними из самых полезных для кишечника бактерий. Некоторые формулы добавляют эти пребиотики, что является разумным шагом, поэтому, если кормление грудью невозможно, поищите это на этикетке смеси.
• Пробиотики: особенно смеси, содержащие Lactobacillus Reuteri и Bifidobacterium Infantis, помогают со временем изменить микробиом кишечника младенца и оптимизировать баланс кишечной флоры от вредных видов.Некоторые бренды также содержат молозиво, которое идеально подходит для детей, вскармливаемых смесью. Рекомендуется как минимум в течение первых 3 месяцев жизни, но нет ограничений по времени. Обратите внимание на порошок для младенцев Ther-Biotic, который содержит пребиотики и пробиотики в моем онлайн-диспансере.
• Гипоаллергенные смеси: Если дети по какой-то причине не могут кормить грудью, может потребоваться выбор гипоаллергенных смесей, в которых не используются глютен, казеин, соя или кукуруза. Поговорите со своими педиатрами, чтобы выбрать лучший вариант для вашего ребенка.Также может быть важным отказ от злаков и раннее введение твердой пищи.
• Когда ребенок начинает есть твердую пищу, начните с гипоаллергенной противовоспалительной диеты с большим количеством овощей и фруктов, нежирными белками, полезными маслами и как можно меньшим количеством пшеницы, содержащей зерна и обработанных мучных продуктов. Яйца могут быть непростыми, поэтому, если ребенок изначально не переносит их, попробуйте еще раз через месяц после того, как он попробует другую пищу.
• Если у ребенка симптомы рефлюкса от умеренных до тяжелых, нам может потребоваться поддержать его антацидами в течение короткого периода времени, 2-4 недели, пока мы реализуем вышеупомянутые подходы, поскольку это путь к оптимизации микробиома кишечника ребенка и избежание долгосрочных осложнений.

————————————————————

Если у вас есть особые опасения или вопросы по этой теме и вашему ребенку, проконсультируйтесь с одним из наших педиатров, чтобы получить более индивидуальные услуги.

Кверцетин улучшает дисбактериоз кишечника у мышей, получавших антибиотики

На разнообразие и активность кишечной микробиоты людей и животных в значительной степени влияет диета. Кверцетин, один из типичных полифенолов в рационе человека, обладает широким спектром биологических свойств.Целью этого исследования было изучить пребиотические эффекты кверцетина у мышей, получавших антибиотики. Дисбактериоз кишечника был успешно индуцирован у мышей обработкой коктейлем антибиотиков. Для исследования содержания короткоцепочечных жирных кислот, а также разнообразия и состава кишечных микробов были использованы методы газовой хроматографии и высокопроизводительного секвенирования 16S рДНК. Результаты показали, что добавление кверцетина значительно улучшило разнообразие кишечного бактериального сообщества у мышей, получавших антибиотики ( P <0.05). Между тем, барьерная функция кишечника также заметно восстановилась, на что указывает снижение содержания сывороточной D -молочной кислоты и активности сывороточной диаминоксидазы ( P <0,05). Длина кишечных ворсинок и толщина слизистой оболочки также значительно увеличились в ответ на лечение кверцетином ( P <0,05). Кроме того, продукция бутирата с фекалиями была значительно увеличена у мышей, получавших кверцетин ( P <0.05). В заключение, кверцетин эффективен для восстановления микробиоты кишечника у мышей после лечения антибиотиками и может действовать как пребиотик в борьбе с дисбактериозом кишечника.

У вас есть доступ к этой статье

Подождите, пока мы загрузим ваш контент… Что-то пошло не так. Попробуй еще раз?

Колики связаны с воспалением и дисбактериозом кишечника

Сравнительный анализ кала младенцев с коликами и без них показал, что воспаление кишечника связано с коликами.Кроме того, по сравнению с младенцами без колик, у детей с коликами в кишечной микробиоте было больше одних менее благоприятных организмов и меньше других, которые, как известно, были полезны.

Участниками были 65 младенцев (в возрасте от 21 до 90 дней): 37 имели колики (плач и суету более 3 часов в день) и 28 не страдали коликами (контрольная группа). Время плача и суеты составляло около 5 часов в день в группе с коликами и менее 1 часа в контрольной группе.

Чтобы проверить воспаление кишечника, исследователи проанализировали уровень кальпротектина в кале и обнаружили, что уровень кальпротектина повышен у детей с коликами, независимо от того, кормили они грудным молоком или смесью.Фактически, анализ, скорректированный с учетом таких переменных, как тип кормления и плач, а также время суеты и возраст, показал, что колики являются единственным независимым предиктором уровней кальпротектина в кале, которые в среднем были на 95 мкг / г выше у младенцев с коликами, чем у их не страдающих коликами сверстников. .

В целом, анализ кала показал, что микробное разнообразие было наибольшим у детей, вскармливаемых исключительно смесями, и наименьшим — у детей контрольной группы, при этом микробиота младенцев с коликами содержала гораздо больше видов, чем микробиота контрольной группы.Хотя исследователи не обнаружили, что какие-либо серьезные различия в видовом разнообразии были связаны с коликами, они все же определили, что стул детей с коликами по сравнению с детьми без колик характеризовался значительным снижением относительной численности Actinobacteria и незначительным увеличением. в Proteobacteria , провоспалительный микроорганизм.

Исследователи также обнаружили, что более 95% сокращения организмов типа Actinobacteria было связано с противовоспалительным организмом вида Bifidobacterium .Действительно, у младенцев с коликами Bifidobacterium составляла лишь 0,3% от общего числа бактерий по сравнению с 10% у младенцев без колик. Acinetobacter и Lactobacillus iners были видами, в значительной степени ассоциированными с коликами (Rhoads JM, et al. J Pediatr , 31 августа 2018 г. [epub до печати]).

Мысли доктора Берка

Может случиться так, что после сотен лет ухода за младенцами с коликами и более 60 лет исследований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как возможного источника дистресса младенцев, педиатрия исследователи обращают внимание на причину детских колик.Это исследование предоставляет потенциальный механизм для предыдущих наблюдений, что пробиотики могут смягчать колики, и укрепляет наше расширяющееся понимание важности микробиома человека .

Дисбиоз кишечника модулирует иммунный ответ на фактор VIII при гемофилии мышей A | Кровавые достижения

Гемофилия A (HA) — это Х-связанное нарушение свертываемости крови, возникающее в результате дефицита фактора свертывания крови VIII (FVIII). ¹ Он поражает 1 из 5000 новорожденных мальчиков во всем мире, ² и людей с тяжелым фенотипом нуждаются в профилактическом лечении с внутривенным введением фактора VIII для предотвращения спонтанного кровотечения. ³ Наиболее серьезным осложнением заместительной терапии является выработка нейтрализующих антител к FVIII, называемых ингибиторами, которые встречаются примерно в 30% случаев тяжелой ГК. ⁴ Ингибиторы делают лечение факторами неэффективным и связаны со значительной заболеваемостью и стоимостью. ^5,6 Искоренение ингибиторов практически сложно, дорого и не всегда успешно. ^7,8 Таким образом, предотвращение ингибиторов очень желательно. Хотя были идентифицированы некоторые факторы риска развития ингибиторов, связанные с пациентом и лечением, они не позволяют точно предсказать развитие ингибитора у всех пациентов. ¹ Выявление новых, изменяемых факторов риска может обеспечить стратегии по снижению риска развития ингибиторов.

Здоровая микробиота кишечника человека содержит ~ 10 ¹² клеток на грамм содержимого кишечника и состоит из> 500 различных видов бактерий. ⁹ Дисбиоз кишечной микробиоты определяется как дисбаланс в ожидаемой флоре: виды, которые доминируют в состоянии здоровья, истощаются, и поэтому обычно менее представленные виды увеличиваются сверх ожидаемых уровней. ^10,11 Дисбиоз может приводить к патологии отдаленных анатомических участков, таких как мозг, легкие и суставы. ^12,13 Причинная связь между микробиотой кишечника и адаптивным иммунным ответом на подкожную иммунизацию недавно была выявлена ​​в проспективном исследовании на людях. ¹⁴ Насколько нам известно, микробиота кишечника у пациентов с ГК не исследовалась в контексте образования аллоантител по отношению к FVIII. Следовательно, возможно, что дисбактериоз является фактором, способствующим этому процессу.

Кроме того, микробиота кишечника очень изменчива и уязвима в течение первых 2 лет жизни и зависит от множества внешних факторов (например, способа родов при рождении, окружающей среды, диеты, воздействия микробов и лекарств). ^15-18 Этот период жизни также соответствует наиболее частому времени выработки ингибитора, что еще раз подтверждает обоснование исследования микробиоты как потенциального фактора риска. ¹⁹

Мы предполагаем, что дисбактериоз кишечной микробиоты является новым фактором риска развития ингибиторов ГК. Чтобы исследовать это, мы использовали мышиную модель HA и индуцировали длительный дисбактериоз кишечника. После приема пероральных антибиотиков мышей содержали изолированно, чтобы предотвратить последующее восстановление микробиоты.Используя эту модель, мы показали в этом исследовательском исследовании, что дисбиоз и измененные микробные метаболиты влияют на иммунный ответ на FVIII.

Чтобы вызвать устойчивый дисбактериоз кишечника у мышей HA, мы провели курс ампициллина в возрасте 3 недель с последующим поддержанием в постоянных стерильных условиях содержания (рис. 1A). Мы оценили микробиоту кишечника в возрасте 6 недель и в конечной точке исследования, чтобы убедиться, что наблюдаемые изменения были устойчивыми, а не просто связаны с активным лечением антибиотиками.Анализ бактериальных таксонов, идентифицированных с помощью 16s рибосомной РНК, выявил заметные изменения между двумя когортами мышей, а также между 6- и 10-недельными временными точками, что подтверждается дендрограммой кластерного анализа (рис. 1B). Анализ основных координат только от 4 до 5 образцов микробиоты кишечника на группу продемонстрировал различия микробиоты между мышами, получавшими ампициллин, и контрольными мышами, с использованием взвешенных расстояний UniFrac в качестве показателя расстояния (рис. 1C). Каждая когорта группируется отдельно с дальнейшим разделением на 4 группы на основе выборки в возрасте 6 или 10 недель.Таким образом, лечение ампициллином привело к значительному и устойчивому изменению кишечной флоры, которое сохранялось на протяжении всего периода воздействия фактора VIII и все еще оставалось заметным в конечной точке исследования. α-Разнообразие, показатель, который измеряет внутривариабельность кишечных бактерий в одном образце микробиома, был ниже у мышей, получавших антибиотики. Хотя это разнообразие увеличилось у этих же мышей к 10-й неделе, что свидетельствует о некотором возобновлении роста, оно оставалось значительно ниже, чем в контроле (рис. 1D). На уровне филума наблюдалось стойкое истощение Bacteroides у мышей, получавших ампициллин, с соответствующим увеличением Firmicutes (рис. 1E).Proteobacteria и Deferribacteres также истощились к 6-недельному возрасту, хотя к 10-й неделе наблюдалось возобновление роста Proteobacteria. Большинство увеличившихся Firmicutes относятся к классу Clostridia. Эти данные показывают, что дисбактериоз, индуцированный ампициллином, был успешно достигнут, и микробиота у этих мышей оставалась значительно дисбиотической с точки зрения как состава, так и разнообразия по сравнению с контролем.

Рисунок 1.

Обзор исследования и влияние ампициллина на микробиом кишечника. (A) Обзор исследования. Мышей в возрасте 3 недель отнимали от груди, а затем немедленно начинали лечение ампициллином, вводимым каждые 12 часов через желудочный зонд в течение 7 дней (n = 15) или нет (n = 14). После 2-недельного периода отдыха мышей, оставшихся в исследовании, заражали 50 нг введенного внутривенно FVIII. Мышей умерщвляли и собирали образцы (синие кружки) для анализа в возрасте 6 недель, непосредственно перед началом заражения FVIII и в конечной точке исследования (возраст 10 недель).(B) Различия в микробиоте кишечника между мышами, получавшими ампициллин, и контрольными мышами, полученными из тепловой карты с расчетными баллами z . Бактериальная 16s рРНК была секвенирована, и образцы были сгруппированы в зависимости от времени исследования (6 недель против 10 недель) и лечения (ампициллин против контроля) с использованием расстояния Пирсона и методов кластеризации Уорда. (C) Анализ главных координат на основе взвешенных расстояний UniFrac для каждого образца микробиома. (D) α-Разнообразие измеряли с использованием показателя филогенетического разнообразия (PD) Фэйта (среднее значение, сравниваемое с помощью непарного, двустороннего теста Стьюдента t ).Показаны стандартные отклонения. (E) Относительная численность бактериального типа (слева) и класса (справа). Каждая вертикальная полоса соответствует отдельному образцу. Размер выборки для всех анализов микробиома остается неизменным (n = 4-5). **** П <.0001.

Рисунок 1.

Обзор исследования и влияние ампициллина на микробиом кишечника. (A) Обзор исследования. Мышей в возрасте 3 недель отнимали от груди, а затем немедленно начинали лечение ампициллином, вводимым каждые 12 часов через желудочный зонд в течение 7 дней (n = 15) или нет (n = 14).После 2-недельного периода отдыха мышей, оставшихся в исследовании, заражали 50 нг введенного внутривенно FVIII. Мышей умерщвляли и собирали образцы (синие кружки) для анализа в возрасте 6 недель, непосредственно перед началом заражения FVIII и в конечной точке исследования (возраст 10 недель). (B) Различия в микробиоте кишечника между мышами, получавшими ампициллин, и контрольными мышами, полученными из тепловой карты с расчетными баллами z . Бактериальная 16s рРНК была секвенирована, и образцы были сгруппированы в зависимости от времени исследования (6 недель против 10 недель) и лечения (ампициллин против контроля) с использованием расстояния Пирсона и методов кластеризации Уорда.(C) Анализ главных координат на основе взвешенных расстояний UniFrac для каждого образца микробиома. (D) α-Разнообразие измеряли с использованием показателя филогенетического разнообразия (PD) Фэйта (среднее значение, сравниваемое с помощью непарного, двустороннего теста Стьюдента t ). Показаны стандартные отклонения. (E) Относительная численность бактериального типа (слева) и класса (справа). Каждая вертикальная полоса соответствует отдельному образцу. Размер выборки для всех анализов микробиома остается неизменным (n = 4-5). **** П <.0001.

Чтобы определить, влияет ли дисбиотическая микробиота на иммунный ответ против FVIII, мы обработали обе группы мышей 2 инфузиями FVIII раз в две недели и измерили антитела против FVIII через 2 недели после последней инфузии (рис. 1A). Титр FVIII-специфического общего IgG был значительно увеличен у мышей с дисбиотиком по сравнению с контролем в конечной точке исследования ( P = 0,0023; рис. 2A).Хотя не наблюдалось различий в частоте встречаемости ингибирующих FVIII антител, значительно более высокие уровни ингибиторов FVIII также наблюдались у мышей с дисбиотиками (рис. 2B). Следует отметить, что в результате преднамеренного эксперимента (выбранная доза FVIII и способ введения) у всех мышей в этом исследовании были выработаны ингибиторы. Однако пилотное исследование с использованием той же низкой дозы фактора VIII, вводимой через хвостовую вену, в отличие от ретроорбитальной доставки, показало, что дисбактериоз также может влиять на частоту приема ингибиторов (дополнительный рисунок 1A-B).Конечные концентрации IgG1, IgG2a и IgG2b были значительно повышены в группе дисбиотиков ( P = 0,002; P = 0,0003; и P <0,0001, соответственно), без разницы в IgG3 (рис. 2С). В совокупности эти результаты ясно демонстрируют, что дисбактериоз кишечника связан с усиленным иммунным ответом против FVIII.

Рисунок 2.

Дисбиоз усиливает иммунный ответ на FVIII. (A) Плазму оценивали в конечной точке исследования (возраст 10 недель) на предмет FVIII-специфического IgG и определяли количественно по наивысшему титру или разведению, при котором ELISA был положительным. (B) Величину ингибирующей активности оценивали с помощью анализа Bethesda. (C) FVIII-специфический IgG был количественно определен на основе подкласса IgG с использованием стандартной кривой мышей эталонной сыворотки. Средние значения и стандартные отклонения сравнивали с использованием теста Манна-Уитни U для общего FVIII-специфического IgG и непарного двустороннего теста Стьюдента t для всех других анализов (n = 10).** P <0,01; *** P <0,001; **** П <.0001.

Рисунок 2.

Дисбиоз усиливает иммунный ответ на FVIII. (A) Плазму оценивали в конечной точке исследования (возраст 10 недель) на предмет FVIII-специфического IgG и определяли количественно по наивысшему титру или разведению, при котором ELISA был положительным. (B) Величину ингибирующей активности оценивали с помощью анализа Bethesda. (C) FVIII-специфический IgG был количественно определен на основе подкласса IgG с использованием стандартной кривой мышей эталонной сыворотки.Средние значения и стандартные отклонения сравнивали с использованием теста Манна-Уитни U для общего FVIII-специфического IgG и непарного двустороннего теста Стьюдента t для всех других анализов (n = 10). ** P <0,01; *** P <0,001; **** П <.0001.

Чтобы оценить, влияет ли дисбактериоз кишечника непосредственно на количество наивных иммунных клеток в нашей модели НА, общее количество клеток селезенки и MLN было охарактеризовано проточной цитометрией в возрасте 6 недель до введения FVIII.Относительная частота общих В-клеток была значительно выше в селезенке мышей с дисбиотиком ( P = 0,0183; фигура 3A). Не было обнаружено значительных различий в этот же момент времени в общем количестве CD4 ⁺ Т-клеток, CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ Tregs, CD4 ⁺ CD25 ^— FoxP3 ⁺ Treg, CD11c ⁺ дендритных клеток (DC) или CD103 ⁺ DC (рис. 3B-F). Относительная частота CD86 ⁺ DC не изменилась, тогда как тенденции в абсолютных количествах всех типов клеток, включая CD25 ^— LAP ⁺ Th4 клеток, которые не были обнаружены, отражали тенденции, наблюдаемые в их относительной частоте (данные не показано).

Рисунок 3.

Дисбиоз влияет на общее количество В-клеток в клетках селезенки, но не на MLN. Подсчет клеток с помощью проточной цитометрии выполняли на изолятах цельных клеток из рассеченной селезенки и MLN контрольных мышей и мышей, получавших ампициллин, в возрасте 6 недель перед инфузией FVIII (n = 9 для каждой когорты). B220 ⁺ B-клеток (A) и CD4 ⁺ T-клеток (B) как доля от общего количества клеток.Другие проанализированные клетки включают: CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ (C) и CD25 ^{—0 Foxp3 + (D) Т-клетки, представленные как доля от общего количества CD4 + клеток, и CD11c + DC (E ) как доля от общего количества иммунных клеток, и CD103 + клеток (F) как доля от общего количества CD11c + DC. Средние значения и стандартные отклонения в пределах каждого иммунологического органа сравнивали с использованием непарного двухстороннего теста Стьюдента t . * P <.05.}

Рисунок 3.

Дисбиоз влияет на общее количество В-клеток в клетках селезенки, но не на MLN. Подсчет клеток с помощью проточной цитометрии выполняли на изолятах цельных клеток из рассеченной селезенки и MLN контрольных мышей и мышей, получавших ампициллин, в возрасте 6 недель перед инфузией FVIII (n = 9 для каждой когорты). B220 ⁺ B-клеток (A) и CD4 ⁺ T-клеток (B) как доля от общего количества клеток. Другие проанализированные клетки включают: CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ (C) и CD25 ^{—0 Foxp3 + (D) Т-клетки, представленные как доля от общего количества CD4 + клеток, и CD11c + DC (E ) как доля от общего количества иммунных клеток, и CD103 + клеток (F) как доля от общего количества CD11c + DC.Средние значения и стандартные отклонения в пределах каждого иммунологического органа сравнивали с использованием непарного двухстороннего теста Стьюдента t . * P <.05.}

Чтобы оценить, влияет ли дисбиоз кишечника на выработку устойчивых цитокинов, присутствующих в локальном микроокружении селезенки непосредственно перед дозированием FVIII, лизаты спленоцитов анализировали в возрасте 6 недель. Уровень IL-1β и TGF-β1 подавлялся у мышей с дисбиозом, хотя это значение не сохранялось после множественных корректировок теста (рис. 4).Кроме того, не наблюдались поддающиеся обнаружению концентрации циркулирующего TNF-α или LPS (данные не показаны). В целом, эти наблюдения показывают, что дисбиоз не вызывает изменений уровней цитокинов селезенки у здоровых мышей.

Рисунок 4.

Дисбиоз не влияет на гомеостатические уровни цитокинов в селезенке до провокации FVIII. Селезенки были изолированы перед провокацией FVIII у мышей, получавших ампициллин (n = 3) и контрольных (n = 4) мышей.Содержание белка в лизате селезенки было нормализовано, а затем проанализировано на матрице цитокинов из 18 сплетений (A) в дополнение к панели TGF-β (B). Средние значения и стандартные отклонения в когортах сравнивали с непарным двусторонним тестом Стьюдента t . Множественные тестовые поправки были сделаны по методу Хольма-Шидака.

Рисунок 4.

Дисбиоз не влияет на гомеостатические уровни цитокинов в селезенке до провокации FVIII. Селезенки были изолированы перед провокацией FVIII у мышей, получавших ампициллин (n = 3) и контрольных (n = 4) мышей.Содержание белка в лизате селезенки было нормализовано, а затем проанализировано на матрице цитокинов из 18 сплетений (A) в дополнение к панели TGF-β (B). Средние значения и стандартные отклонения в когортах сравнивали с непарным двусторонним тестом Стьюдента t . Множественные тестовые поправки были сделаны по методу Хольма-Шидака.

Кишечные бактерии необходимы для метаболизма пищевых субстратов в иммунологически активные метаболиты, которые переходят в кишечную лимфоидную ткань (GALT) и портальную циркуляцию. ³² Важность этих метаболитов в регулировании иммунных ответов становится все более очевидной как для развивающейся, так и для зрелой иммунной системы. ^33,34 SCFAs, например, регулируют набор, активацию и дифференцировку иммунных клеток. Как правило, они обладают противовоспалительным действием и индуцируют толерогенный профиль Т-лимфоцитов. Бутират является одним из таких SCFA, который, как было показано, играет важную роль в перепрограммировании DC, так что они могут способствовать дифференцировке наивных Т-клеток в Treg.Кроме того, бутират действует на Т-клетки напрямую, уменьшая их пролиферацию и облегчая их дифференциацию до регуляторного фенотипа. ³⁵ Микробиота кишечника может также влиять на иммунную систему, имитируя общие антигены, называемые антигенной мимикрией, чтобы стимулировать иммунную систему к аутоантигенам. ³⁶ Хотя это исследование было сосредоточено на влиянии побочных продуктов бактериальных метаболитов на иммуногенность FVIII, то, как определенные кишечные микроорганизмы могут имитировать эпитопы FVIII, представляет собой еще один интересный путь, который следует использовать.

Хотя фундаментальные механизмы иммунного ответа против FVIII все еще в значительной степени неизвестны, ясно, что выработка антител против FVIII является процессом, зависимым от Т-клеток. ^37,38 Кроме того, известно, что Treg связаны с иммунной толерантностью к FVIII. ³⁸ Поскольку дисбактериоз кишечника может быть связан с уменьшением SCFAs, эта среда представляет собой механизм, с помощью которого нарушается регулируемая дифференцировка Т-клеток, влияя на риск развития ингибиторов в HA.

Мыши без микробов оказались очень информативными в отношении связи между микробиотой кишечника и циркулирующими уровнями гемостатических факторов, включая фактор фон Виллебранда и FVIII. ³⁹ Однако очень немногие из таких исследований изучали роль кишечной микробиоты в формировании системных адаптивных иммунных ответов на эти гемостатические факторы, и со ссылкой на текущую работу не было исследований, посвященных ее роли в образовании антител против FVIII. .Это, по крайней мере частично, связано с тем, что создание и содержание мышей, свободных от микробов, является очень дорогостоящим, а введение внутривенных инъекций лекарств в стерильной среде представляет собой серьезные практические проблемы. Поэтому в качестве альтернативы мышам, свободным от микробов, мы решили вызвать дисбактериоз кишечника на модели HA с использованием антибиотика широкого спектра действия, ампициллина, который, как было показано, значительно изменяет уровни метаболитов, полученных из бактерий. ⁴⁰

Сравнение типов и классов бактерий вместе с разнообразием микробиоты слепой кишки между обработанными ампициллином и необработанными контролями в этом исследовании ясно показывает отдельную и отличную микробиоту кишечника.Однако важно учитывать небольшие размеры выборки, использованные в этом исследовательском исследовании кишечной микробиоты мышей. Тем не менее, анализ различий микробиоты у контрольных мышей между серединой и концом исследования, несмотря на отсутствие изменений в условиях содержания или корме, соответствует наблюдениям на мышах и людях, согласно которым возраст независимо влияет на состав микробиоты. ^16,41 Это разнообразие микробного состава с возрастом менее очевидно в группе мышей, получавших антибиотики, даже через 6 недель после завершения курса антибиотика, что указывает на то, что антибиотики, скорее всего, имеют большее влияние на разнообразие бактерий, чем возраст.Этим результатам, вероятно, также способствовали строго контролируемые жилищные условия. Использование изорак-клеток было сделано намеренно, чтобы предотвратить восстановление здоровой микробиоты кишечника и поддержать индуцированный дисбактериоз. Наша модель дисбактериоза, индуцированного ампициллином, не предназначена для прямого воспроизведения использования антибиотиков у людей, а скорее для моделирования других причин устойчивого дисбактериоза кишечника у детей.

Обнаруженный иммунный транскриптом у 3 мышей с дисбиотической функцией вовлекает многие дисрегулируемые иммунные гены.Из 8 генов со значительным нарушением регуляции как в селезенке, так и в MLN, многие играют роль в адаптивном иммунитете (Таблица 1). К сожалению, трудно сделать дальнейшие выводы из этих нарушений в клеточных изолятах целого органа с небольшим размером выборки и следует просто направить дальнейшие исследования опосредованных кишечником влияний на системный иммунитет к FVIII. Однако значительное снижение экспрессии foxp3 , наблюдаемое в MLN, которое, как известно, имеет решающее значение для развития функции Treg-клеток, согласуется с результирующим усиленным адаптивным иммунным ответом в когорте дисбиотиков.Важно отметить, что введение антибиотиков, как было показано, влияет на различные аспекты сосудистой и гемостатической систем, ⁴² , что может объяснить некоторые различия, наблюдаемые в наших результатах.

Селезенка считается наиболее вероятным местом для начальных взаимодействий иммунных клеток при иммунном ответе FVIII. В подтверждение этого, FVIII предпочтительно накапливается в селезенке мыши после внутривенной инфузии. ⁴³ В момент времени, выбранный для оценки в наших экспериментах, цитокины селезенки существенно не различались у контрольных и дисбиотических мышей. Этот результат указывает на то, что дисбиотическая микробиота кишечника не индуцировала значительного провоспалительного цитокинового профиля в здоровой селезенке до введения FVIII. Кроме того, мы не наблюдали ни обнаруживаемого увеличения циркулирующего LPS, возможно, из-за предела обнаружения для анализа LAL, ни системного воспалительного маркера TNF-α у мышей с дисбиотиками.Вместе с наблюдаемым общим эквивалентным общим состоянием здоровья между двумя когортами (без различий по внешнему виду или весу, данные не показаны), результаты показывают, что, хотя у мышей, получавших ампициллин, развился дисбактериоз кишечника, они не были системно нездоровыми, но все же у них наблюдалось более устойчивый иммунный ответ на FVIII.

SCFA производятся из диетических устойчивых крахмалов путем бактериальной ферментации. ⁴⁴ Данные, которые мы представляем, согласуются с другими исследованиями, показывающими, что дисбактериоз связан с истощением SCFAs толстой кишки и повышенной иммуногенностью. ⁴⁵ Кроме того, наши данные, показывающие снижение титров антител против FVIII у мышей HA, получающих питьевую воду с добавлением бутирата, дополнительно подтверждают роль SCFAs как иммуномодулирующих метаболитов, способных влиять на иммунный ответ FVIII. SCFAs, в частности бутират, продуцируются некоторыми бактериями типов Actinobacteria и Bacteroidetes и некоторыми определенными группами класса Clostridia в рамках типа Firmicutes. ^46-49 Кроме того, определенные виды Clostridium обычно связаны с противовоспалительными свойствами и индукцией Treg. ^30,31 Наблюдение за увеличением численности класса Clostridia у наших мышей с дисбиотиками, по-видимому, противоречит литературным данным. Однако после антибактериальной терапии мы наблюдали заметные различия в численности различных конкретных видов Clostridia (дополнительный рисунок 2). Это указывает на наличие более сложного дисбиоза, встречающегося на уровне видов, а не описываемого общими данными на уровне классов и типов. В частности, известно, что штаммы, попадающие в кластеры IV, XIV и XVIII Clostridia , , лишенные заметных токсинов и факторов вирулентности, индуцируют Treg. ⁵⁰ Используя наш текущий конвейер анализа (99% идентичности), невозможно идентифицировать конкретные представляющие интерес штаммы в этих образцах. Более того, нашей целью не было идентифицировать отдельные виды бактерий, которые участвуют в ослаблении иммунного ответа. Даже общие наблюдения за тенденциями на уровне филы могут быть трудными для интерпретации, поскольку таксономия не соответствует метаболической функции. Однако снижение α- и β-разнообразия в сочетании с общими тенденциями развития бактерий на уровне филумов в ответ на лечение ампициллином позволяет предположить, что колебания в бактериальных сообществах, наблюдаемые в этом исследовании, согласуются с литературой и соответствуют наблюдаемым иммунным ответам.

GALT, состоящий из пятен Пейера, MLN, изолированных лимфоидных фолликулов и разбросанных внутриэпителиальных лимфоцитов, является крупнейшим лимфоидным органом в организме. ⁵¹ SCFAs действуют на иммунные клетки GALT путем связывания с поверхностными рецепторами, связанными с G-белком, а также путем ингибирования гистондеацетилазы. В присутствии антигена бутират играет особую роль в поддержании толерогенных ДК. Бутират также индуцирует периферическое созревание наивных Т-клеток в Treg путем ингибирования активности гистондеацетилазы в локусе foxp3 . ^52,53 В наивных Т-клетках это, как было показано, приводит к увеличению экспрессии foxp3 с последующей индукцией фенотипа Treg, когда Т-клетки сталкиваются с родственными пептидами на антигенпрезентирующих клетках (APC) и становятся активированными. ^54-57 Этот механизм действия согласуется с нашими результатами, которые не показали увеличения Treg перед провокацией FVIII, несмотря на значительные различия в транскриптоме селезенки.

Для активации и созревания наивных Т-клеток необходимы 3 сигнала: сигнал 1 — это взаимодействие пептида TCR-MHC-II, сигнал 2 — от костимулирующих молекул, обнаруженных на APC, и сигнал 3 — от цитокинов в микроокружении, обеспечиваемых врожденным иммунные клетки.В текущем исследовании бутират оказывает четвертое влияние на иммунный синапс, когда присутствуют все три этих сигнала. Однако захват и оценка иммунного синапса между очень небольшим количеством наивных родственных FVIII-специфических Т-клеток и MHC / FVIII на APC в пуле неспецифических Т-клеток в нашей модели невозможны. Исследования in vitro, достаточно чувствительные для характеристики этого иммунного синапса в присутствии бутирата, потребуют клональной популяции FVIII-специфичных наивных Т-клеток.В отличие от изменений Т-клеток, мы наблюдали увеличение популяции В-клеток перед введением фактора VIII. Это открытие согласуется с увеличением неспецифических стационарных популяций B-клеток, о которых сообщается в ответ на недостаток SCFAs. ⁵⁸ Дальнейшая работа, характеризующая эту субпопуляцию B-клеток и ее последующую роль в иммунном ответе FVIII, может пролить свет на механизмы, с помощью которых ацетат, бутират, пропионат или другие, менее хорошо изученные SCFAs могут работать на подавление иммунных ответов FVIII.

Наши данные этого исследовательского исследования подтверждают предположение, что потеря стойких фоновых толерогенных сигналов, связанных с дисбиозом кишечника и нарушение иммуномодулирующих метаболитов, являются новыми, идентифицируемыми и потенциально изменяемыми факторами риска развития ингибиторов FVIII у мышей HA. Кроме того, хотя в нашей модели дисбиотических мышей используется антибиотик, мы можем сделать вывод, что другие факторы, влияющие на микробиоту кишечника, могут иметь аналогичные эффекты.Дальнейшая работа по выявлению определенных групп бактерий с помощью причинно-следственных исследований может пролить свет на «идеальную» микробиоту кишечника для пациентов с ГК, которые начинают заместительную терапию FVIII. Учитывая относительно низкую стоимость секвенирования и надежность оценки микробиоты на основе неинвазивного отбора проб стула у людей, может быть достигнута идентификация пациентов с микробиотой высокого риска. Кроме того, коррекция дисбактериоза, называемого «ребиозом» ¹¹ , может быть осуществимым вмешательством, которое требует будущих исследований по HA.Дальнейшее изучение концепции с помощью трансплантации фекальной микробиоты беспроблемным мышам с НА может оценить эффективность и потенциал трансляции этого терапевтического вмешательства. Дополнительные стратегии, которые можно было бы использовать для минимизации вероятности развития ингибитора FVIII, могут включать пероральный прием добавок бутирата, модификации диеты для максимального увеличения потребления углеводов, доступных для микробов, а также добавки про- и пребиотиков. В настоящее время ведется работа по манипулированию микробиотой кишечника с целью разработки и оценки эффективности и безопасности этих подходов у людей с другими патологиями, и следует соблюдать соответствующие меры предосторожности, чтобы не пропустить нежелательные нарушения системной иммунной системы.

Данные, обсуждаемые в этой публикации, депонированы в базе данных Gene Expression Omnibus (номер доступа GSE138332). Исходные данные исследования доступны по электронной почте соответствующему автору.

Источник: D.L., J.T. и M.C. задумал и спроектировал проект; J.T. и M.C. разработал и провел эксперименты и интерпретировал исследования; К.N. и C.D. выполнял манипуляции с мышью; J.T. написал рукопись; и J.T., M.C., C.H. и D.L. просмотрел и отредактировал рукопись.

Раскрытие информации о конфликте интересов: D.L. получил исследовательскую поддержку от компаний Bayer, Biogen, Biomarin, CSL-Behring и Octapharma. Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для корреспонденции: Дэвид Лилликрэп, лаборатория Ричардсона, Королевский университет, 88 Стюарт-стрит, Кингстон, ON K7L 3N6, Канада; электронная почта: дэвид.

No related posts.