Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования
На правах рукописи
Шамардина Анастасия Вячеславовна
Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного
исследования ОЛЛ БФМ 90ЮЛЛ МВ 91
14.00.09 Педиатрия 14.09.29 Гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
<
Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва, 2005
Работа выполнена в РГУ Научно-исследовательском институте детской гематологии Росздрава (директор ГУ НИИ деткой гематологии — член-корр. АМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Е.В. Самочатова доктор медицинских наук, профессор А.И. Карачунский
Официальые оппоненты:
доктор медицинских наук Мякова Н. Актуальность проблемы
В первом в России многоцентровом рандомизированном исследовании,
посвященном изучению эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, семилетняя бессобытийная выживаемость пациентов составила 72% Эффективность терапии была одинакова при лечении по двум изучаемым терапевтическим программам: ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91 (Тимаков А М , 2003). Но при сравнении результатов лечения детей с ОЛЛ в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия в токсичности (Мякова Н В, 1996) Рефрактерность к проведенной терапии является значимым фактором снижения выживаемости пациентов. Анализ инициальных клинических характеристик больных, не ответивших на терапию в рамках исследуемых протоколов дает возможность выявить и систематизировать признаки, обуславливающие резистентное течение болезни. Ранняя интенсификация или изменение тактики терапии, возможно, позволят уменьшить число рефрактерных пациентов. Рецидивы заболевания представляют собой самую большую группу неудач терапии ОЛЛ. До сих пор в России эффективность лечения рецидивов ОЛЛ остается невысокой (Хомякова Т.Е.,2002). Анализ характера рецидивов, а также анализ результативности терапии рецидивов в зависимости от первичного протокола лечения (ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91), полученного пациентами, имеет основной целью определить особенности клинического течения рецидива в зависимости от характера программы терапии первичного ОЛЛ.
Результаты исследования позволяют увеличить эффективность лечения ОЛЛ у детей, что обуславливает актуальность данной работы.
Цель исследования Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей на основании анализа причин неудач терапии заболевания, приводящих к снижению выживаемости пациентов в российских клиниках
Задачи исследования:
1) Выявить причины резистентности пациентов с острым лимфобластным
лейкозом к терапии на основании анализа инициальных клинических характеристик, проследить дальнейшую результативность их терапии
2) Проанализировать клинические особенности пациентов с очень ранними рецидивами.
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ{ БИБЛИОТЕКА | СПе * 09
3) Провести анализ выживаемости детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной программы полученного ими лечения.
4) Провести анализ результатов программного лечения рецидивов по протоколам рец.БФМ 95 и рец БФМ 90 у пациентов, первично получивших программную терапию по протоколам МБ 91 и БФМ 90
Научная новизна
Впервые на основании анализа результатов рандомизированного многоцентрового клинического исследования двух различных протоколов лечения ОЛЛ проведено сравнение характера рецидивов и оценка их прогноза Определены инициальные клинические характеристики больных, не отвечающих на индукцию ремиссии ОЛЛ и оказавшихся рефрактерными к лечению. Определена результативность лечения ОЛЛ этих пациентов в зависимости от первичной программы печения Проведен анализ характеристик пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной терапевтической группы, времени возникновения и локализации рецидива, а также определена их выживаемость с оценкой в зависимости от использованного для лечения первого острого периода протокола.
Внедрение в практику Результаты исследования эффективности лечения пациентов, не ответивших на терапию по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят определить подходы к улучшению терапии этой группы пациентов.
Анализ результатов исследования эффективности терапии рецидивов ОЛЛ у детей, получивших лечение по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволит выявить оптимальные способы лечения пациентов этой группы в зависимости от первично проведенной терапии.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на рабочем совещании руководителей отделений детской гематологии/онкологии 2003г, рабочем мультицентровом совещании 2003г.
Диссертация апробирована на совместной научно-практической сотрудников НИИ детской гематологии и Российской детской клинической больницы 6 сентября 2005г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиграфического указателя, включающего — работы отечественных, — зарубежных авторов и списка сокращений Работа иллюстрирована таблицами и рисунками и клиническими примерами
Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии (директор ГУ НИИ ДГ академик РАЕН, доктор медицинских наук , профессор А Г Румянцев) на базах детских отделений гематологии /онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ, Морозовской детской клинической больницы г Москвы, Московского областного онкологического онкодиспансера г Балашиха, областной детской клинической больницы Н Новгорода,областной детской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга, МУЗ Детской городской больницы г Сочи Краснодарского края, Городской детской клинической больницы №1 г Новокузнецка Кемеровской области, Коми республиканского кардиологического диспансера г Сыктывкар, Ульяновской детской областной больницы, Центральной районной больницы г Новосибирска, Республиканской детской клинической больницы г.Чебоксары.
Содержание работы
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Пациенты
В исследование включены первичные больные ОЛЛ, которые не получали предшествующей химиотерапии до диагностики заболевания и начала программного лечения. Пациенты, получившие предшествующее лечение только преднизолоном продолжительностью до 10 дней, также включены в анализ как первичные пациенты, поскольку это можно считать циторедукгивной предварительной фазой программной терапии Диагноз ОЛЛ должен быть подтвержден данными цитохимии и иммунологии
Всего в рамках мультицентрового исследования ОЛЛ МБ 91/ОЛЛ БФМ 90 за период с 1 августа 1995 г. по 1 мая 2002 г зарегистрировано 893 первичных больных с ОЛЛ Включение пациентов в исследование во всех клиниках закончен 01 05 2002г Все расчеты произведены на 01 10 2003г. Данные о наборе пациентов представлены в таблицах №1 и 2.
Таблица 1 Распределение первичных пациентов с ОЛЛ по клиникам
Клиника Первичные Исследуемые Дата Дата
пациенты пациенты вступления завершения
РДКБ 173 159 01.08.1995 01.05.2002
Балашиха 44 40 24.08.2000 01.05.2002
Екатеринбург 123 116 24.08 1995 01.05 2002
Морозовская 211 194 08.08.1995 01.05.2002
Нижний Новгород 106 98 17.03.1996 01.05.2002
Новокузнецк 38 34 09.06.1997 01.05.2002
Сочи 125 113 11.11.1995 01.05.2002
Сыктывкар 18 18 26 10.1999 01.05 2002
Ульяновск 10 10 16.12.1999 01.05.2002
Чебоксары 3 3 24.12.2001 01.05.2002
Новосибирск 1 0 21.11.2001 01.05.2002
Включение в исследование и рандомизация пациентов.
V Диагноз ОЛЛ очевиден в результате проведения цитологического исследования и доказан на основании цитохимического и иммунологического анализа опухолевых клеток; пациенты с В-ОЛЛ не включены в данное исследование.
V Нет тяжелого сопутствующего заболевания, не позволяющего проводить терапию по протоколу в полном объеме (многочисленные пороки развития, порок сердца, болезни обмена веществ и др)
V Согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник, входящих в настоящее исследование.
После регистрации первичного больного проводились следующие действия: • Если пациент соответствует вышеперечисленным условиям включения в исследование производится рандомизация его на одну из программ лечения ОЛЛ: МБ 91 или БФМ 90. Прежде чем сообщить о новом больном врачи конкретной клиники должны точно определить, будет ли рандомизирован данный пациент и получить
соответствующее согласие родителей (рандомизированные пациенты).
• Если пациент не соответствует вышеперечисленным условиям включения в исследование, он не рандомизируется и выбор программы лечения определялся врачами отделения, в которое госпитализирован больной (пациенты под наблюдением)
• Пациенты, умершие до начала терапии, из исследования исключены. переезд больного в клинику, не входящую в исследование.
Таблица 2 Включение пациентов в исследование
Всего БФМ 90 МБ 91
Общее количество пациентов, поступивших в клиники 893
Предшествующая химиотерапия 40
Первичные пациенты 853
Смерть до начала терапии 5
Не соответствие основным критериям 7
Отказ родителей 26
Другие протоколы 13
Ошибка диагноза 6
Переезд в другую клинику 11
Исследуемые пациенты 785 398 387
У 785 больных ОЛЛ проведен анализ случаев- рефрактерных к проводимой полихимиотерапии, и развивших рецидивы Группой сравнения для пациентов, рефрактерных к полихимиотерапии, явились больные, находящиеся в полной продолжительной ремиссии (ППР). Сравнительный анализ включает оценку демографических и инициальных клинических характеристик: пол, возраст, уровень инициального лейкоцитоза, наличие инициального поражения ЦНС, увеличения лимфоузлов средостения и/или тимуса, а также оценку варианта ОЛЛ на основании иммунофенотипа лейкозных клеток у пациентов каждой из изучаемых групп в зависимости от программы лечения (ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91). Рецидивы ОЛЛ рассмотрены с учетом их типа (изолированные,
комбинированные), локализации и времени возникновения также в зависимости от программы инициального лечения
Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливался, если в костном мозге содержание лейкемических лимфобластов превышало 25%. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировали при наличии свыше 5% лимфобластов в цитопрепарате и цитозе ликвора более 5 клеток/мкл Ремиссию регистрировали при наличии менее 5% властных клеток и полиморфной цитологической картине в костном мозге, нормальном анализе крови и при отсутствии экстрамедуллярных поражений
Рефрактерность к терапии в двух исследуемых программах оценивали по-разному. на программе ОЛЛ МБ 91 рефракторными к терапии считались пациенты, не достигшие ремиссии на 36 день лечения, а на ОЛЛ БФМ 90 -пациенты, не достигшие ремиссии после третьего блока химиотерапии по протоколу высокого риска
Потерянными из под наблюдения (Lost to foilow up — LFU) считали пациентов о которых отсутствовала информация в течение года и более. Рецидив — появление свыше 25% бластов в костном мозге и/или поражение ЦНС и/или лейкемическая инфильтрация другой локализации после достижения клинико-морфологической ремиссии.
Описание протоколов Режимы химиотерапии ОЛЛ МБ 91 и ОЛЛ БФМ 90 принципиально различны Главные особенности программы ОЛЛ МБ 91 — использование дексаметазона в качестве базового стероидного препарата, длительный режим применения L-аспарагиназы, уменьшение кумулятивной дозы антрациклинов, отказ от краниального облучения для большинства больных и отсутствие высокодозной химиотерапии.
Основными особенностями программы ОЛЛ БФМ 90 являются интенсивная двухфазная индукция 8 препаратами (включая высокие дозы циклофосфана), использование высоких доз метотрексата в протоколе М, интенсивная отсроченная двухфазная консолидация в протоколе II и краниальное облучение с целью профилактики нейролейкемии у 60% пациентов (Henze G.,Riehm Н ,1981)
Отличия в распределении по группам риска заключаются в следующем- на протоколе ОЛЛ МБ 91 все пациенты разделялись на 2 группы риска. К
фуппе стандартного риска отнесены пациенты старше 1 года на момент
установления диагноза с инициальным лейкоцитозом менее 50 тыс. в мкл,
отсутствием инициального поражения ЦНС, пре-Т/Т-иммунологии и/или увеличения средостения. Все остальные пациенты относились к группе риска,
— на протоколе ОЛЛ БФМ 90 пациенты распределялись на три группы риска: в зависимости от массы опухоли, оцениваемой по риск-фактору (RF) и инициальному лейкоцитозу, инициального поражения ЦНС, иммунофенотипа лейкемических бластов, наличия t(9;22) и скорости ответа на терапию к 8 и 33 дням индукционного лечения.
Анализ результатов
Результаты терапии ОЛЛ по анализируемым протоколам оценивали по уровню достижения полной ремиссии (CR), количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), а также на основании рассчитанных показателей вероятности общей (OS), и безрецидивной (RFS) выживаемости (кривые, построенные по методу Каплана-Майера)
В анализ бессобытийной выживаемости взяты все пациенты с рецидивами, в качестве цензурированных событий рассматривали выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив; в качестве полных (complete) событий рассматривали только смерть от любой причины Временной интервал рассчитывали от момента постановки диагноза до момента наступления события Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический Log-rank критерий При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовали критерий Х2-квадрат для четырехпольной таблицы сопряженности. Оценивали уровень достоверности р, различия считали достоверными при ps0,05. Анализ результатов проводили с использованием программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 6.0 и Prism 3.0.
Результаты исследования Из 785 пациентов ОЛЛ 398 человек в первом остром периоде инициально получили терапию по программе БФМ 90 и 387 больных — по протоколу МБ 91. Двадцать семь пациентов были рефрактерны к полихимиотерапии, из них 4 человека(1%) лечились первично по программе БФМ 90 и 23 человека по МБ 91(5,9%).
Получена ремиссия у 723 (92,1%), из них 373 (93,7%) на программе БФМ 90 и 350 (90,4%) на программе МБ 91. Пациенты, достигшие ремиссии анализировали как группу сравнения для пациентов, не ответивших на лечение, или развивших
рецидив Рецидивы развились у 135 (17,2%) детей, 79 из них получали инициально протокол БФМ 90 и 56 (16,0%) — детей программу МБ 91 У одного ребенка на программе БФМ 90 была диагностирована вторичная опухоль В полной продолжительной ремиссии (ППР) при максимальном сроке наблюдения 8 лет находятся 555 (70,7%) детей, 281 (75,3%) ребенок после лечения по программе БФМ 90, и 274 (70,8%) ребенка — по программе МБ 91 Этих больных анализировали как группу сравнения для пациентов с рецидивами и для пациентов, не достигших ремиссии ОЛЛ (табл.3).
Таблица 3. Результаты терапии у детей с ОЛЛ на протоколах БФМ 90 и МБ 91
Всего БФМ 90 МБ 91
Оцениваемые события Абс. % Абс % Абс %
Пациенты, всего 785 100 398 100 387 100
Пациенты, достигшие ремиссии 723 92,1 373 93,7 350 90,4
Пациенты, находящиеся в ППР 555 70,7 281 75,3 274 70,8
Пациенты, не ответившие на лечение 27 3,43 4 1 23 5,9
Пациенты, развившие рецидивы 135 17,2 79 21,1 56 16,0
Вторичные опухоли 1 0,01 1 0,2 0 0,0
При сравнении характеристик пациентов с ОЛЛ, развивших рецидивы при лечении по программам ОЛЛ БФМ-90 или ОЛЛ МБ 91 с детьми в полной продолжительной ремиссии выявлено, что достоверные различия имелись только по частоте встречаемости нейролейкемии и увеличения средостения, по другим проанализированным показателям достоверных различий не выявлено (табл 4).
Таблица 4 Инициальные клинические характеристики пациентов, развивших рецидивы, по сравнению с пациентами в ППР при терапии по протоколам ОЛЛ-БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.
Характеристика Пациенты с рецидивами Пациента в ППР Р
Медиана возраста (min-max) годы 6 87 (0,22-19,02) 5,07 (0,25-18,32) 0,940695
Мал/дев 81/54 303/252 0,2882
Нейролейкемия 16 (11,8%) 36 (6,4%) 0,0443
Поражение средостения 26 (19,2%) 62(11,1%) 0,0145
Детей младше года в группе рецидивировавших больных было 9 (6,6%), в фуппе ППР также 9 (1,6%). Детей в возрасте 1-10 лет в группе рецидивировавших больных было 86 (63,7%), а группе полной продолжительной ремиссии их было 420 (75,6%). Детей старше 10 лет в группе рецидивировавших больных было 39 (28,8%), а группе полной продолжительной ремиссии их было 126 (22,7%). Различия по возрасту в группах сравнения достоверны при оценке относительных показателей, р = 0,0007 При сравнении по инициальному лейкоцитозу при диагностики первого острого периода болезни выявлены статистически достоверные различия для больных с инициальным лейкоцитозом выше 50000/мкл, р = 0,0001. При сравнении больных возрасту и инициальному лейкоцитозу в зависимости от протокола лечения достоверных различий не выявлено. Из 109 рецидивировавших больных с известным иммунофенотипом Т — клеточный вариант определен у 23 (21,1%), а из 438 больных, находящихся в ППР, только у 42 (9,7%), различия достоверны. Не выявлено различий у больных с рецидивами по иммунофенотипу лейкемических бластов в зависимости от протокола лечения (табл 5)
Таблица 5. Возраст и инициальный лейкоцитоз и иммунофенотип у пациентов, развивших рецидивы, по сравнению с пациентами в ППР при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91
Критерии Пациенты Пациенты
с рецидивами в ППР Р Пролеченные по БФМ 90 Пролеченные по МБ 91 Р
всего П % п % п % п %
возраст 135 100 555 100 79 100 56 100
<1 года 9 6,6Н 9 1,6 0,0007 6 7,5 3 5,3 0,8480
1-10 лет 86 63,7 420 75,6 51 64,5 35 62,5
>10лет 39 28,8 126 22,7 22 27,8 17 30,3
лейкоцитоз
<10000 34 25,1 313 56,3 18 22,7 16 28,5 0,0845
10000-50000 42 31,1 159 28,6 23 29,1 19 33,9
50000-100000 20 14,8 47 8,4 0,0001 17 21,5 3 5,3
>=100000 38 28,1 36 6,4 21 26,5 17 30,3
Иммунофенотип
Не исследован 24 18 117 21,8 14 10
известный 109 100 432 100 65 100 46 100
НеТ клеточный 86 78,8 390 90,2 0,0026 50 78,1 36 80 1,0
Т клеточный 23 21,1 42 9,7 14 21,8 9 J 20
Таким образом, при сравнении, инициальных характеристик пациентов.
развивших рецидивы, и пациентов, имевших впоследствии ремиссию достоверно
важное значение имеет наличие нейролейкоза, поражения средостения и лейкоцитоза выше 100000/мкл и Т- клеточного иммунофенотипа лейкемических бластов
Инициальные клинические характеристики пациентов с рецидивами, развившимися при лечении по программам ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91
При сравнении пациентов с рецидивами в двух группах лечения выявлены различия только по полу, в остальном различий нет. Также как и по возрастному составу (табл.5)
Таблица 6. Инициальные клинические характеристики пациентов с рецидивами ОЛЛ при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.
Характеристики БФМ 90 МБ 91 Р
Медиана возраста (пгмп-тах) 6,32 (0,23-19,02) 7,18 (0,22-14,94) 0,516304
Мал /дев 53/26 28/28 0,0458
Нейролейкемия 8(10,1%) 8 (14,2%) 0,5903
Поражение средостения 16 (20,2%) 10(17,8%) 0,8262
Таким образом, при сравнении групп по характеру полученного лечения выявлено, что в группе МБ 91 было больше девочек и больных с лейкоцитозом 50000-100000/мкл, в остальном группы одинаковы.
Анализ характера рецидивов ОЛЛ у детей, получавших терапию по программам БФМ 90 или МБ 91, в зависимости от локализации и времени возникновения.
Всего рецидивы развились у 79 (21,1%) больных, получавших первичное лечение по протоколу ОЛЛ БФМ 90, и у 56 (16%) больных, лечившихся по протоколу ОЛЛ МБ 91. Частота изолированных рецидивов в двух группах была одинаковой (р = 0,6727), также как изолированных костномозговых рецидивов: у 52 (65,8%) детей при терапии по программе ОЛЛ БФМ 90 и у 32 59,3%) пациентов при терапии ОЛЛ МБ 91, р = 0,2243 Изолированные рецидивы ЦНС были у 7 (8,9%) детей при терапии по программе ОЛЛ БФМ 90 и у 12 (22,2%) детей при терапии ОЛЛ МБ 91, различия статистически достоверны, р = 0,0422. Изолированные тестикулярные рецидивы были редки Комбинированные рецидивы развились с одинаковой частотой в двух группах (табл. 7)
Таблица 7 Рецидивы острого лимфобластного лейкоза в зависимости от локализации при терапии по двум программам мультицентрового исследования
^~~—_Протоколы ОЛЛ БФМ 90 ОЛЛ МБ 91
Рецидивы Абс. % Абс % Р
Всего 79 56 -
Нет данных 0 2
Известная локализация 79 100,0 54 100,0 -
Изолированные, всего: 62 78,5 44 81,5 0,6727
Костно-мозговой 52 65,8 32 59,3 0,2243
ЦНС 7 8,9 12 22,2 0,0422″
Тести кулярный 2 2,5 0 0,0 0,4982
Экстрамедуллярный др. локализации 1 1,3 0 0,0 1,0
Комбинированные, всего 17 21,5 10 18,5 0,6727
Костный мозг + ЦНС 9 11,4 7 13,0
Костный мозг + тестикулярный 5 6,3 2 3,7 0,6795
Костный мозг + экстрамедуллярный др. локализации 3 3,8 1 1,9
Бессобытийная выживаемость больных с изолированными костномозговыми, комбинированными и экстрамедуллярными рецидивами, пролеченных по интенсивным программам(АИ REZ BFM, МДБ 99 и др ), была низкой независимо от локализации рецидива, не превышала 28%, log — rank test: р= 0,79459 (рис 1).
Kpcti iBwoiroM* рецидивы N-fie 11 в ппр (О 10*0 06) Комбинированны« рецидивы N»17 в в ППР {О 24*0 12) Экстрамодулярим* рецидивы №=1в б в ППР (О 29±0 12)
Рисунок 1 Бессобытийная выживаемость с момента рецидива в зависимости от его локализации.
Общая выживаемость с момента рецидива у больных, пролеченных по интенсивным протоколам (ALL REZ BFM, МДБ 99 и др.), также низкая. Несколько выше общая выживаемость была у детей с экстрамедуллярными изолированными рецидивами — 41% против 17% и 22% у детей с изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами. Однако достоверных различий не выявлено, (рис.2).
—Экстрамедулярные рецидивы. №16. 6 живы (0.41*0.13>
Рисунок 2 Общая выживаемость с момента рецидива’ рецидивы в зависимости от локализации рецидива.
Всего рецидивов среди больных стандартной группы риска, получивших протокол БФМ 90 было 10 (7,8%), средней группы риска — 45 (21%), группы высокого риска — 23 (45%) Из 56 больных с рецидивом, получивших протокол МБ 91, всего рецидивов в стандартной группе риска было — 29 (11,6%), высокого риска — 27 (20,1%)случаев Изолированных рецидивов в терапевтической группе БФМ 90 было в стандартной группе риска — 9(6,9%), в средней группе риска — 37 (17,2%), в группе высокого риска — 15 (29,4%) Изолированных рецидивов в терапевтической группе МБ 91 было 22 (8.8%) в стандартной группе риска, в фуппе высокого риска — 21(15,6%) Изолированных костномозговых рецидивов в стандартной группе БФМ 90 было- 8 (6,2%), в средней группе риска — 33 (15,4%), в группе высокого риска -11 (21,5%) В терапевтической группе МБ 91 в стандартной группе риска изолированных костномозговых рецидивов было 20 (8,0%), в группе высокого риска — 11 (8,2%) Изолированных рецидивов ЦНС в
терапевтической группе БФМ 90 встретилось в стандартной группе — 0, в средней группе риска — 3 (1,4%), в группе высокого риска — 3 (5,8%) В терапевтической группе МБ 91 в стандартной группе риска изолированный рецидив ЦНС встретился в 2(0,8%) случаях, в группе высокого риска — 10 (7,5%) случаев Изолированные тестикулярные рецидивы были только в стандартной и средней группе риска больных, получавших программу БФМ 90, по одному случаю в каждой Комбинированный рецидив костномозговой + ЦНС в терапевтической группе БФМ 90 в стандартной группе риска не встретился, в средней группе риска встретился у 2(0,93%) человек, в группе высокого риска у 5(9,8%) человек.Протоколы Рецидивы ОЛЛ БФМ 90 ОЛЛ МБ 91
Группа стандарт ного риска Группа среднего риска Группа высокого риска Группа стандарт ного риска Группа высокого риска
% % % % %
Всего больных 12 9 100 21 4 100 51 100 24 9 100 134 100
Всего рецидивов 10 7,8 45 21,0 23 45,0 29 11,6 27 20,1
Нет данных 0 10 2 0 0 3
Известная локализация 7,8 43 20,1 23 45,0 29 11,6 24 17,9
Изолированные, всего: 9 6,9 37 17,2 15 29,4 22 8,8 21 15,6
Костно-мозговой 8 6,2 33 15,4 11 21,5 20 8,0 11 8,2
ЦНС 0 0 3 1,4 3 5,8 2 0,8 10 7,5
Тестикулярный 1 0,8 1 0,05 0 0 0 0 0 0
Экстрамедуллярный др. локализации 0 0 0 0 1 1,9 0 0 0 0
Комбинированные, всего: 1 0,8 6 2,8 8 15,6 7 2,8 3 2,2
Костный мозг+ЦНС 0 0 2 0,93 5 9,8 4 1,6 3 2,2
Костный мозг + тестикулярный 1 0,8 4 1,86 0 0 2 0,8 0 0
Костный мозг + экстрамедуллярный др. локализации 0 0 0 0 3 5,8 1 0,4 0 0
Таким образом- при сравнении частота развития у детей с ОЛЛ рецидивов в зависимости от программы лечения и группы риска внутри этих программ можно заключить, что количество рецидивов на протоколе БФМ 90 относительно числа больных в группе высокого риска несколько больше, чем на МБ 91. Распределение в процентном отношении внутри программы по отношению к группе риска на БФМ 90 соответствует группе риска — выше группа риска, больше рецидивов; на МБ 91 такого соответствия нет, относительное количество рецидивов в фуппе высокого и стандартного риска одинаково. Это свидетельствует о нечетком выделении этих групп на протоколе МБ 91
Результаты лечения рецидивов ОЛЛ, развившихся у больных, получивших протоколы БФМ 90 и МБ 91
Всего из 135 больных с рецидивами пролечено по рецидивным протоколам БФМ 90 и 95 70(51,8%) больных; 22 (16, 3%) человека пролечено по протоколу МДБ 99; непрограммную терапию получили 17(16,6%) человек; 26 (19,3%) больных отказались от лечения рецидива. Из 79 больных, получивших первично лечение по программе БФМ 90, а затем интенсивные протоколы для лечения рецидивов было 36 (45,6%),а из 56 больных, получивших первично лечение по программе МБ 91 — 34 (60,7%). Больных, получивших первично лечение по программе БФМ 90, а затем терапию рецидива по МДБ-99 было 15 (19%) Больных, получавших первично лечение по программе МБ 91, а затем терапию рецидива по МДБ-99, было 7 (12,5%). Эти и другие варианты представлены в таьп.9.
Табл.9 Лечение рецидивов: распределение больных в зависимости от программы лечения
Терапия рецидива Количество пациентов
всего % БФМ90 % МБ 91 %
Всего 135 100,0 79 100,0 56 100,0
Рец БФМ 90, БФМ 95 70 51, 85 36 45,5 34 60,7
МДБ-99 22 16,3 15 19,0 7 12,5
Непрограммная терапия 17 16,6 10 12,7 7 12,5
Отказ от терапии 26 19,3 18 22,8 8 14,3
Общая выживаемость с момента заболевания составила у пациентов, первично пролеченных по программе ОЛЛ БФМ 90, у которых развились рецидивы — 23%, а у пациентов, первично пролеченных по программе ОЛЛ МБ 91 всего 12%. Достоверных различий не выявлено, log-rank test: р = 0,69827 (рис.3)
Рис.3 Общая выживаемость с момента заболевания: все пациенты с рецидивами в зависимости от инициальной программы лечения.
Общая выживаемость с момента заболевания больных, пролеченных по поводу рецидива по протоколам БФМ 90 и БФМ 95, составила для 36 больных, получивших инициально лечение по протоколу БФМ 90 — 39%, для 34 больных, получивших инициально лечение по протоколу МБ 91 -24% Достоверных различий нет, log-rank test: р=0,13730 (рис.4).
Рисунок 4 Общая выживаемость с момента заболевания пациенты, пролеченные интенсивными протоколами для лечения рецидивов БФМ 90 и БФМ 95 в зависимости от инициальной программы лечения
Бессобытийная выживаемость с момента рецидива больных пролеченных по интенсивным программам лечения рецидивов, составила для больных, пролеченных инициально протоколу БФМ 90 — 24%, для больных, пролеченных по
инициально по протоколу МБ 91 — б % Достоверных различий не выявлено, logrank test: р=0,10217 (рис 5).
— Протокол ALL — BFM 90. N=51. 1S в ППР (0.24*0.07)
….. Протокол ALL — MB 91, N=41, 7 а ППР (0,06±0,06)
Рисунок 16. Бессобытийная выживаемость с момента рецидива пациентов, получивших протокол для лечения рецидивов БФМ 90 и БФМ 95.
Выживаемость больных, независимо от первичной программы лечения ОЛЛ, отказавшихся от лечения рецидива и у больных, получавших непрограммное лечение рецидива, равна нулю.
Всего пациентов с очень ранними рецидивами, получивших программное лечение, было 37 человек, с ранними рецидивами — 21 человек и с поздними рецидивами 34 пациента. Результаты по терапии представлены в табл 14 Худшие результаты получены у больных с очень ранними рецидивами как по ответу на терапию, так и по развитию рецидивов не ответили на терапию рецидива в группе с очень ранними рецидивами 15детей (40,5%), в группе ранних рецидивов 2 пациента (9,5%), в группе с поздними рецидивами также 2 человека (5,8%) Всего достигли 2-ой ремиссии в группе очень ранних рецидивов 20 человек (54%), в группе ранних рецидивов 18 детей (85,7%), в группе поздних рецидивов достигли ремиссии 30 человек (88,2%) Дали второй рецидив в группе очень ранних рецидивов 14 человек (70%), в группе ранних рецидивов второй рецидив отмечен у 12 больных (66,6%), в фуппе поздних рецидивов второй рецидив у 14 детей (46,6%) В полной продолжительной ремиссии в группе очень ранних рецидивов наблюдается четверо больных (10%), в группе ранних рецидивов в полной продолжительной ремиссии находится пять больных (23,8%), в группе поздних
рецидивов в полной продолжительной ремиссии находится тринадцать больных (38,2) (табл. 10).
Таблица 10. Результаты лечения рецидивов, пролеченных по интенсивным протоколам (ALL REZ BFM, МДБ 99 и др) в зависимости от времени рецидива
Рецидивы
Оцениваемые события Очень ранние Ранние Поздние
п % п % п %
Все пациенты 37 100,0 21 100,0 34 100,0
Смерть в индукции 2 5,4 1 4,7 2 5,8
Не ответившие на лечение 15 40,5 2 9,5 2 5,8
Достигли ремиссии 20 54,0 18 85,7 30 88,2
Рецидив 14 70,0 12 66,6 14 46,6
Смерть в ремиссии 2 10,0 1 5,5 2 6,6
Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0 0 0,0
Потеря наблюдения 0 0,0 0 0,0 1 3,3
Полная продолжительная 4 10,8 5 23,8 13 38,2
ремиссия
Оценивая кривые общей выживаемости с момента заболевания у больных после программного лечения рецидивов, можно сказать, что ни один больной с ранним рецидивом не выжил. Общая выживаемость больных рецидивами получена только у больных с ранними рецидивами — 29%, и больных с поздними рецидивами — 47%, с достоверно лучшим показателем у последних, р= 0,00532
Отмечены достоверные различия бессобытийной выживаемости больных с очень ранними рецидивами по сравнению с пациентами с поздними рецидивами -log-rank test(1-3)’ р=0,00019, также достоверные различия имеются между бессобытийной выживаемостью больных с очень ранними и ранними рецидивами, р=0, 07207.
Очень ранние рецидивы развились у 41 (51.9%) пациента, из пролеченных по инициальной программе БФМ 90 и у 25 (44,6%) при терапии по инициальной программе MB 91, р = 0,6927. Ранние рецидивы отмечены у 15 (19,0%) детей, пролеченных по инициальной программе БФМ 90, и у 13 (23,3%) детей, пролеченных по инициальной программе МБ 91, р = 0, 6927 Поздние рецидивы констатированы у 23 (29,1%) пациентов, пролеченных по инициальной программе БФМ 90, и у 18 (32,1%) пациентов, пролеченных по инициальной программе МБ 91, р = 0, 6927 , достоверных различий по времени возникновения рецидива в зависимости от программы лечения не выявлено (табл. 11)
.Таблица 11 Рецидивы острого лимфобластного лейкоза в зависимости от времени их возникновения при лечении по двум инициальным протоколам БФМ 90 и МБ 91.
Г1 рото ко л ы ОЛЛ БФМ 90 ОЛЛ МБ 91
Рецидивы Абс. % Абс. % Р
Всего 79 100,0 56 100 -
Очень ранний (<18 мес.) 41 51,9 25 44,6
Ранний (>=18 и <30 мес.) 15 19,0 13 23,3 0,6927
Поздний (>=30 мес.) 23 29,1 18 32,1
Смерть в индукции второй ремиссии в первой (В-линейный иммунофенотип) группе наблюдалась у двух больных (3,2%), и у одного ребенка (8,3%) — во второй фуппе (Т — линейный иммунофенотип). Не ответили на терапию рецидива 11 пациентов (17,7%) первой группы и 5 пациентов (41,6%) второй группы Достигли ремиссии 49 человек (79%) в первой группе и 6 человек (50%) во второй группе Второй рецидив после достижения ремиссии случился у 25 детей (51%) первой группы, и у 5 детей (83,3%) второй группы. В полной продолжительной ремиссии находятся только больные первой группы — 21 человек ( 33,8%) и ни одного ребенка второй группы (табл. 12).
Таблица 12. Общая выживаемость с момента заболевания больных с рецидивами, пролеченных по интенсивным протоколам (АНЯЕг ВРМ, МДБ 99 и др) в зависимости от иммунофенотипа рецидива
Иммунофенотип рецидива
Оцениваемые события В — линейный Т- линейный
п % п %
Все пациенты 62 100,0 12 100,0
Смерть в индукции 2 3,2 1 8,3
Не ответили на лечение 11 17,7 5 41,6
Достигли ремиссии 49 79,0 6 50,0
Рецидив 25 51,0 5 83,3
Смерть в ремиссии 2 4,0 1 16,6
Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0
Потеря наблюдения 1 2,0 0 0,0
Полная продолжительная ремиссия 21 33,8 0 0,0
Общая выживаемость детей с рецидивами в зависимости от инициальной программы лечения составила для детей первично пролеченных по программе
БФМ 90 31%, для детей пролеченных по МБ 91 9%, достоверных различий не выявлено, р 0,80324 (рис 7)
2 3 4 6 6 7
Протокол ALL — BFM 90. №79, 27 «ы (0.31*0.06) Протокол ALL — Мв 91. N=56.19 ЖИВЫ (О.ОЯЮ.Ов)
Рисунок 7 Общая выживаемость детей с рецидивами ОЛЛ после терапии рецидива в зависимости от первичной программы лечения.
Общая выживаемость с момента рецидива, пролеченного интенсивными протоколами, составила для детей, первично пролеченных по протоколу БФМ 90 — 35%, для детей, первично пролеченных по протоколу МБ 91 всего 8% Достоверных различий не выявлено, р = 0,12312 (рис8).
01 23466799 10
— Протокол ALL ‘ BFM 90. N«51 19 живы (0.3540,08)
….. Протокол ALL — MB 91 N»41, О жмяы (0,00*0.07) годы
Рис.8 Общая выживаемость с момента рецидива- пациенты, пролеченные интенсивными протоколами для лечения рецидивов.
Заключение имеют место общие закономерности риска развития рецидивов; наличие инициального нейролейкоза, поражения средостения, лейкоцитоз выше
100000/мкл независимо от инициальной программы лечения. По результатам лечения не получено преимуществ, ожидавшихся от программы МБ 91 Больные с Т-клеточным иммунофенотипом: рецидива не имеют шансов на выживание при лечении по использованным протоколам При ранних рецидивах пациенты независимо от иммунофенотипа не имеют шансов на выживание при лечении по применявшимся протоколам
Сравнительный анализ инициальных клинических характеристик пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов, достигших ремиссии при терапии по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ-91
Анализ ряда показателей больных, резистентных к терапии показал следующее, медиана возраста пациентов, не ответивших на лечение, составила 9,17 (1,5814,58) года, пациентов, достигших ремиссии — 5,3(0,19-19,02) года, различие достоверно, р=0,0254 . Случаев инициальной нейролейкемии в группе пациентов, не ответивших на лечение, было достоверно больше — 5(18,5%) случаев, чем в группе сравнения — 57 (7,8%), р =0,0484 Поражение средостения у пациентов, не ответивших на лечение, выявлялось также достоверно чаще, в 9(33,3%) случаях, чем в группе сравнения — у 92 (12,7%) пациентов, р = 0,0059 Учитывая выявленные достоверные различия по возрасту, частоте инициальной нейролейкемии и инициального поражения средостения можно предположить, что не будет ответа на лечение чаще в группе высокого риска пациентов старшей возрастной группы (табл 13)
Таблица 13 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ-91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и увеличения средостения.
Характеристики Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии Р
Медиана возраста (гтш-тах) 9,17(1,58-14,58) 5,3 (0,19-19,02) 0,025462
Мал/дев 13/14 398/325 0,4461
Нейролейкемия 5(18,5%) 57 (7,8%) 0,0484
Поражение средостения 9 (33,3%) 92 (12,7%) 0,0059
При сравнении результатов лечения детей разных возрастных групп оказалось, что пациентов, не ответивших на лечение, в возрасте младше 1 года не было, в группе пациентов, ответивших на лечение, детей младше 1года было 20 (2,7%) В возрасте от 1 до 10 лет пациентов, не ответивших на лечение, было 17 (62,9%) человек, в группе ответивших на лечение 526 (72,6%)человек Детей старше 10 лет среди пациентов, не ответивших на лечение, было 10 (37%) человек, в группе пациентов, ответивших на лечение 176 (24,3%), различие статистически достоверно, р = 0,0292 В старшей возрастной группе можно чаще ожидать отсутствия ответа на терапию индукции ремиссии (табл.14).
Таблица 14 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии’ возраст
Возраст (Годы) Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии
п % п %
Все пациенты 27 100 723 100
< 1 года 0 0 20 2,7
1-10 лет 17 62,9 527 72,6
>10 лет 10 37 176 24,3
р=0, 02492
Детей с начальным лейкоцитозом в периферической крови менее 10000/мкл среди больных, не ответивших на лечение — 8 (29,6%), в группе больных, ответивших на лечение — 361(49,7%) Детей с инициальным лейкоцитозом 10000/мкп — 50000/мкл в группе пациентов, не ответивших на лечение, было 9 (33,3%), в группе пациентов, ответивших на лечение, — 212 (29,2%). Детей с инициальным лейкоцитозом от 50000/мкл до 100000/мкл в группе больных, не ответивших на лечение, было 2 (7,4%), в группе больных, ответивших на лечение 68 (9,3%) В группе пациентов, не ответивших на лечение, детей с лейкоцитозом более 100000/мкл не ответили на лечение 8 (29,6%), в группе пациентов, ответивших на лечение 82 (11,3%), р = 0,0218. Таким образом, отсутствия ответа на лечение можно чаще ожидать в группе детей с лейкоцитозом более 100000/мкл и реже в группе с лейкоцитозом менее 10000/мкл (табл.15).
Таблица 15 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии- инициальный лейкоцитоз
Лейкоцитоз \Л/ВС/мкл Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии
п % п %
Все пациенты 27 723 100
<10.000 8 29,6 361 49,7
10 000-50.000 9 33,3 212 29,2
50.000-100.000 2 7,4 68 9,3
>=100.000 8 29,6 82 11,3
р=0, 0218
Из всех пациентов, не ответивших на лечение, иммунофенотип ОЛЛ определен у 23( 85,2%) пациентов, в группе, детей, достигших ремиссии — у 578(80%) пациентов Из 23 пациентов, не ответивших на лечение, у 14 (60,8%) был не Т — клеточный иммунофенотип, у 9 (39,1%) детей Т — клеточный иммунофенотип лейкозных клеток В группе детей, достигших ремиссии — 502 (88,2%) имели не Т — клеточный иммунофенотип, а 67 (11,7%) детей — Т -клеточный иммунофенотип Различие между группами достоверно, р = 0, 0011 (табл. 16).
Таблица 16 . Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: иммунофенотип лейкемических клеток.
Иммунофенотип Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии
п % п %
Все пациенты 27 723
Нет данных 4 145
Известный 23 100 569 100
Не -Т клеточный 14 60,8 502 88,2
Т — клеточный 9 39,1 67 11,7
р=0, 0011
Сравнительный анализ клинических характеристик пациентов, не ответивших на лечение, в зависимости от программы лечения ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91.
Всего не достигли ремиссии 4 ребенка, лечившиеся по протоколу ВРМ 90, 23 — по протоколу МБ 91 Медиана возраста пациентов, не ответивших на лечение, получавших лечение по программе БФМ 90, была 1,83 года (1,5810,86), по программе МБ 91 — 9,32 года (3,46-14,58). По полу, на БФМ 90 соотношение мальчики/девочки составило 3/1, и по МБ 91 -10/13. По количеству пациентов с инициальной нейролейкемией’ 1 (25%) ребенок, лечившийся по программе БФМ 90 и 4 (17,3%) по МБ 91. Количество детей с поражением средостения, не ответивших на лечение в терапевтической группе БФМ 90, не различалось по сравнению с МБ 91; 1 (25%) человек и 8 (34,7%) человек соответственно (табл. 17).
Таблица 17 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91- возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.
Характеристики БФМ 90 МБ 91 Р
Медиана возраста (min-max) 1,83 (1,58-10,86) 9 32 (3,46-14,58) 0,028957
Мал/дев 3/1 10/13 0,3259
Нейролейкемия 1 (25%) 4 (17,3%) 0,4885
Поражение средостения 1 (25%) 8 (34,7%) 1,0
Заключение
Изолированные рецидивы ЦНС составили 14% от общего числа рецидивов у детей, лечившихся по обеим программам, их частота была у детей, лечившихся по программе ОЛЛ MB 91, достоверно выше, чем у детей, лечившихся по программе ОЛЛ БФМ 90 — 22,64% и 9,09% соответственно, р = 0,0430, при том, что частота инициального нейролейкоза была одинаковой в обеих группах (14,2% и 10,1% соответственно). Среди рецидивировавших пациентов соотношение между группами риска при лечении по инициальной программе МБ 91 составляет примерно 1:1 Вероятно, это свидетельствует о недостаточности заданных критериев для определения групп риска для МБ 91. Проанализирована общая с момента заболевания и с момента рецидива выживаемость, во всех случаях результаты лечения детей, первоначально пролеченных по программе МБ 91,
ниже, чем пролеченных по программе ВРМ 90, хотя достоверных различий не выявлено Не выявлено достоверных различий выживаемости больных с рецидивами в зависимости от первичной программы лечения ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, но прослеживается тенденция, что кривые выживаемости больных при лечении по интенсивным противорецидивным протоколам ниже в группе ОЛЛ МБ 91. Это отмечается при анализе как по времени развития рецидива, его локализации, характеру иммунофенотипа Учитывая достаточно большое число (3,43%) пациентов, не ответивших на терапию, отличие их по оцениваемым характеристикам — высокому лейкоцитозу, поражению средостения, возрасту, иммунофенотипу — можно заключить, что требуется изменение терапии на отдельных этапах программы для детей, имеющих подобные характеристики На основании проведенного анализа показано, что выживаемость детей с рецидивами, первично лечившихся по программе БФМ 90, выше, чем у детей, первично лечившихся по программе МБ 91 — 31% и 9% соответственно
Выводы
Основной причиной неэффективного лечения детей с ОЛЛ явились рецидивы заболевания, развившиеся на различных этапах лечения — 17,2% , общая выживаемость пациентов с рецидивами, в первом остром периоде лечившихся по БФМ 90 составила 23%, по МБ 91 — 12%;Бессобытийная выживаемость пациентов, лечившихся по БФМ 90 — 24%, по МБ 91 — 6%, различия недостоверны 1 В группе пациентов с рецидивами, значительную часть составили очень ранние (15,55%) и ранние рецидивы (33,33%) без достоверных различий в зависимости от инициального протокола лечения Наиболее частой локализацией рецидивов были изолированные костномозговые (61,5%) без достоверных различий в зависимости от инициального протокола лечения БФМ 90 или МБ 91 и изолированные рецидивы ЦНС (14,07%) с достоверно большей частотой при лечении по протоколу МБ 91, р = 0,00422 2. В группе пациентов с ОЛЛ, не ответивших на программное лечение, имело место сочетание всех оцененных факторов риска, возраст пациентов старше 10 лет, начальный лейкоцитоз, инициальная нейролейкемия, инициальное поражение средостения, Т-иммунофенотип лейкемических клеток
3 Возраст больных, рефрактерных к терапии, в группе пролеченных по протоколу МБ 91 был достоверно больше, чем в группе больных,
получивших лечение по протоколу БФМ 90- 9,3 года и 1,8 лет (р = 0.028957) соответственно
4. Бессобытийная выживаемость пациентов с момента рецидива в зависимости от первоначального протокола лечения составила по БФМ 9024%, по МБ 91 — 6 %, общая выживаемость по БФМ 90 — 39% и МБ 91 — 24%, достоверных различий не выявлено ( р = 0,35472), а зависимости от локализации рецидива максимальна в группе больных с изолированными экстрамедуллярными рецидивами (нейро- и тестикулярными) и составила 28%.
Практические рекомендации
1. Разработанная база данных для больных ОЛЛ рекомендуется к применению для оценки вероятности рецидива и определения первичной резистентности к лечению в рамках проспективных мультицентровых исследований
2. Для пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами должен проводиться поиск донора для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток уже в момент постановки диагноза, в связи с высоким риском развития рецидива
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1) ЕВ Самочатова, КС Асланян, ЛЮ Беликова.ДЮ Вовк, ЕЕ Долгих, CA Дудкин, ВД Злобина, А И Карачунский, К Л Кондратчик, ИВ Курилова, ЕГ Кравченко, В. В. Лебедев, ИИ Лужина, А А Масчан, М.А Моргунова, HB Мякова, ГА Нович-кова, В.Б. Полищук, НА Попова, О Б Санеев, А.М Тимаков, Л Г Фечина, Л Н Фисенко, О П Хлебникова, А В Шамардина, А.Г Румянцев » Причины неудач при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ ОЛЛ 90 ретроспективный анализ» Детская онкология, 1997г, №2/3, с 24
2) Стренева О В., Дудкин С А , Махортых T Ж, Фечина Л Г, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Рогачева Е Р, Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90» Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 8-12 апреля 2003 г , Москва, с 45
3)Фечина Л Г, Стренева О В , Дудкин С А, Махортых Т Ж, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Лаврухин Д Б, Рогачева Е Р, Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90′ ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии» В книге «Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии», Минск, 2003 г, с
4) Фечина Л Г, Стренева О В , Дудкин С А, Махортых Т Ж, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Лаврухин Д Б , Рогачева Е Р, Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии» В книге «Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии», Минск, 2003 г., с
5) Б Л Ермаков, OB Алейникова, Л Г Фечина, Т Е Хомякова Н В Борисевич, С А Дудкин, HB Ихно, К Л Кондратчик, В В Лебедев, T Ж Махортых О В Попова, О В Стренева, А М Тимаков, Н Р Тюкалова, О П Хлебникова, Е П Шабашкевич, А В Шамардина, А Г Румянцев «Индукция второй ремиссии без использования высокодозной химиотерапии у детей с рецидивами острого
лимфобластного лейкоза» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т1,№1,с 79-82
6) А И Карачунский, Е С Буршгейн, С Р Варфоломеева, С А Дудкин, В Д Злобина, Д Б Лаврухин, В В Лебедев, Д.В Литвинов, T Ж Махортых, Н В Мякова, ГА Новичкова, Г П Павлова, Е В Самочатова, О В Стренева, Е.Р Рогачева, А М Тимаков, В.Н Тимофеева, Н Р Тюкалова, Н Ф Чипсанова, А В Шамардина, Л Г Фечина, А Г Румянцев «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90 результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т 1, №2, с 24-29 7) Стренева О В , Дудкин С А, Махортых Т Ж, Фечина Л Г , Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Рогачева Е Р , Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90» Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 8-12 апреля 2003 г, Москва, с 45
8) Стренева О В., Дудкин С А, Махортых Т Ж., Фечина Л Г, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М, Рогачева Е Р, Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозомпромежуточный анализ многоцентрового исследования ALL-MB91 и ALL-37 BFM90» Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 8-12 апреля 2003 г, Москва, с 445
9) С А Дудкин, А С Карачунский,С Р Варфоломеева, В Д Злобина, Е В Инюшкина, К Л Кондратчик.Д Б Лаврухин, ДВ Литвинов, ЕГ Мансурова, ТЖ МАхортых, ГП Павлова, ГМ Парошин, Е Р Рогачева, О В Стренева, М В Сухачева В Н Тимофеева, Н Р Тюкалова, И Ф Чипсанова, А В Шамардина, Л Г Фечина, Л Ф Хазарян, Е В Шориков, А Г Румянцев «Острый лимфобластный лейкоз, с факторами риска у детей результаты лечения по данным мультицентрового исспедованияАИ-ВРМЭОт и ALL-MB-91 » Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии» 2004, т 3, №3, с 11-17
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДКБ — детская клиническая больница Гр (Gr, Грей) — единица дозы облучения ГДКБ — городская детская клиническая больница КМ — костный мозг, костномозговой МБ-91- протокол лечения ОЛЛ Москва-Берлин СНР — Children’s Hospital of Philadelphia
ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз
ОДКБ — областная детская клиническая больница
ППР, CCR — полная продолжительная ремиссия
ПХТ — полихимиотерапия
РАМН — Российская академия медицинских наук
РДКБ — Российская детская клиническая больница
РНПЦ ДОГ— Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии РТПХ — реакция «трансплантат против хозяина»
Т-ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз с Т-кпеточной иммунологией бластов
ТГСК — трансплантация гемопозтических стволовых клеток
R1, R2, R3, F1, F2, S, I, S-1, S-2 , S-3 — названия терапевтических элементов
ЦНС — центральная нервная система
SE- стандартное отклонение
УЗИ- ультразвуковое исследование
ЭМ — экстрамедуллярный
ПЦР — полимеразная цепная реакция
TCR — Т- клеточный рецептор
RF — фактор риска
DEXA + VCR, — дексаметазон + винкристин, 6-МР — 6 — меркаптопурин, MTX — метотрексат
CR — полная ремиссия
EFS — бессобытийная выживаемость
OS — общая выживаемость
RFS — безрецидивная выживаемость
DFS свободная от заболевания выживаемость
LFU — потерян для наблюдения
MRD — минимальная остаточная болезнь ALL BFM-90/95, CoALL — протоколы лечения OJ1J1
ALL-REZ BFM-90/95 — протоколы лечения пациентов с рецидивами ОЛЛ группы BFM
CCG — Children’s Cancer Group — объединение по лечению детских раков, США
POG — Pediatric Oncology Group — объединение детских онкологов, США
SJCRH — St Jude Children’s Research Hospital — детский госпиталь святого Иуды, США
MRG — группа стандартного риска SRG — группа среднего риска HRG- группа высокого риска
Шамардина Анастасия Вячеславовна
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 18.11.2005 г. Формат 60×90, 1/16. Объем 1,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 915
Отпечатано в ООО «Фирма Блок» 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.
»25330
РНБ Русский фонд
2006-4 29824
i
i
*
Как распознать лейкоз по анализу крови? — Фонд борьбы с лейкемией
Врач-гематолог, доктор медицинских наук Сергей Семочкин про острый лимфобластный лейкоз
Врач-гематолог, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, доктор медицинских наук Сергей Семочкин рассказал: можно ли распознать острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) на ранней стадии и поставить диагноз по анализу крови; объяснил, как лечат ОЛЛ и кому показана трансплантация костного мозга (ТКМ).
Каковы ранние симптомы острого лимфобластного лейкоза? Можно ли их увидеть и распознать ОЛЛ?
В данном случае все достаточно просто, потому что слово «острый» означает, что заболевание внезапное и зачастую симптомы очень выразительные. Самый частый симптом — это лихорадка, т.е. повышение температуры тела. Лихорадка может быть как субфебрильной, так и ярко выраженной, до 39 градусов. Появятся изменения, связанные с поражением костного мозга. Снижение гемоглобина приведет к слабости и быстрой утомляемости. Могут увеличиться лимфатические узлы, появиться дискомфорт в брюшной полости за счет того, что увеличиваются размеры печени и селезенки. Могут быть проявления кровоточивости — даже во время чистки зубов. У некоторых пациентов ОЛЛ может начаться с неврологических проявлений – головных болей, головокружения и прочих проблем. Симптоматика обширная, но в данном случае она является достаточно острой, внезапно возникшей.
Смотрите видео на нашем сайте.
Можно ли поставить диагноз по анализу крови? Что он покажет?
Как правило, в анализе крови есть ярко выраженные показатели: изменены ростки кроветворения, количество лейкоцитов выходит за пределы нормы — может упасть ниже нормальных значений, а может стать запредельно огромным. Мне встречались пациенты, у которых количество лейкоцитов при норме от 4 до 9 тысяч повышалось до 200 тысяч на мкл. Тромбоциты тоже в ряде случаев очень сильно снижены, но главное – изменение количества лейкоцитов. Очень важным маркером является выход опухолевых клеток в кровь, когда в крови появляются незрелые ранние клетки, которые называют бластными. Если в анализе крови выявили бластные клетки, то это, скорее всего, либо острый лейкоз, либо миелодиспластический синдром.
Как пациент попадает к гематологу?
Анализ крови с характерными изменениями — повод для немедленного вызова скорой помощи и госпитализации пациента в профильный стационар. При лечении детей и подростков у онкогематолога, как правило, есть один-два дня ни диагностику, лечение необходимо начинать, как можно раньше. В диагностику входит повторный анализ крови, затем – верификация диагноза, для которой проводят биопсию костного мозга. У маленьких детей ее проводят под общей анестезией, у взрослых — под местной. С помощь небольшой иглы делаю прокол грудины или подвздошной кости. У детей пункцию грудины не делают. Полученный образец костного мозга, который выглядит как обычная пробирка с кровью, отправят в лабораторию, где для подтверждения диагноза проведут целый спектр исследований. Главный критерий – увеличение количества бластных клеток. Только по внешнему виду и по количеству бластных клеток определить вариант лейкоза – невозможно. Еще в 1913 году установили, что есть лимфоидный, а есть миелоидный вариант лейкоза. Для верификации применяются специальные лабораторные методы: иммунологические и химические. Существует специальный прибор – проточный цитометр, с помощью которого определяют маркеры, характеризующие данный тип клеток. Для определения подвида острого лейкоза, применяют целый спектр генетических исследований, чтобы выйти на более целевую терапию у этих пациентов.
Каковы причины возникновения ОЛЛ? Существует мнение, что этот вид лейкоза очень сильно взаимосвязан с экологическими проблемами, передается по наследству и часто возникает у тех, кто уже переболел каким-то онкологическим заболеванием. Правда это или нет?
Истинную причину возникновения лейкоза у взрослых можно выявить только в 5% случаев, в 95% совершенно непонятно, что там к чему привело. У детей все несколько интересней.
Как возникает лейкоз? В генетическом материале клетки возникает некая первичная мутация, которая сама по себе далеко не всегда приводит к лейкозу. В дальнейшем к этой мутации присоединяются другие, и когда болезнь все же возникает, в клетке накоплено уже много молекулярных событий, сочетание которых привело возникновению заболевания. Пик острого лимфобластного лейкоза приходится на детей от двух до четырех лет, потом заболеваемость падает. Следующий пик приходится на 18-29 лет, потом снова спад. После 60 лет — опять небольшой рост.
У части детей раннего возраста прослеживается некая врожденная составляющая этой проблемы. Встречаются случаи ОЛЛ у плода или новорожденного, когда ребенок рождается уже с заболеванием, либо заболевает в течение первого года жизни. Исследования пуповинной крови показали, что у новорожденных встречаются лейкемические поломки, врожденные мутации, которые могут привести к возникновению лейкоза. И мутацию эту вызывает наследственный фактор, сработавший во время внутриутробного развития. По разным данным, общее количество таких младенцев составляет от 1 до 5%. Дальше многое зависит от инфекционной обстановки, сложившейся вокруг ребенка. Многочисленные инфекции, перенесенные в детстве, способствуют формированию нормальной иммунной системы, которая нейтрализует наследственный фактор.
Если говорить про экологические проблемы, то с ними четкой связи не выявлено.
Влияет ли УФ-излучение, СВЧ, солнечные лучи, радиация?
В Хиросиме и Нагасаки повышенная заболеваемость держалась около 12 лет. После Чернобыля у многих пострадала щитовидная железа, но заболеваемость лейкозами не выросла. Все зависит от типа изотопов попавших в окружающую среду. В Фукусиме тоже этого не случилось, потому что концентрация радиоактивных веществ сильно разбавилась морской водой.
Вред ультрафиолета научно доказан только в отношении меланомы. Четкой связи с ОЛЛ нет. Своим бывшим пациентам мы не разрешаем посещать солярий и не рекомендуем загорать, потому что хотя связь и не доказана, совсем исключать этот фактор тоже нельзя.
Если говорить об СВЧ-излучении, домашние микроволновые печи абсолютно безопасны.
Как лечат ОЛЛ? Что ждет пациента?
Концепция лечения ОЛЛ, которая до сих поре лежит в основе протоколов лечения ОЛЛ, была разработана американским педиатром Дональдом Пинкелем еще в 1962 году. Она включает в себя четыре этапа: индукция ремиссии, консолидация, воздействие на центральную нервную систему и длительный этап поддерживающей терапии на протяжении двух-трех лет. Во всем мире проводится лечение по клиническим протоколам, разработанным в результате кооперированных исследований. Согласно некоторым работам, строгое следование протоколам повышает выживаемость пациентов на 15-20% по сравнению с индивидуализированным лечением. В протоколе прописаны все действия: от первого дня до последнего. В нем есть указания, как и в какой момент оценивать возникающие осложнение и что с ними делать. В России два центра, активно ведущих такие протоколы. Центр им. Дмитрия Рогачева, где Александр Исаакович Карачунский в течение многих лет, с начала 1990-х, ведет серию протоколов «Москва — Берлин». Каждые пять лет дизайн протоколов пересматривают, чтобы улучшить лечение отдельных категорий пациентов. уже в течение многих лет с начала 90-х годов серию протоколов Москва-Берлин. Каждые пять лет меняется дизайн протоколов, направленных на улучшение лечения отдельных категорий пациентов. Во взрослой практике — это НМИЦ гематологии, где ведут кооперированные исследования по острому лимфобластному лейкозу у взрослых.
В каких случаях показана трансплантация костного мозга (ТКМ)?
В отличие от острого миелоидного лейкоза, показаний к аллогенной (от донора) ТКМ меньше. Ее назначают пациентам, которые не достигли ремиссии в указанные протоколом сроки или имеют неблагоприятный цитогенетический вариант заболевания. В детской практике выздоравливают более 90% детей, и примерно 15-20% являются кандидатами для аллогенной ТКМ. У взрослых процент пациентов нуждающихся в трансплантации несколько выше, за счет того, что генетических операций высокого риска становится намного больше и ответ на стандартное лечение хуже. Когда мы обсуждали хронический миелолейкоз, там фигурировала филадельфийская хромосома — транслокация (9;22). При ОЛЛ это абсолютно негативный фактор прогноза. У детей такая мутация встречается меньше чем в 5% случаев, у людей старше 50-60 лет примерно половина В-линейных ОЛЛ будет с филадельфийской хромосомой. В отличие от хронического миелолейкоза, применение ингибиторов тирозинкиназы при остром лимфобластном лейкозе не столь успешно. Вот поэтому во взрослой практике ТКМ необходимо проводить примерно 30% пациентов. Возрастной порог для аллогенной ТКМ — в районе 55 лет, это разумно.
Как часто случаются рецидивы с ОЛЛ?
Если мы говорим про взрослых людей, то рецидивы случаются почти в 40% случаев. Бывают ранние рецидивы, которые случаются прямо на терапии. В таком случае необходимо менять лечение, делать его более интенсивным и тяжелым. В таких случаях, как правило, показана ТКМ. Поздний рецидив может случиться и через 20 лет. К сожалению мы не можем убрать причину, которая вызывает это заболевание — оно может вернуться.
Можно ли планировать беременность после ОЛЛ?
Длительная химиотерапия нарушает фертильность, поэтому лучше провести криоконсервацию спермы/яйцеклетки, а еще лучше эмбриона — это более надежный способ. У мужчин, как правило, серьезно нарушается сперматогенез, но у женщин дело обстоит несколько лучше. Вероятность забеременеть и выносить здорового ребенка высока. Если прошло не менее пяти лет в ремиссии, никаких ограничений нет.
Может ли беременность быть провоцирующим фактором для рецидива?
Скорее, нет. Это не такое частое явление, как при некоторых других заболеваниях, где беременность действительно может стать провоцирующим фактором.
Передается ли ОЛЛ по наследству?
Лимфобластный лейкоз – редкое заболевание, поэтому вероятность того, что он случится у ребенка, рожденного от родителей после ОЛЛ, крайне мала.
Как будут лечить ОЛЛ в будущем?
Представляется, что в основе лечения онкологических заболеваний в будущем станет активация собственного иммунитета. Нам необходимо настроить иммунную систему таким образом, чтобы она распознавала и убирала раковые клетки. Сейчас мы находимся на раннем этапе развития CAR-T-терапии, но через какое-то время технологии настолько усовершенствуются, что, скорее всего, она станет одним из основных методов терапии при целом ряде онкогематологических заболеваний. Суть метода заключается в том, что у пациента собирают его собственные Т-лимфоциты и отправляют в специальную лабораторию. Эта лаборатория может быть в другом городе, стране — не важно. В лаборатории эти Т-лимфоциты перепрограммируются: в них появляется информация об опухолевых клетках, присутствующих в организме пациента. После перепрограммирования Т-лимфоциты вводят обратно пациенту, она находят раковые клетки и возникает ремиссия. Основные проблемы – создать качественный процесс распознавания и разработать стандартные протоколы лечения.
Много вопросов возникает в понимания биологии заболевания, потому как каждый конкретный случай весьма индивидуален. Мы знакомы только с грубыми поломками, но каждая отдельная поломка провоцирует различное течение болезни. Мы уже сейчас можем полностью секвенировать геном опухолевой клетки и главное научиться понимать, что в патогенезе является ключевым и как на это можно воздействовать, тогда мы ближе подойдем к полному излечению болезни. За этим будущее.
Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Часть V. Острый лейкоз (страница 3)
Страница 3 из 5
Острый лимфобластный лейкоз\лимфома
Острый лимфобластный лейкоз\лимфома (ОЛЛ)– опухолевая болезнь крови, при которой появляются быстро размножающиеся лимфоидные клетки-бласты. (О клетках-бластах мы уже рассказали в главе «Острый лейкоз».)
Симптомы острого лимфобластного лейкоза очень разнообразны. Часто пациент жалуется на слабость, ночную потливость, «ломоту» во всем теле, сильную головную боль; бывают и другие жалобы. При обследовании врач обнаруживает, что у пациента могут быть увеличены печень, селезенка, лимфатические узлы и есть опухолевые клетки-бласты в анализе крови.
Диагноз
Чтобы поставить диагноз, необходимо сделать анализ крови или костного мозга, который называется «проточная цитометрия бластов». Если у пациента есть увеличенные лимфатические узлы, то чтобы поставить диагноз берут его фрагмент для морфологического и и иммуногистохимического исследования. Если заболевание проявляется только увеличением лимфатических узлов, то врачи называют данное состояние «лимфобластной лимфомой». Если же у пациента опухолевые клетки находят в костном мозге, то ставят диагноз «острый лимфобластный лейкоз». Когда врач-морфолог выдает заключение по результатам исследования лимфатического узла, то диагноз он пишет иногда через косую черту, указывая оба заболевания. Это допустимо потому, что прогноз и лечение у этих заболеваний одинаковые. Более точный диагноз ставит лечащий врач на основании всей полноты анализов пациента.
В медицинских документах, записывая диагноз, врачи указывают из каких клеток происходит данный лейкоз (В- или Т-клеточный). Диагноз «лейкоз» сам по себе очень серьезен, но исключительно важными признаками, предсказывающими течение болезни, являются генетические поломки в опухолевых клетках. Их наблюдают и описывают врачи-цитогенетики во время цитогенетического исследования.
Лечение
Лимфобластные лейкозы лечат химиотерапией. Ее можно разделить на 3 этапа: это индукция, консолидация и поддержка. Результатом индукционного этапа должен стать полный ответ (полная ремиссия), то есть можно сказать, что пациент стал «временно здоров». Это означает, что подавляющее большинство опухолевых клеток погибло, самочувствие больного значительно улучшилось, но осталось немного «спящих» опухолевых клеток, поэтому лечение нужно продолжать. Если полный ответ достигнут, то следующий этап называется «консолидация», или закрепление достигнутого результата. Как правило, консолидирущую, или «закрепительную», химиотерапию пациент переносит лучше, хотя состоит она из больших доз химиопрепаратов. В дальнейшем отдельным больным проводят несколько курсов поддерживающей терапии, чтобы небольшими дозами химиопрепаратов уничтожить оставшиеся опухолевые клетки. Несмотря на то, что чаще всего на начальных этапах химиотерапия действует хорошо и большинство пациентов достигают полного ответа, к некоторым пациентам болезнь возвращается, и у таких больных развивается рецидив. Если риск рецидива высок, то чтобы его избежать, молодым пациентам проводят пересадку стволовых клеток крови. Отметим, что, когда в крупных городах России открыли центры трансплантации стволовых клеток крови, результаты лечения наших пациентов значительно улучшились. Они стали такими же, как в гематологических центрах Северной Америки и Европы.
Дети и рак: опыт немецких врачей | Культура и стиль жизни в Германии и Европе | DW
Эти пациенты — маленькие, но очень смелые. Дети, больные раком, — для врачей всегда тяжелый опыт. Чаще всего маленькие пациенты заболевает лейкемией. «Наиболее распространенный диагноз — острый лимфобластный лейкоз, — говорит Олаф Витт (Olaf Witt), директор Детского онкологического центра имени Хоппа. — Шанс на выживание у детей с таким диагнозом составляет 80 процентов, а для некоторых форм — даже 90 процентов». Этот медицинский центр был создан при Немецком центре исследований рака, университетской клинике и университете в Гейдельберге. Центр назван именем Дитмара Хоппа (Dietmar Hopp), который пожертвовал 20 миллионов евро на его создание, что составило примерно половину общей суммы на строительство.
Лечение рецидива злокачественной опухоли в большинстве случаев состоит из химиотерапии и лучевой терапии. Это может занять от нескольких месяцев до года. 60 лет назад спасти удавалось лишь 20 процентов детей. К 90-м годам прошлого века шансы на выживание увеличились в четыре раза, составив 80 процентов. «С тех пор цифры не меняются», — подчеркивает Витт. Это, по его словам, связано с тем, что для большинства типов опухолей у детей за последние десять-двадцать лет не было разработано существенно новых методов лечения.
Плохие прогнозы при рецидивах
«У вашего ребенка рак», — это, наверное, один из самых страшных диагнозов, о котором врач сообщает родителям. Но еще хуже, когда рак возвращается после месяцев интенсивной терапии. «Пока не существует эффективных методов лечения резистентных к терапии опухолей, возникающих при рецидиве», — уточняет Витт.
Рак возвращается примерно у двоих из десяти детей, больных раком. «Если опухоль пережила первую консервативную терапию и оказалась устойчива к ней, значит — она изменила свое биологическое поведение. Рак научился бороться с лекарствами, чтобы жить и размножаться», — объясняет Витт. Это, по мнению эксперта, сильно усложняет ситуацию.
«Вот почему шансы на выздоровление при рецидиве, особенно опухолей головного мозга, практически равны нулю. Средняя продолжительность жизни детей после того, как к ним вернулся рак, составляет девять месяцев», — добавляет Витт. При лейкемии шансы спасти ребенка — выше. В случае рецидива еще есть варианты лечения с перспективой на выздоровление.
Побочные действия и последствия
Побочные действия сильных препаратов, необходимых для лечения онкологических заболеваний, и последствия применения классических терапевтических средств широко известны. Например, химиотерапия может повлиять на работу сердца или репродуктивную способность. «Что касается облучения, то мы знаем, что эта терапия может оказать негативное воздействие на работу мозга. Чем младше ребенок, тем более выраженными могут быть последствия. Снижение концентрации, ухудшение способностей к обучению, проблемы с памятью, — эти и другие побочные действия может иметь терапия по лечению рака», — рассказывает директор Детского онкологического центра Олаф Витт.
Он подчеркивает, что в онкологических центрах по-прежнему не хватает лекарств, предназначенных специально для детей. В первую очередь, важную роль играет дозировка: взрослому с массой тела 70 или 80 килограммов нужна совершенно другая доза лекарств, чем ребенку весом около десяти килограммов или младенцу. «Кроме того, маленькие пациенты часто не могут или не хотят глотать большие таблетки», — говорит Витт. По его мнению, фармацевтические компании должны разрабатывать препараты специально для детей. «Это требует больших затрат времени и средств», — отмечает Олав Витт. Разработка лекарств для детей должна осуществляться с учетом практики врачей.
Фармацевтические компании разрабатывают лекарства от рака в первую очередь для взрослых. «Основная трудность заключается в том, что в разработке лекарств учитывается лишь экономический фактор, — говорит Витт. — Только около одного процента всех онкологических больных составляют дети и подростки. Фармацевтические компании с большей вероятностью окупят затраты на разработку лекарств для взрослых пациентов, чем на специальные лекарства для детей».
Большие различия
В настоящее время проводится несколько сотен клинических исследований в области борьбы с онкологическими заболеваниями у взрослых, а в области детской онкологии — их всего 20. Причин несколько: бюрократические препоны, этические соображениях по поводу проведения клинических исследований среди детей, высокие затраты для проведения таких исследований. В начале 2015 года Немецкий онкологический исследовательский центр в сотрудничестве со многими педиатрическими онкологическими клиниками в Германии запустил информационный регистр об индивидуализированной терапии рецидивов злокачественных новообразований у детей. Ученые проводят исследование, чтобы выяснить, в какой степени задействована генетическая информация об опухолях. Результаты этого исследования могут помочь подобрать лучшую терапию для детей, сосредоточив внимание на раковых заболеваниях, которые с наибольшей вероятностью снова возвращаются, включая опухоли головного мозга и саркомы.
В исследование включены дети и подростки, к которым вернулся рак. Для них больше нет стандартной терапии. «Около сотни детских немецких онкологических центров, а также 12 других европейских стран присылают нам материалы. С помощью новых молекулярных методов мы можем расщепить геном опухоли. Мы можем увидеть, где в геноме есть изменения, на которые можно воздействовать с помощью целевых препаратов», — объясняет Олав Витт. По словам эксперта, перспективна также иммунотерапия. Уже существует ряд антител, которые особенно эффективны против лейкемии и лимфомы.
У нового исследования уже есть хорошие результаты. Врачи в Гейдельберге смогли вылечить несколько детей, рак которых считался неизлечимым. Ученые так же смогли помочь нескольким детям частично подавить вновь появившуюся опухоль. Как правило, это дети, у которых мы обнаруживаем изменения в определенных генах, которые функционируют как сильные онкогенные драйверы, против которых существуют подходящие высокоселективные препараты по принципу «ключа и замка».
Пока онкологам удалось помочь небольшому числу маленьких пациентов. «Для того, чтобы такие методы лечения были эффективны для большинства пациентов, нужно много инвестировать в исследования»,- уверен директор Детского онкологического центра при университетской клинике в Гейдельберге Олаф Витт.
Смотрите также:
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Кофе
В среднем, каждый житель Германии выпивает около 160 литров кофе в год. Но споры об этом напитке продолжаются. То читаешь, что он опасно повышает кровяное давление или даже способствует возникновению рака, то, наоборот, специалисты утверждают, что кофе предотвращает целый ряд заболеваний. Известно точно: как показали исследования, любителям кофе очевидного вреда этот напиток не приносит.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Маргарин
Еще не так давно врачи и ученые советовали брать вместо масла его заменитель — маргарин, потому что переизбыток животных жиров вреден. Теперь, наоборот, ругают маргарин: в нем слишком много химических добавок. А масло специалисты рекомендуют топленое, потому что в нем содержится меньше так называемых насыщенных жирных кислот.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Красное вино
Неужели бокал красного вина в день действительно предупреждает сердечно-сосудистые заболевания и снижает риск инфаркта миокарда? Факт: многолетние исследования этого пока не опровергли. Профилактическое действие приписывается содержащемуся в красном вине такому чудодейственному веществу, как ресвератрол. Но не следует забывать: речь идет лишь об одном бокале в день, не больше!
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Холестерин
Без холестерина нам не обойтись, потому что он содержится в клеточных мембранах. Есть так называемый «полезный» и «вредный» холестерин. Раньше считалось, что «вредного» в крови должно быть как можно меньше, а «полезного» — сколько угодно. Теперь известно, что и уровень «полезного» нужно ограничивать. Врачи призывают к здоровому равновесию. Одно яйцо в день можете есть спокойно. Но вместо мяса.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Овощи из морозилки
Бум на овощи из морозильной камеры как будто прошел. Большинство предпочитает свежие, купленные в магазине, на рынке, с лотка. Но врачи-диетологи обращают внимание, что овощи, фрукты и ягоды, прошедшие шоковую заморозку сразу после сбора урожая, сохраняют больше полезных веществ и витаминов, чем так называемые «свежие», но уже полежавшие на прилавке.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Глутамат
Глутамат натрия известен как универсальная пищевая добавка Е621 — так называемый «усилитель вкуса». В Германии и многих других странах Европы его запрещено добавлять в детское питание. Значит ли это, что он вреден? Искусственный глутамат, да еще в больших количествах, как, например, в чипсах, — безусловно. И даже, возможно, природный (скажем, в соевом соусе или сыре рокфор).
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Корица
Коричник цейлонский — отличный антиоксидант, пряность, придающая неповторимый вкус выпечке. Однако в коре более дешевого варианта — корицы китайской (лат. Cinnamomum aromaticum) — был обнаружен кумарин, переизбыток которого может разрушительно влиять на почки и печень. Рекомендуемая суточная норма — не более 0,1 мг на один килограмм веса тела. То есть примерно один большой пряник.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Вода
Не прекращаются споры и о том, сколько надо пить воды в день. Обычно наш организм сам знает, сколько жидкости ему требуется: мы пьем, чтобы утолить жажду, остальное получаем с приемом пищи. Но врачи настаивают на суточной норме не менее 2,5-3 литров в день. Причем пить якобы нужно, не дожидаясь, пока одолеет жажда, особенно в жаркие дни.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Молоко
Молоко полезно только детям, у многих взрослых от него возникают проблемы – из-за непереносимости лактозы. К такому выводу приходят немецкие врачи. А шведские ученые установили, что любители молока и живут меньше, и болеют чаще. Об этом говорят результаты многолетнего исследования, в котором приняло участие более 100 тысяч человек.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Пшеница и другие злаки
Хлеб — еще один базовый продукт, в пользе которого теперь сомневаются ученые. Бесспорно то, что хлебо-булочные изделия, содержащие глютен (клейковину) у многих людей — особенно детей — вызывают непереносимость. Кроме того, проблемой нередко являются также дрожжи, орехи или семена, которые используют при изготовлении хлеба.
Какие продукты продлевают жизнь, а какие — нет
Витамины
Времена, когда витаминные таблетки и порошки глотали чуть ли не горстями, прошли. Сегодня «искусственные» витамины употребляют гораздо осторожнее. Врачи обращают особое внимание на побочные действия «искусственных» витаминных добавок и предупреждают о серьезных последствиях бесконтрольного самолечения. Опасаетесь авитаминоза? Ешьте больше овощей и фруктов, чаще бывайте на солнце!
Автор: Инга Ваннер, Бригитте Остерат
Лечение рецидива лимфомы в Израиле
ЛЕЧЕНИЕ В ИЗРАИЛЕ СНОВА ДОСТУПНО — ХАДАССА ЖДЕТ ПАЦИЕНТОВ
Клиника «Хадасса» продолжает оказывать помощь иностранным пациентам даже во время карантина. Сотрудники международного отдела помогают оперативно:
- согласовать разрешение в консульстве и Министерстве здравоохранения на прилет в Израиль;
- организовать очную консультацию с врачом и все необходимые процедуры;
- организовать госпитализацию в клинику.
ПО ВСЕМ ВОПРОСАМ ОБРАЩАЙТЕСЬ В НАШ ЕДИНЫЙ ЦЕНТР ЗАПИСИ ПО ТЕЛЕФОНУ 8(800)550-96-30
Здесь вы сможете пройти предварительную диагностику и получить удаленную консультацию ведущего израильского специалиста.
Что такое рецидив лимфомы?
Лимфомы — разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся в лимфоретикулярной системы. В зависимости от локализации очага различают нодальное, экстранодальное и смешанное поражение. В первом случае злокачественный процесс поражает лимфатические узлы, во втором — другие органы и ткани. При смешанном поражении опухолевые клетки обнаруживают как в лимфоузлах, так и в других органах.
Рецидив лимфомы — возобновление заболевания после ремиссии. После лечения в организме пациента могут оставаться одиночные злокачественные клетки. До определенного момента наш иммунитет в состоянии справляться с ними и не дает им делиться. Однако, при воздействии неблагоприятных факторов клетка может вновь начать бесконтрольно размножаться, приводя к повторному развитию лимфомы.
Спрогнозировать и предупредить рецидив лимфомы — задача врачей-онкологов и гематологов. Для этого доктора выбирают наиболее эффективные методы лечения первичной опухоли, составляют график наблюдения для каждого пациента.
Наиболее часто рецидив лимфомы наблюдается в первые два года после достижения ремиссии. Если по истечению пяти лет заболевание не вернулось, пациент считается выздоровевшим.
Какие бывают виды рецидивов лимфомы?
В зависимости от времени возникновения рецидив лимфомы может быть ранний и поздний. Ранним считается рецидив, который развился в первый год после окончания индукционной терапии лимфомы. Повторное развитие заболевания через год и более с момента окончания лечения.
Почему возникают рецидивы лимфомы и каких их лечат?
Этиология рецидива лимфом, до конца не изучена. Ученые выделили лишь группу факторов риска, которые способствуют развитию болезни. К ним относятся:
- возраст пациента — некоторые виды лимфом чаще встречаются у людей молодого возраста, тогда как другие — после 55 лет. Пик рецидивов лимфомы Ходжкина приходится на возраст 20 – 35 и после 55 лет;
- мужской пол;
- врожденные и приобретенные иммунодефициты — в норме иммунная система может предотвратить развитие злокачественных заболеваний, поэтому нарушение ее работы нередко приводит к появлению опухолей;
- некоторые инфекционные болезни — вирус Эпштейна-Барра, ВИЧ, и, по некоторым данным, Helicobacter pylori;
- контакт с пестицидами;
- курение;
- наличие рецидивов в прошлом;
- рецидив лимфомы в анамнезе кровных родственников пациента.
С целью лечения лимфом применяют:
- хирургическое удаление опухоли;
- химиотерапию;
- радиотерапию;
- иммунотерапию;
- трансплантацию костного мозга.
План лечения составляет консилиум, исходя из индивидуальных особенностей пациента, данных клинической картины и результатов дополнительных обследований.
Как часто лимфомы возникает вновь?
Вероятность рецидива крупной В-клеточной лимфомы составляет 30 – 40%, периферической Т-клеточной лимфомы — 75%. После рецидива и применения химиотерапии второй линии вероятность повторного развития болезни возрастает.
Что касается лимфомы Ходжкина, то частота ее рецидивов довольно низкая — всего 10 – 13%. Однако, после рецидива вероятность повторного появления опухоли возрастает до 20 – 50%.
Можно ли спрогнозировать рецидив лимфомы?
Спрогнозировать рецидив лимфомы проблематично — не существует единой системы, которая помогла бы рассчитать вероятность повторного развития болезни. Врачи могут полагаться лишь на факторы риска — чем больше их у пациента, тем ниже вероятность хорошего клинического исхода.
Как вовремя выявить рецидив?
Пациенты с перенесенной лимфомой должны пожизненно наблюдаться у врача. Регулярные осмотры и инструментальное обследование — залог своевременной диагностики рецидива.
Диагностика рецидива лимфомы в Израиле
С целью диагностики рецидива лимфомы в Израиле применяют:
- анализ крови с подсчетом количества форменных элементов;
- биохимический скрининг для оценки функции печени и почек;
- удаление пораженного лимфоузла с последующим гистологическим исследованием;
- биопсия костного мозга;
- компьютерная и магнитно-резонансная томография, ПЭТ-КТ для уточнения локализации, количества и размеров патологических очагов.
Это основные исследования. В зависимости от особенностей пациента план обследования может изменяться.
Лечение рецидива лимфомы Израиле
Для лечения рецидива лимфомы в Израиле назначают:
- радиотерапию;
- химиотерапию;
- аллогенную и аутологичную пересадку костного мозга;
- иммунотерапию.
Врачи применяют комплексный подход, который подразумевает использование нескольких методов лечения рецидива лимфомы одновременно.
РадиотерапияСогласно результатам научных исследований, лучевое лечение повышает показатель пятилетней выживаемости больных.
Радиотерапия, или лучевая терапия показана пациентам с медленно прогрессирующими лимфомами, на ранней стадии, при поражении одной или нескольких групп лимфатических узлов. Чаще всего в таких случаях лучевая терапия приводит к полному выздоровлению.
В Израиле, в медицинском центре Хадасса, для радиотерапии рецидива лимфомы применяют ускорители, которые облучают опухоль под разными углами и с разных сторон. Точность облучения составляет 0,5 мм, то есть, здоровые ткани практически не затрагиваются. Щадящий метод радиотерапии позволяет снизить частоту и интенсивность побочных действий.
ХимиотерапияХимиотерапия подразумевает применение цитостатиков — препаратов, повреждающих злокачественные клетки. Выбор программы лечения при рецидиве лимфомы зависит от следующих факторов:
- типа опухоли;
- типа рецидива и их наличия в прошлом;
- клинической картины;
- возраста пациента;
- наличия сопутствующей патологии.
При рецидиве лимфомы врачи Израиля используют полихимиотерапию — несколько препаратов с разным механизмом действия, что значительно повышает эффективность лечения.
В клинике «Хадасса» онкологи руководствуются современными научными рекомендациями, благодаря чему добиваются высоких показателей выживаемости больных с рецидивом лимфомы при минимуме осложнений и побочных эффектов.
Аллогенная трансплантацияАллогенная трансплантация костного мозга — оперативное вмешательство, суть которого сводится в пересадке костного мозга от родственного или совместимого неродственного донора. Благодаря операции гематологам удается восстановить нормальное кроветворение при рецидиве лимфомы.
Аутологичная трансплантацияАутологичная трансплантация применяется для лечения рецидивов лимфомы после применения терапии первой линии. Пациенты должны быть не старше 70 лет, иметь удовлетворительное состояние здоровья и положительную динамику при применении стандартной химиотерапии. Забор стволовых клеток производится из периферической крови или костного мозга. Консолидационная терапия включает лечение цитостатиками с радиотерапией или без нее.
ИммунотерапияИммунотерапия — относительно новое направление в онкологии, которое базируется на применении моноклональных антител. Они избирательно взаимодействуют с антигенами, расположенными на поверхности раковых клеток, ингибируя их способность к росту и делению. В отличие от цитостатиков, моноклональные антитела высокоспецифичны, практически не вызывают побочных эффектов и осложнений. Чаще всего иммунотерапию при рецидиве лимфомы применяют в комплексе с химиотерапией.
Основные преимущества лечения и диагностики лимфомы в Израиле
К основным преимуществам лечения и диагностики рецидива лимфомы в Израиле относятся:
- высокая эффективность;
- инновационное оборудование;
- русскоязычное сопровождение;
- комфортные условия пребывания в клинике;
- отсутствие необходимости открывать визу;
- возможность оплатить лечение непосредственно в клинике, без предоплаты.
В Израиле применяют новейшие протоколы и схемы лечения лимфомы, благодаря чему пациенты быстро восстанавливаются и возвращаются к полноценной жизни.
Прогноз и профилактика рецидива лимфомы
На сегодняшний день ученые выделили пять факторов, влияющих на прогноз при рецидиве лимфомы:
- возраст — благоприятным фактором считается возраст пациента до 60 лет;
- тип рецидива рака и их наличие в прошлом — чем больше рецидивов было у конкретного пациента, тем хуже прогноз;
- распространение — вероятность хорошего клинического исхода высока у тех пациентов, у которых лимфома не вышла за пределы лимфатической системы;
- результат общего анализа крови и биохимического скрининга;
- общее самочувствие пациента.
В зависимости от прогностических факторов, всех пациентов делят на четыре группы риска:
- низкую — 0 – 1 неблагоприятных условий;
- низкую промежуточную — 2 неблагоприятных условия;
- высокую промежуточную — 3 неблагоприятных условия;
- высокую — 4 – 5 неблагоприятных условия.
Прогноз при лимфоме вычисляется в зависимости от того, в какую группу входит пациент.
Острый лимфобластный лейкоз, моя история с хеппи-эндом / Хабр
Жил я в то время в п. Февральск, учился в средней школе №3. Летом 1992 года, я работал стройке(отец устроил) 1 месяц, я учился в 9-м классе. Работал я по 4 часа, но была какая-то усталость, сразу после обеда я заваливался спать.Осенью примерно в ноябре месяце я простыл, это случилось довольно неожиданно, т.к. обычно я особо ничем не болел и до этого момента, даже школу ни разу по болезни не пропустил. Как-то резко увеличился лимфоузел подчелюстной, причем увеличился так, что даже не понятно было, что это именно он, т.к. шея с одной стороны увеличилась очень сильно.
Сначала было подозрение на свинку, но в инфекционном отделении, меня продержали буквально пару часов и отправили в терапевтическое отделение. На следующий день терапевт, решил взять пункцию из распухшей шеи. Пункция прошла не очень удачно, я чуть не свалился в обморок, да и пункция особо ничего не показала, т.к. вытяжку сделать не удалось. Хммм, хотя она все таки показала, что это не гнойник. В это же время у меня диагностировали гайморит, пазухи промыли и назначили лечение антибиотиками. Я довольно быстро пошёл на поправку, даже воспаление подчелюстного лимфоузла пошло на убыль. Через неделю меня собирались выписывать, но что-то мне подсказывало сделать полные анализы крови. А надо сказать, что в нашей поселковой больнице в то время разморозили полностью и анализы крови сделать не могли.
Я попросил отца, чтобы меня долечили в госпитале военной части, отец договорился с военными и меня приняли в госпиталь. Мужик терапевт оказался очень серьезным, сразу сделал все анализы и хорошенько порасспросил меня о самочувствии и т.д. Вообще у меня к нему сразу появилось какое-то доверие. На следующий день меня уже осматривал начальник госпиталя, вместе с терапевтом. Они о чем-то не понятном, для меня разговаривали, запомнил тогда лишь фразу, о том, что ни о каком лечении селезенки в госпитале, речь идти не может.
Через день вызвали отца для разговора, объяснили ему, что анализы крови очень плохие и меня надо отправлять в областную больницу. Дали все координаты врачей и направление, с настоятельной рекомендацией отправится как можно быстрее. Выписывался я уже с ощущением, что уже выздоровел и к поездке в Благовещенск относился как какому-то приключению, я тогда еще не знал, что всё это затянется на 5 лет.
В Благовещенске, я попал в гематологическое отделение, вел меня первое время Городович Сергей Николаевич, потом меня вёл Вайцеховский Валерий Владимирович, а потом (когда поняли, что ремиссия стабильная) меня отдали на попечение молодым гематологам.
Собственно мне практически сразу же поставили диагноз Острый лимфобластный лейкоз ОЛЛ(в простонародии рак крови).
Острый лимфобластный лейкоз — злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых лимфоидных клеток (лимфобластов). Острый лимфобластный лейкоз является самым распространённым злокачественным заболеванием в детском и юношеском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет. Чаще болеют мальчики. Заболевание протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, вилочковой железы, а также других органов. Поражение центральной нервной системы более характерно при рецидивах после химиотерапии.
Мне сразу назначили лечение по схеме D.Hoelzer, возможно вводили еще какие-то препараты, но я как то запомнил, что именно этими препаратами меня в основном и лечили. Кстати в протоколе упоминается облучение головы, мне его не делали, ну и некоторые другие процедуры которые написаны в протоколе.
Примерно за 1,5 месяца меня вывели на ремиссию, за это время я поправился на 5-10 кг, появились стрии, но в целом самочувствие было не плохим. Я стал заниматься по учебникам самостоятельно. Забыл рассказать, после капельницы цитозара у меня начали быстро выпадать волосы. Ребята медбратья подстригли меня на лысо, и у меня начали расти волосы тоненькие как у младенца :).
Вы знаете вот по ощущениям в целом обстановка в гематологическом отделении в то время была какая-то задушевная, многие пациенты знали друг друга уже не один год. Доктора внушали доверие и в целом его оправдывали. Самое тяжелое было конечно видеть как умирают знакомые, такие случаи я видел не раз, видел как лечащие доктора переживают за своих пациентов. Каждый случай когда я приезжал и узнавал, что кто-то из знакомых умер, воспринимался мною очень близко.
После того как меня вывели на ремиссию, меня решили отправить на дальнейшее обследование в Москву, меня отправили сан авиацией. В Москве я первый день спал в коридоре, т.к. все палаты были заняты, лечащий врач(в Москве) был очень удивлен моими анализами, и направлением меня в столичное отделение, т.к. по его словам у меня были очень хорошие анализы и вообще не стоило мне приезжать.
Продержали меня в Москве не долго, там же сделали мне первую люмбальную пункцию, препараты(метотрексат) мне тогда не вводили. Это стали делать потом, но как я сейчас понимаю чисто из профилактических соображений. Многие боятся люмбальной пункции, могу лишь сказать, что мне эту процедуру делали раз 20-30. Особенно неприятных ощущений я не получил, но было довольно не приятно, ну и мостик после этой неоднократной процедуры мне стал даваться с трудом, а сейчас и подавно не получается.
Из Москвы я уже улетал с полным осознанием того, что похоже это надолго. Первый год у меня прошёл в основном в больнице, курс лечения представлял собой схему Hoelzer немного в урезанном варианте, как я и говорил. Я проводил в больнице примерно 1,5-2 месяца, а потом меня отпускали домой и поддерживающую терапию я принимал уже самостоятельно, в зависимости от количества лейкоцитов в крови. На самом деле первое время я конечно ходил к терапевту, чтобы она сказала какое количество таблеток мне принимать, но потом и ей и мне это надоело, и я получал анализы непосредственно в лаборатории и принимал таблетки по схеме которую мне выдали.
В 1994 г я поступил в 3 института, экзамены школьные я сдавал в п. Ургал(не у себя в школе), где эти экзамены приравнивались к поступлению в ДВГУПС, так же я поступил в ДальГАУ и АмГУ. В ДВГУПС меня не приняли по здоровью, т.к. отделение Мосты и тоннели на которое хватило моих проходных баллов, не принимало людей с заболеваниями крови. Выбор у меня остался, между ДальГАУ и АмГУ было решено идти в ДальГАУ т.к. Строительный Институт в который я поступил находился через дорогу от гематологического отделения в котором я лечился. Позже правда областная больница переехала ближе к АмГУ. Но к этому времени я даже схему которую мне делали в больнице, проходил на дневном стационаре.
Таким образом я пролечился 5 лет, теперь я живу и работаю в Санкт Петербурге, у меня растет сын, которому уже 6 лет. На учете у гематолога не состою, да и в больницы как то и не обращаюсь, т.к. поводов нету.
Здоровья всем!!!
PS. Хочу сказать напоследок, что все-таки анализы крови, при любых подозрительных недомоганиях лучше делать…
Как я лечу рецидивирующий детский острый лимфобластный лейкоз | Кровь
Стандартные схемы спасения для рецидивирующего ОЛЛ по-прежнему в основном основаны на различных комбинациях одних и тех же агентов, используемых в терапии первой линии в различных дозах и режимах. 6,10,33 Многие группы применяют стратегии лечения, состоящие из адаптированных к риску, чередующихся коротких курсов мультиагентной системной и интратекальной химиотерапии, в некоторых случаях вместе с краниальным / краниоспинальным облучением и традиционной поддерживающей терапии.В целом ремиссия может быть достигнута в> 70% ранних рецидивов и до 96% поздних рецидивов BM. 6,10-12,29 Частота ответа составляет примерно 40% при втором и последующих рецидивах, 5 , хотя только 19 из 235 выживших (8%) были зарегистрированы среди пациентов, достигших третьей ремиссии после второго рецидива BM. 41
Было проведено несколько рандомизированных испытаний, сравнивающих различные схемы повторной индукции у детей со стратифицированным риском с рецидивом ОЛЛ. 11,29,42,43 Исследование POG у детей с BCP-ALL показало более высокие показатели повторной индукции при приеме пегилированной аспарагиназы еженедельно, а не раз в две недели. 42 Была показана корреляция между повышенным уровнем аспарагиназы и улучшенной частотой полного ответа. 42 Группа BFM рандомизировала дозу и продолжительность инфузионного метотрексата при повторной индукции, демонстрируя аналогичные результаты между средней дозой (1 г / м 2 за 36 часов) и высокой дозой (5 г / м 2 за 24 часа ) настои и приняли первое для будущих испытаний. 29 Недавно Группа по борьбе с раком у детей Соединенного Королевства включила в исследование 239 детей с первым рецидивом ОЛЛ, разделенных на группы высокого риска (HR), среднего риска (IR) и стандартного риска (SR) на основе продолжительность первого полного рецидива, место рецидива и иммунофенотип. 11 Пациенты получали идарубицин или митоксантрон во время индукции. После 3 блоков терапии пациенты с HR и IR с MRD ≥ 10 –4 клеток получали аллогенную HSCT, тогда как пациенты с SR и IR с MRD <10 –4 продолжали химиотерапию.Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость были значительно выше в группе митоксантрона, а различия в ВБП были в основном связаны с уменьшением числа событий болезни (прогрессирование, второй рецидив, смертельные случаи, связанные с заболеванием). Трехлетняя общая выживаемость составила 69% в группе митоксантрона (45% в группе идарубицина), что в целом представляет собой существенное улучшение по сравнению с предыдущими испытаниями тех же исследователей. 11 Это исследование предполагает, что, хотя разрабатываются новые и целенаправленные терапевтические стратегии, традиционный агент, такой как митоксантрон, может принести значительную пользу детям с рецидивом ОЛЛ. 11 В исследование ALL-REZ BFM 90 было включено 525 пациентов, стратифицированных по группам риска, которые получали чередующиеся короткие курсы интенсивной полихимиотерапии (блоки R1, R2 или R3) и краниального / краниоспинального облучения с последующей поддерживающей терапией. 6 Мультиагентные блоки химиотерапии R1 и R2, полученные из исследований предшественников BFM, 12 включали 36-часовую инфузию метотрексата в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Блок R3 (включая высокие дозы цитарабина и этопозида) был введен для улучшения результата по сравнению с историческими контролями.Вероятность EFS и OS через 10 лет составляла 30% и 36%, соответственно, аналогично предыдущим исследованиям той же совместной группы. 29,43 Следовательно, ни введение блока R3, ни адаптация интенсивности химиотерапии не улучшили исход пациентов.
В недавнем отчете COG, пострецидивная ОВ оценивалась у 272 пациентов, которые ранее были рандомизированно распределены для начального лечения по режиму усиленной или стандартной интенсивности постиндукционной интенсификации. 44 Как и ожидалось, ВБП была хуже при раннем рецидиве по сравнению с поздним, костный мозг по сравнению с экстрамедуллярным участком, подростковый возраст по сравнению с младшим возрастом и T-ALL по сравнению с BCP-ALL; однако не было обнаружено различий в 3-летней общей выживаемости у детей, которым проводилась постиндукционная интенсификация с повышенной или стандартной интенсивностью. 44
Итальянская ассоциация детской гематологии и онкологии продемонстрировала эффективность высоких доз идарубицина (40 мг / м 2 ) в сочетании с высокими дозами цитарабина у пациентов с сердечным ритмом и рецидивом ОЛЛ. 45 Однако не было обнаружено, что идарубицин превосходит даунорубицин при использовании в более низких дозах (10-12,5 мг / м 2 в неделю за 3 приема) при первом рецидиве ВМ, как это было предложено исследованием детской онкологической группы. 46
Учитывая небольшое количество рандомизированных клинических испытаний, остается неясным, действительно ли какая-либо комбинация реиндукции, используемая сегодня, значительно превосходит любую другую. С нашей точки зрения, дети с первым рецидивом ОЛЛ должны получать химиотерапевтические протоколы, которые доказали свою эффективность в реиндуцировании и закреплении второго морфологического CR. 6,11,44 Алгоритм на Рисунке 1 дает обзор того, как мы подходим к ведению пациента с первым рецидивом ОЛЛ. Мы разделяем детей с рецидивом ОЛЛ на разные группы риска, для которых используются разнообразные протоколы. В частности, мы лечим детей HR с более агрессивными схемами химиотерапии. 34,45,47 В любом случае мы рекомендуем включить ВСЕХ детей с рецидивом в проспективные контролируемые испытания. В связи с этим Международная кооперативная группа по рецидивирующему ОЛЛ проведет 2 рандомизированных испытания, сравнивающих классическую реиндуктивную терапию BFM с таковой, о которой сообщает Детская онкологическая группа Соединенного Королевства у пациентов с SR / IR, и с новой схемой, сочетающей клофарабин, этопозид и циклофосфамид у детей HR соответственно.Мы используем измерения MRD для распределения пациентов с SR / IR с плохим клиренсом бластов (~ 50% в этой подгруппе) для аллогенной HSCT. В частности, мы предлагаем трансплантацию пациентам с SR / IR с уровнем MRD> 1 × 10 –4 (см. Также рисунок 1). Сообщается, что результаты пациентов, не отвечающих на лечение по повторной индукции, были мрачными. 48 Дальнейшие лечебные методы лечения могут вызвать CR2, но они связаны с высокой заболеваемостью, смертностью и минимальной выживаемостью, связанными с лечением.Хотя лечение этих пациентов было неоднородным и индивидуальным, мы считаем, что они являются кандидатами на контролируемые испытания фазы 1 или 2 (см. «Как мы можем интегрировать наиболее многообещающие новые препараты в текущие схемы лечения рецидивирующего ОЛЛ»), и предлагаем им зачисление. в экспериментальных исследованиях как для того, чтобы дать шанс получить пользу от новых лекарств, так и для стимулирования разработки лекарств для когорт с лучшим прогнозом.
Рецидив острого детского лимфобластного лейкоза (ALL) Обзор — Институт рака Дана-Фарбер
О рецидиве детства ВСЕ
Рецидив острого лимфобластного лейкоза или рецидив ОЛЛ относится к возвращению острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у пациентов, которые уже прошли курс лечения от этого заболевания.Между 15 и У 20 процентов детей, которые проходят лечение от ОЛЛ и достигают первоначальной полной ремиссии, болезнь возвращается.
При рецидиве ОЛЛ — как и при недавно диагностированном ОЛЛ — стволовые клетки лимфоцитов (тип стволовых клеток крови) становятся незрелыми лейкоцитами, называемыми лимфобластами или «бластами». Эти бласты не превращаются в здоровые белые кровяные тельца. Вместо этого они накапливаются в кости костный мозг, поэтому остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.Кроме того, эти аномальные клетки не могут бороться с инфекцией.
Симптомы рецидива ОЛЛ такие же, как и для вновь диагностированного ОЛЛ, в том числе:
- Анемия
- Боль в костях и суставах
- Ушибы или петехии (маленькие красные пятна на коже)
- Лихорадка
- Рецидивирующие инфекции
- Боль в животе
- Увеличение лимфатических узлов
- Одышка или затрудненное дыхание
Прогноз для детей с рецидивом ОЛЛ зависит от ряда факторов, в том числе:
- Место рецидива (т.е., костный мозг, центральная нервная система, яички)
- Промежуток времени между первоначальным диагнозом и рецидивом
- Возраст ребенка при первоначальном диагнозе
- Ответ после первого месяца восстановительного лечения
- Биологические особенности рецидивирующих клеток
- Сколько рецидивов пережил ваш ребенок (первый, второй и т. Д.)
Как мы диагностируем рецидив в детстве ВСЕ
Для диагностики рецидива острого лимфобластного лейкоза у детей врач может назначить ряд различных тестов, в том числе:
- Общий анализ крови
- Аспирация и биопсия костного мозга
- Люмбальная пункция (спинномозговая пункция)
- Рентген
- Хромосомный анализ, который может помочь определить способ лечения лейкемии
После завершения всех анализов врачи смогут наметить лучшие варианты лечения.
Как мы лечим детей с рецидивом ВСЕ
Лечение рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза обычно более интенсивное, чем лечение вновь диагностированного ОЛЛ. Во время первого рецидива дети и подростки получают реиндуктивную терапию — курс лечения, направленный на достижение новой полной ремиссии. Восстановительная терапия обычно состоит из химиотерапии, вводимой в вену (внутривенно), перорально (перорально) и в спинномозговую жидкость (интратекально). Часто это похоже на лечение, которое применялось при первом диагнозе ОЛЛ.
После достижения второй полной ремиссии варианты лечения включают 1) химиотерапию с лучевой терапией или без нее и 2) трансплантацию стволовых клеток (костного мозга). Стратегия лечения, рекомендованная вашему ребенку, будет зависеть от нескольких факторов, в том числе:
- Место рецидива (например, костный мозг, центральная нервная система, яички)
- Промежуток времени между первоначальным диагнозом и рецидивом
- Тип ОЛЛ, от которого вашего ребенка первоначально лечили (В-клетки по сравнению с Т-клетками)
- Насколько хорошо лейкоз отреагировал на первый месяц лечения (реиндукционная терапия)
Пациентам, у которых наблюдается рецидив в костном мозге во время или сразу после завершения начального лечения, может помочь трансплантация стволовых клеток.Пациенты, у которых рецидив наступает через шесть месяцев или более после первоначального лечения, часто могут быть повторно вылечены более интенсивной химиотерапией без трансплантат.
Рецидивы чаще всего возникают в костном мозге. Реже ОЛЛ рецидивирует в центральной нервной системе (ЦНС; мозг и спинномозговая жидкость) или, у мальчиков, в яичках без какого-либо поражения костного мозга. Как и при рецидивах костного мозга, такие случаи лечат агрессивной химиотерапией, включая, при рецидивах ЦНС, интратекальную химиотерапию (лечение, направленное в позвоночный канал), но с добавлением лучевой терапии, направленной на место рецидива.
Иногда рецидивирующий ОЛЛ не поддается лечению стандартными химиотерапевтическими средствами. Для пациентов, у которых лейкемия сохраняется (не переходит в ремиссию), несмотря на стандартные подходы к лечению, или повторяется рецидив (второй или более серьезный рецидив), Детский гематологический центр злокачественных новообразований предлагает клинические испытания многих новых агентов и подходов к лечению.
Эти лечебные подходы включают:
- Новые химиопрепараты
- Новые комбинации химиотерапевтических препаратов или комбинации, включающие новые агенты с другими известными активными агентами
- Антитела против лейкемии ,00
- Препараты, стимулирующие иммунную систему организма к борьбе с лейкемией
- Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора (CAR), которая включает генетическую инженерию собственных иммунных клеток (Т-клеток) ребенка для нацеливания и убивают лейкозные клетки
Узнайте больше о клинических испытаниях рака у детей.
Рецидивирующий / рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
Несмотря на то, что показатель излечения детей, подростков и молодых людей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после первого лечения составляет от 85 до 90 процентов, от 10 до 15 процентов пациентов с ОЛЛ у детей будут испытывать рецидив . ВСЕ рецидивы могут произойти через несколько месяцев или лет после ремиссии. Некоторые пациенты никогда не могут достичь ремиссии, потому что их рак не поддается лечению, что называется рефрактерным лейкозом.
Получать новости о том, что ВСЕ рецидивировал или не реагировал на лечение, — это невероятный стресс. На этом этапе важно понимать все возможные варианты лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ.
Программу по лечению рецидивов / рефрактерной лейкемии и лимфомы в Детской больнице Филадельфии (CHOP) возглавляют онкологи, получившие международное признание благодаря своему опыту лечения детских лейкозов. Наша команда опирается на самые последние и всесторонние знания о детской лейкемии, чтобы принимать важные решения о плане ухода за вашим ребенком.
Специалисты CHOP не оставят камня на камне от ухода за детьми, подростками и молодыми людьми с рецидивирующим / рефрактерным ОЛЛ. Мы проведем ультрасовременное комплексное молекулярное диагностическое тестирование лейкозных клеток с использованием анализов (тестов), разработанных в CHOP, для определения терапии, которая будет наиболее нацелена на ее / его лейкоз. Результаты этих тестов обсуждаются на еженедельных собраниях междисциплинарной команды:
- Более десятка онкологов занимается лечением лейкемии
- патологоанатомов
- экспертов по генетике рака
- другие члены команды
Это обсуждение гарантирует, что мы рассмотрим все возможные варианты лечения.Наш опыт в области таргетной терапии начинается с научного открытия генов и путей, которые мутируют / изменяются при лейкемии, и продолжается клиническими испытаниями, в ходе которых проверяется эффективность последних открытий лекарств у детей, подростков и молодых людей.
Наша команда по лечению рецидивирующего / рефрактерного лейкоза также предлагает непревзойденный опыт использования клеточных методов лечения, таких как трансплантация крови и костного мозга, терапия CAR Т-клетками и иммунотерапия, для лечения детей с рецидивом рака крови.
Наши специализированные специалисты по приему пищи сделают процесс оценки рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ настолько легким, насколько это возможно. Мы рекомендуем вам обратиться к специалисту по приему за помощью в этом процессе.
Свяжитесь с нашими специалистами по приему: 267-426-0762 или [email protected].
При необходимости мы свяжем вас со специалистами по онкологическому страхованию нашей службы социальной работы в области онкологии, чтобы помочь вам добраться сюда как можно проще.Финансовые связи онкологического центра также могут быть полезным ресурсом.
Мы знаем, что поездки за медицинской помощью для вашего ребенка могут быть непростыми. Мы здесь, чтобы помочь во всем, от того, как добраться до места, где остановиться в Филадельфии, пока ваш ребенок проходит терапию.
Во многих случаях доступно финансирование для поддержки поездки и проживания в Филадельфии.
Наша команда экспертов по рецидивирующему лейкозу подберет индивидуальный курс лечения на основе всей доступной информации и может рассмотреть возможность проведения клинических испытаний, посвященных новым вариантам химиотерапии и иммунотерапии, не использовавшимся при первоначальном лечении, а также трансплантации крови и костного мозга.
Лечение рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ обычно более интенсивно, чем лечение, используемое после первоначальной диагностики. Цель та же: устранить лейкоз и предотвратить его повторное появление, одновременно защищая от побочных эффектов, таких как инфекция, и устраняя симптомы низких показателей крови.
Курс лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ будет зависеть от:
- Тип ОЛЛ (В-клетки или Т-клетки)
- Где в организме произошел рецидив (костный мозг, спинномозговая жидкость, яички или где-либо еще)
- Сколько времени прошло между первичной диагностикой и обнаружением рецидива
- Результаты обширного генетического и молекулярного профилирования лейкозных клеток, которое мы проводим здесь, в CHOP
- Предыдущее лечение (химиотерапия и / или лучевая терапия и / или трансплантация крови и костного мозга)
Если ОЛЛ у вашего ребенка рецидивировала впервые, команда CHOP иногда порекомендует режимы рецидива химиотерапии, доступные для этой ситуации.В некоторых случаях мы рекомендуем химиотерапию в сочетании с лучевой терапией или химиотерапию с последующей трансплантацией крови и костного мозга или терапию CAR Т-клетками.
Варианты лечения множественного рецидива ВСЕ
Для ВСЕХ, у которых рецидивы повторялись несколько раз, наша команда подберет индивидуальный курс лечения на основе истории болезни и предшествующего лечения. Мы можем рассмотреть химиотерапию, иммунотерапию или другую терапию, направленную на патологии, выявленные в лейкозных клетках.
Варианты обработки огнеупора ALL
В случае лейкемии, не поддающейся последнему лечению, наша команда попытается атаковать болезнь другим способом.Наша цель — использовать альтернативные методы лечения для достижения ремиссии, а затем использовать трансплантацию крови и костного мозга и / или терапию CAR Т-клетками для оптимизации шансов на излечение.
Курс лечения рефрактерного ОЛЛ будет зависеть от:
- Тип ОЛЛ (В-клетки или Т-клетки)
- Место в организме, где лейкоз является стойким
- Результаты обширного генетического и молекулярного профилирования лейкозных клеток, которое мы проводим здесь, в CHOP
- Получено предшествующее лечение
- Новые или другие химиотерапевтические препараты или новые комбинации химиотерапевтических препаратов.Их можно вводить перорально, в вену, в мышцы или под кожу. Можно использовать интратекальную химиотерапию, вводя лекарства в заполненное жидкостью пространство, окружающее спинной мозг.
- Таргетная терапия / Прецизионная медицина рака. Как только мутировавший путь (группа белков, которые были аномально активированы) в вашем лейкозе будет идентифицирован, мы попытаемся найти новые целевые препараты, которые атакуют этот путь.
- Иммунотерапия. Терапия, направленная на борьбу с лейкемией с помощью собственной иммунной системы организма или путем присоединения ядовитых препаратов непосредственно к лейкозным клеткам.
- CAR Т-клеточная терапия, новый подход к лечению рака, при котором иммунные клетки, называемые Т-клетками, берутся из собственной крови пациента. Затем эти клетки генетически модифицируются для экспрессии белка, который распознает и связывается с мишенью на лейкозных клетках, такой как белок CD19, который обнаруживается на злокачественных В-клетках. Эта форма CAR T-клеточной терапии была разработана в сотрудничестве с Детской больницей Филадельфии и больницей Пенсильванского университета и была одобрена FDA для использования у детей с рецидивом B-клеточного ОЛЛ в 2017 году.В CHOP мы пролечили терапией CAR Т-клетками сотни детей, больше, чем в любом другом центре в мире. Мы исследуем новые белковые мишени для лечения всех типов лейкемии.
- Трансплантация крови и костного мозга, включающая
- Забор здоровых стволовых клеток от донора без рака (аллогенный трансплантат)
- Введение высоких доз химиотерапии и, возможно, лучевой терапии для уничтожения оставшихся лейкозных клеток
- инфузия здоровых стволовых клеток через внутривенную линию для производства нормальных кроветворных клеток.
- Лучевая терапия с использованием волн высокой энергии, таких как рентгеновские лучи, для уничтожения или уменьшения раковых клеток.
- Протонная терапия, специализированная лучевая терапия, которая может фокусировать излучение на определенных областях, таких как «скопления» лейкемии, и избегать радиационного облучения близлежащих органов.
Дети, подростки и молодые люди, получающие лечение рака, могут заболеть, иногда очень быстро. В CHOP есть все клинические и неклинические ресурсы, которые могут вам понадобиться.Мы знаем, что это тяжелое время, и у каждого из наших пациентов есть назначенный социальный работник, который поможет им справиться с рецидивом.
Специалисты-педиатры, признанные на национальном уровне, доступны 24 часа в сутки, 7 дней в неделю, чтобы оказать помощь нашим пациентам с лейкемией. Лучшие врачи, специализирующиеся на детских инфекциях, осложнениях почек и печени, неврологии или других областях, будут видеть вас каждый день, если это необходимо, и активно сотрудничать с вашей онкологической бригадой. Наших пациентов никогда не нужно переводить в другую больницу, чтобы получить помощь специалиста, не являющегося онкологом.
В случае критического заболевания CHOP предлагает всемирно известное педиатрическое отделение интенсивной терапии (PICU), вмещающее более 60 коек, что является двигателем новых открытий в уходе за тяжелобольными детьми, подростками и молодыми людьми.
Выделенные детские фармацевты, диетологи, специалисты по детскому питанию и социальные работники участвуют в ежедневных посещениях стационаров. Радиологи, обученные проверке снимков детей, подростков и молодых людей, доступны круглосуточно.Ваша онкологическая бригада имеет доступ ко всему новейшему оборудованию для визуализации рака, включая новейшие сканеры ПЭТ / МРТ.
Онкологический центр при CHOP — один из крупнейших лечебных центров в мире, оказывающий помощь детям, подросткам и молодым людям с онкологическими заболеваниями. Это дает нашим пациентам доступ ко многим новым методам лечения, которых нет в других онкологических центрах.
При необходимости наша команда может порекомендовать клиническое испытание для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ. Мы предлагаем множество экспериментальных вариантов лечения рецидивирующего и рефрактерного ОЛЛ.Некоторые испытания являются уникальными для нашего онкологического центра и являются результатом исследований, проведенных в CHOP или с помощью наших многочисленных сотрудников. Мы являемся учреждением фазы I / II Детской онкологической группы (COG) и членом консорциума «Терапевтические достижения в области детской лейкемии» (TACL). Это позволяет нам в любое время открыть несколько исследований по поводу рецидива / рефрактерной лейкемии; один из которых может идеально вам подойти.
Выживаемость после рецидива в детском возрасте острый лимфобластный лейкоз — гематология и онкология
Нита Л.Сейбел, MD
Руководитель педиатрической терапии солидных опухолей
Отделение клинических исследований
Программа оценки терапии рака
Национальный институт рака
Бетесда, Мэриленд
H&O Не могли бы вы обсудить прогностические факторы острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей?
NS Одним из наиболее важных прогностических факторов ОЛЛ в детстве является возраст проявления. Пациенты в возрасте от 1 до 10 лет имеют лучший прогноз, тогда как младенцы, как правило, имеют очень плохой прогноз.Улучшения наблюдаются в подростковой возрастной группе. Другой главный прогностический фактор — это уровень лейкоцитов у пациента при поступлении. Пациенты с более низким уровнем лейкоцитов, особенно менее 10 000 / мм 3 у предшественника B ALL, чувствуют себя намного лучше, чем пациенты с заметно повышенным количеством лейкоцитов, например, около 100 000 / мм 3 . Во многих протоколах показатель лейкоцитов 50 000 / мм 3 или более считается фактором риска рецидива и изменяет стратификацию риска
пациента.
Цитогенетика также может играть роль в прогнозе, особенно если лейкозные клетки пациента являются t (9; 22) филадельфийскими хромосомами-положительными (Ph +). В прошлом этот подтип представлял собой очень агрессивную форму лейкемии. К счастью, это несколько изменилось с появлением ингибиторов тирозинкиназы, таких как мезилат иматиниба (Gleevec, Novartis), который избирательно подавляет тирозинкиназную активность онкопротеина BCR-ABL, возникающего в результате транслокации t (9; 22). Эти пациенты чувствуют себя лучше, когда эти лекарства сочетаются с химиотерапией.При использовании иматиниба бессобытийная выживаемость (EFS) через 3 года была более чем в два раза выше исторического контроля для этой группы пациентов.
Кроме того, другие цитогенетические аномалии, такие как гиподиплоидия (<44 хромосом) и перестройки гена MLL (11q23), указывают на плохой прогноз. При обнаружении одной из этих перестроек генов или цитогенетических маркеров следует рассмотреть возможность пересадки стволовых клеток раньше, чем позже. Иммунофенотип лейкозных клеток важен, поскольку пациенты с Т-клеточным ОЛЛ, у которых наблюдается рецидив, имеют очень плохой прогноз.
H&O Почему выживаемость после рецидива низкая и какие факторы влияют на выживаемость?
NS В настоящее время неизвестно, почему выживаемость после рецидива является низкой, за исключением того, что рецидивирующий лейкоз имеет тенденцию быть более устойчивым и труднее достичь ремиссии. Эти пациенты могут вернуться в ремиссию, но они не могут оставаться в ремиссии очень долго. Мы действительно знаем, что есть некоторые факторы, способствующие этому, в частности, время, прошедшее после того, как у пациента была диагностирована лейкемия, или время, прошедшее с момента завершения терапии.Группа детской онкологии (COG) классифицировала 3 стадии рецидива. Ранний рецидив происходит менее чем через 18 месяцев после постановки диагноза. Промежуточный рецидив происходит через 18–36 месяцев после постановки диагноза. Поздний рецидив происходит не менее чем через 36 месяцев после постановки диагноза. Лучше для пациента, у которого рецидив лейкемии произойдет позже, чем во время терапии или сразу после завершения терапии.
Другой фактор, который имеет огромное влияние на выживаемость, — это рецидив заболевания. Рецидив в костном мозге имеет худший прогноз, чем рецидив в экстрамедуллярных участках (таких как центральная нервная система или яички) или даже комбинированный рецидив костного мозга.Напротив, если заболевание рецидивирует в центральной нервной системе, пациента можно лечить с помощью дополнительной химиотерапии и облучения, которые не были включены в первоначальное лечение, что
является полезным.
Неизвестно, почему у пациентов возникает рецидив. Это может быть потому, что лейкозные клетки развивают лекарственную устойчивость, но вряд ли это единственная причина. Недавние исследования под руководством доктора Чарльза Маллигана сравнили клетки пациентов во время рецидива с клетками, полученными во время постановки диагноза.Несколько мутаций, приобретенных при рецидиве, были обнаружены в субклонах при постановке диагноза. Это открытие предполагает, что генетические изменения могут вызывать резистентность к терапии и что они присутствуют на протяжении всего курса лечения, а затем начинают расти.
H&O Какой самый надежный предиктор рецидива? Что самое слабое? (Есть ли какие-либо диагностические особенности, характерные для пациентов с рецидивом?)
NS Цитогенетика является важным фактором у пациентов с рецидивом.Пациент с Ph +, но ремиссия, а затем рецидив, очень агрессивный лейкоз. После рецидива у пациентов с иммунофенотипом Т-лимфоцитов им трудно вернуться в стадию ремиссии или вылечиться. Согласно некоторым исследованиям, мужчины реже достигают ремиссии, чем женщины. Если на момент постановки диагноза у пациента было поражение центральной нервной системы, лечение после рецидива может зависеть от того, что его организм может переносить на основании предыдущего лечения.
H&O Какие варианты лечения рецидивирующего ОЛЛ?
NS Стандартных вариантов лечения нет.Существует несколько проспективных клинических испытаний для пациентов с рецидивом, некоторые из которых включают новые препараты. Логично предположить, что было бы лучше лечить пациента с рецидивом химиотерапевтическими агентами, отличными от тех, которые использовались изначально. Однако, в отличие от некоторых других лейкозов, пациенты с ОЛЛ часто реагируют на те же химиотерапевтические агенты, которые они получали во время первоначального лечения. Это особенно верно в случае позднего рецидива, когда прошло более 3 лет с момента последней химиотерапии.Однако проблема в том, что у этих пациентов не обязательно сохранится ремиссия. Кроме того, есть несколько новых препаратов, одним из которых является клофарабин (Clolar, Genzyme), которые были одобрены для лечения ОЛЛ у пациентов с рецидивом. Мы пытаемся использовать новые агенты или разные типы агентов, которые работают по другим механизмам, чем те, которые пациент ранее получал, для преодоления резистентного клона.
Когда у пациента наступает ремиссия, можно рассмотреть вопрос о трансплантации стволовых клеток, в зависимости от факторов риска пациента и того, как быстро ремиссия была достигнута.Трансплантация показана пациентам с особенностями высокого риска, такими как ранние и очень ранние рецидивы костного мозга и Т-клеточный ОЛЛ. Несколько исследований показали, что минимальная остаточная болезнь (МОБ) после достижения второй ремиссии имеет прогностическое значение. Высокие уровни MRD в конце индукции и в более поздние моменты времени коррелируют с чрезвычайно высоким риском последующего рецидива.
H&O Какие недавние исследования показали в отношении выживаемости после рецидива?
NS Коллеги из COG провели анализ исследования Детской онкологической группы (CCG) 1961 года по лечению ОЛЛ высокого риска, и результаты оказались неожиданными.Многие исследователи полагали, что пациенты с рецидивом, которые изначально получали менее агрессивную предварительную терапию, будут иметь более высокий уровень спасения от рецидива, чем пациенты, получавшие более интенсивную терапию. Они обнаружили, что пациенты с высоким риском имели одинаковый результат, независимо от того, получали ли они терапию стандартной интенсивности или более интенсивную терапию. Это открытие заставляет нас сомневаться в возможности дальнейшей клинически значимой интенсификации лечения, учитывая вероятность увеличения связанных с лечением заболеваемости и смертности в процессе.Подобные результаты были получены среди пациентов со стандартным риском в таких исследованиях, как CCG 1952. Было только одно недавнее исследование, результаты которого несколько различались. Исследователи обнаружили, что пациенты с рецидивом, леченные в исследовании CCG 1922, которые получали 6-меркаптопурин (6-MP) внутривенно, имели худший результат, чем пациенты, получавшие 6-MP перорально. Пациенты, получавшие пероральную дозу, имели более высокую скорость ремиссии. Следовательно, в случае CCG 1922 пациенты с рецидивом были менее спасены, если они получали внутривенно 6-MP во время начальной терапии.
H&O Какие области исследований?
NS Важно изучить новые агенты или новые типы химиотерапии, которые работают по другим механизмам. Один агент, который в настоящее время представляет значительный интерес, — это блинатумомаб (MT103). Это антитело работает, набирая цитотоксические Т-клетки в непосредственной близости от CD19-положительных клеток. Вместо того, чтобы просто использовать химиотерапию для уничтожения клеток, этот подход активирует определенный компонент иммунной системы, чтобы помочь убить клетки.Текущая гипотеза состоит в том, что лейкозные клетки, устойчивые к стандартной химиотерапии, могут быть более восприимчивыми к этому подходу.
Существует также ингибитор киназы Aurora A, MLN 8237. Киназа Aurora A играет роль в обеспечении прохождения клеток через митоз. Этот ингибитор убивает
лейкозных клеток иначе, чем противолейкозные агенты. Дополнительный подход может включать ингибитор анти-Bcl-2. Мы с нетерпением ждем возможности протестировать некоторые из этих новых агентов на пациентах, чтобы увидеть, сможем ли мы улучшить исход или добиться большего успеха в спасении пациентов с лейкемией, у которых наблюдается рецидив.
Фрейер Д.Р., Девидас М., Ла М. и др. Пострецидивная выживаемость при остром лимфобластном лейкозе у детей не зависит от первоначальной интенсивности лечения: отчет Детской онкологической группы. Кровь . 2011; 117: 3010-3015.
Маллиган К.Г., Чжан Дж., Каспер Л.Х. и др. Мутации CREBBP при рецидиве острого лимфобластного лейкоза. Природа . 2011; 471: 235-239.
Маллиган К.Г., Филлипс Л.А., Су X и др.Геномный анализ клонального происхождения рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза. Наука . 2008; 322: 1377-1380.
Schultze KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Повышение ранней бессобытийной выживаемости при иматинибе при остром лимфобластном лейкозе с положительной хромосомой в Филадельфии: исследование детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол . 2009; 27: 5175-5181.
Malempati S, Gaynon PS, Sather H, La MK, Stork LC; Детская онкологическая группа. Исход после рецидива среди детей с острым лимфобластным лейкозом стандартного риска: исследование CCG-1952 Детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол . 2007; 25: 5800-5807.
Tolar J, Bostrom BC, La MK, Sather HN. Внутривенный 6-меркаптопурин снижает спасение после рецидива острого лимфобластного лейкоза у детей: отчет CCG 1922, проведенного детской онкологической группой. Pediatr Blood Cancer . 2005; 45: 5-9.
ВСЕ рецидивировали: вопросы для родителей
ПОВТОРНО ВСЕ: ВОПРОСЫ ДЛЯ РОДИТЕЛЕЙ
, Patty Feist BS, MS Источник: Информационный бюллетень CCCF, весна / лето 2007 г.
Рецидив острого лимфолейкоза (ОЛЛ) является четвертым по распространенности онкологическим заболеванием у детей.Лечение рецидивирующего ОЛЛ — это один из нескольких режимов агрессивной химиотерапии и лучевой терапии с трансплантацией костного мозга или без нее. Рекомендуемый режим зависит от характеристик рецидива и, в некоторой степени, от мнения врачей, с которыми вы консультируетесь. Большинство педиатрических онкологических бригад согласны с тем, что ранний изолированный рецидив костного мозга следует лечить трансплантацией костного мозга, а поздний экстрамедуллярный (ЭМ) рецидив следует лечить химиотерапией. Другие ситуации, например, комбинированный поздний рецидив, не столь однозначны.Поскольку нет единого мнения о лучшем плане лечения рецидива ОЛЛ, родители часто сталкиваются с трудным выбором.
Причины отсутствия стандартного плана лечения рецидивирующего ОЛЛ включают ограниченное количество пациентов, доступных для исследований, разнообразие терапевтических стратегий, используемых в различных учреждениях, и неясную роль трансплантации костного мозга. Несмотря на то, что разные учреждения часто используют совершенно разные планы лечения, они сообщают об аналогичных показателях выживаемости без событий.Прогноз при рецидиве ОЛЛ плохой, пятилетняя выживаемость при ОЛЛ высокого и низкого риска колеблется от 10 до 60%.
Родителям необходимо задать много вопросов, чтобы они могли принять обоснованное решение о плане лечения. Вопросы (и ответы) в приведенных ниже разделах были составлены родителями, которые являются участниками списков электронной почты ACOR: ALLkids и ALL-kids-reapsed. Эти родители хотят помочь другим родителям в такой же ситуации сделать осознанный выбор за своего ребенка. Вопросы также побуждают родителей узнать о поддерживающей терапии, которая может быть доступна во время лечения их ребенка.
Приглашаем родителей детей с рецидивом ALL присоединиться к спискам рассылки ACOR. Родители, включенные в список, хорошо осведомлены о рецидивирующем ВСЕ, от деталей протоколов, к каким докторам они больше всего подходят, до того, как бороться с побочными эффектами, до всех аспектов трансплантации костного мозга. Кроме того, родители оказывают друг другу эмоциональную поддержку. Перейдите по ссылкам ниже, чтобы присоединиться к одному или обоим из ВСЕХ списков:
listserv.acor.org/archives/all-kids-relapsed.html (http://listserv.acor.org/SCRIPTS/WA-ACOR.EXE?A0=ALL-KIDS-RELAPSED) и listserv.acor.org/archives/all-kids.html (http: //listserv.acor .org / scripts / wa-ACOR.exe? A0 = ВСЕ ДЛЯ ДЕТЕЙ)
* Примечание родителей: возьмите магнитофон на встречу с бригадой онкологов.
ТИП ПЕРЕЗАГРУЗКИ
Вопрос: Что это за рецидив: костный мозг, EM (экстрамедуллярный, то есть в спинномозговой жидкости, яичках или в другом месте за пределами костного мозга) или их комбинация?
- Ответ: В целом, изолированные рецидивы костного мозга считаются более высоким риском и лечатся более агрессивно, чем рецидивы ЭМ.Некоторые комбинированные рецидивы костного мозга и спинномозговой жидкости считаются более благоприятными, чем строгие рецидивы костного мозга.
Вопрос: Если рецидив произошел в спинномозговой жидкости (ЦНС, центральная нервная система), сколько бластов находится в спинномозговой жидкости?
- Ответ: Чтобы считаться рецидивом со стороны ЦНС (так называемый «ЦНС 3»), в спинномозговой жидкости должно быть не менее 5 лейкоцитов на микролитр, а на цитоспине должны присутствовать бласты. Иногда небольшое количество лейкоцитов обнаруживается в ЦНС и не является признаком рецидива.Спросите у онкологов, почему они абсолютно уверены, что клетки в спинномозговой жидкости указывают на рецидив.
Вопрос: Считается ли это ранним или поздним рецидивом?
- Ответ: В целом, ранние рецидивы считаются более высоким риском и лечатся более агрессивно. Обозначение «ранний» или «поздний» зависит от того, произошел ли рецидив в костном мозге или в ЭМ. В разных учреждениях есть разные определения раннего и позднего рецидива.
ДЕТСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА (COG) ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАННЕЙ / ПОЗДНЕЙ ЛАПСИИ:
- Ранний рецидив костного мозга определяется как рецидив костного мозга, который происходит менее чем через 3 года после первоначального диагноза.COG определяет этот тип рецидива как «высокий риск».
- Поздний рецидив костного мозга определяется как рецидив костного мозга, который происходит более чем через 3 года после первоначального диагноза. COG определяет поздний рецидив костного мозга как «средний риск».
- Ранний изолированный рецидив ЭМ определяется как рецидив ЭМ, который происходит менее чем через 18 месяцев после первоначального диагноза. COG определяет ранний изолированный рецидив ЭМ как «средний риск».
- Поздний изолированный рецидив ЭМ определяется как рецидив ЭМ, который происходит более чем через 18 месяцев после первоначального диагноза.COG определяет изолированный рецидив ЭМ с поздним началом как «низкий риск». Обратите внимание, что ребенок все еще может получать лечение на переднем крае и у него может быть поздний рецидив ЭМ.
СТЮДЕЙСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАННЕГО / ПОЗДНЕГО ВОЗБУЖДЕНИЯ:
- St. Jude определяет группу высокого и стандартного риска в зависимости от продолжительности первой ремиссии, типа рака (Т-клеточный или пре-B-клеточный), а также от того, произошел ли рецидив в костном мозге или в ЭМ. Как правило, рецидивы костного мозга считаются «ранними», если они возникают во время лечения первой ремиссии или в течение первых 6 месяцев после завершения лечения.
BFM (ГРУППА БЕРЛИН-ФРАНКФУРТ-МАНСТЕР, ГЕРМАНИЯ) ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАННЕГО / ПОЗДНЕГО ВОЗБУЖДЕНИЯ:
В следующей таблице показана классификация риска рецидива по BFM Group. Таблица была адаптирована из журнальных статей и ссылок на страницу www.cancer.gov в конце этой статьи.
| без Т-клеток ВСЕ | Т-лимфоциты ВСЕ | |||||
| EM | комбинированный костный мозг / EM | изолированный костный мозг | EM | комбинированный костный мозг / EM | изолированный костный мозг | |
| очень рано (менее 18 месяцев с момента постановки диагноза) | средний | высший | высший | средний | высший | высший |
| рано (более 18 месяцев с момента постановки диагноза и менее 6 месяцев после завершения терапии) | средний | средний | высокая | средний | высший | высший |
| опоздал (более 6 месяцев после завершения лечения) | стандартный | средний | средний | стандартный | высший | высший |
ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ: ОБЩИЙ
Вопрос: Что мы делаем сейчас, чтобы вернуть нашему ребенку ремиссию?
- Ответ: Скорее всего, лечение начнется немедленно.Спросите, какое именно лечение будет, входит ли оно в протокол и может ли какое-либо лечение помешать вашему ребенку принять участие в клиническом исследовании.
Вопрос: Какой план лечения вы посоветуете нашему ребенку и почему?
- Ответ: Лечение будет представлять собой химиотерапию с трансплантацией костного мозга или без нее и часто включает облучение. Многие факторы определяют, какой план лечения будет рекомендован, включая ранний или поздний рецидив, место рецидива, тип лейкемии и доступность подходящего донора костного мозга.В некоторых случаях четко указано, какое лечение предпочтительнее, а некоторые случаи могут лечиться с аналогичными ожидаемыми результатами по различным протоколам.
Вопрос: Объясните, почему вы советуете либо только химиотерапию, либо трансплантацию.
- Ответ: У каждого из этих видов лечения есть свои преимущества и недостатки. Трансплантация может означать более высокий уровень излечения, но влечет за собой большую токсичность, связанную с лечением смертность и возможность долгосрочных эффектов. Нетрансплантационный нетрансплантационный путь может означать несколько более низкий уровень излечения, более длительное лечение, но с меньшей вероятностью приведет к связанной с лечением смертности и долгосрочным эффектам.Более подробное обсуждение этого вопроса можно найти на сайте: www.all-kids.org/chemovstrans.html (ССЫЛКА ПРАВИЛЬНАЯ).
Вопрос: Будет ли моему ребенку предложено исследование (клиническое испытание) для любого способа (трансплантация или отсутствие трансплантата)?
- Ответ: Клинические испытания или исследования — это исследовательские планы лечения, которые состоят из нескольких групп. Если предлагается исследование, спросите, относится ли оно к фазе I (обычно показано пациентам с многократным рецидивом), II или III. Для более полного объяснения различных фаз клинических испытаний см. Статью ACCO о клинических испытаниях (ССЫЛКА НА СТРАНИЦУ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ).
Вопрос: Если мой ребенок не участвует в клинических испытаниях, будет ли полностью соблюдаться протокол в отношении назначенных лекарств и графика химиотерапии и / или трансплантации?
- Ответ: Лучшее лечение из завершенных протоколов клинических испытаний обычно становится стандартным планом лечения для будущих поколений пациентов. Онкологи имеют возможность строго следовать этим стандартным планам лечения или изменять их в зависимости от своего опыта и знаний.Попросите команду предоставить копию протокола, по которому ваш ребенок будет назначен, а также объяснение любого измененного лечения, которое они предлагают.
ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ: ОБЩИЙ
Вопрос: Будут ли измеряться уровни минимальной остаточной болезни (МОБ) во время лечения? Будут ли уровни определять план лечения? Дадут ли нам результаты тестирования MRD?
- Ответ: Только несколько учреждений проводят исследования MRD у пациентов с рецидивом (например, St Jude и BFM) и используют результаты для направления лечения.Испытания COG обычно измеряют уровни MRD в определенные моменты во время лечения рецидива, но с 2007 года уровни MRD не определяют само лечение.
Вопрос: Что такое цитогенетическая / молекулярная диагностика рецидива лейкемии? Имеет ли рецидив ту же цитогенетику, что и первоначальный диагноз? Если другое, что это значит для лечения?
- Ответ: Почти во всех случаях исходная цитогенетика видна в рецидивирующем клоне, хотя также могут наблюдаться дополнительные изменения.
Вопрос: Может ли это быть вторичный лейкоз? Если да, изменит ли это отношение к моему ребенку?
- Ответ: Менее 1% «рецидивов» представляют собой вторичные злокачественные новообразования, вызванные первоначальным лечением.
Вопрос: Что такое цитогенетика и существуют ли определенные планы лечения, которые, как известно, лучше всего работают с этим типом лейкемии? (Например, St. Jude и COG изучали, как индивидуализировать лечение.)
- Ответ: В отличие от первоначального диагноза, цитогенетика при рецидиве, как правило, не определяет вид терапии.Положительные (Ph +) случаи в Филадельфии на момент постановки диагноза и рецидива, вероятно, будут лечить препаратами, направленными на этот дефект.
Вопрос: Влиял ли тип первоначальной / первичной терапии моего ребенка на то, какое лечение рекомендуется?
- Ответ: Не было доказано, что существует лучшая перспектива для тех, кто проходил лечение низкого риска в рамках первой линии терапии. Золотым стандартом прогноза при рецидиве по-прежнему является время до рецидива и место рецидива, а также Т-клеточный или пре-В-клеточный лейкоз.Таким образом, тип первичной терапии, агрессивный или менее агрессивный, не повлияет на лечение рецидива, за исключением случая, когда была достигнута максимальная кумулятивная доза для любого из химиотерапевтических агентов.
Вопрос: Если рекомендуется трансплантация, какова временная стратегия трансплантации?
- Ответ: Оптимальное время для рецидива — это когда бремя болезни минимально (после двух или трех курсов химиотерапии) и когда донор доступен. Обычно время трансплантации составляет около трех месяцев после начала повторного лечения.
Вопрос: Если необходимо включить радиацию, какие возрастные параметры предлагаются на этом объекте?
- Ответ: Во многих случаях было показано, что тотальное облучение тела является оптимальным компонентом «препаративного» режима трансплантации костного мозга. Однако для очень маленьких детей в возрасте до трех лет можно рассмотреть другие подходы.
Вопрос: Если диагностирован рецидив яичка, необходимо ли облучение яичка?
- Ответ: Некоторые исследования показали, что использование высоких доз метотрексата может заменить необходимость облучения.Этот подход изучается исследователями COG и другими.
Вопрос: Если диагностирован рецидив ЦНС, необходимо ли облучение ЦНС? Если да, то в какой дозировке?
- Ответ: Почти во всех случаях потребуется некоторое облучение, но оно может быть ограничено краниальным, а не краниоспинальным излучением (XRT), а в некоторых протоколах доза также была снижена.
Вопрос: При раннем рецидиве костного мозга ребенку, скорее всего, будет назначен протокол для достижения ремиссии, а затем будет рекомендована трансплантация костного мозга.Что произойдет, если подходящего трансплантата не будет?
- Ответ: Хотя у многих детей может не быть подходящего семейного донора (обычно брата или сестры), «подобранный неродственный донор» (MUD), скорее всего, будет идентифицирован в национальных и международных банках данных по костному мозгу. Однако некоторые этнические группы недопредставлены в этих банках, и поэтому в данных обстоятельствах это может быть труднее.
Вопрос: Что произойдет, если у моего ребенка не наступит ремиссия по протоколу, который вы предлагаете?
- Ответ: COG и другие группы предлагают альтернативные протоколы реиндукции, которые можно использовать, если первоначальная попытка реиндукции не удалась.
Вопрос: Можно ли как можно скорее ввести центральную линию или порт?
- Ответ: Большинство детей хотят, чтобы центральная линия была проведена в ближайшее время, чтобы избежать уколов иглой.
Вопрос: Если у ребенка есть порт, и ему нужно пойти на трансплантацию, могут ли они оставить его, даже если им нужны линии?
- Ответ: По всей вероятности, ребенку будет заменен порт-катетер на многострочный колпачок.
В дополнение к вышеуказанным общим вопросам и ответам рекомендуется обсудить следующие вопросы с онкологом вашего ребенка, с ответами, характерными для различных лечебных учреждений.
Вопрос: Можем ли мы начать терапию рецидива в запланированный день и составить график химиотерапии и / или трансплантации?
Вопрос: Какие вспомогательные услуги для сопутствующих медицинских услуг доступны? Как мы можем связаться с людьми, ответственными за эти услуги? (Сюда входят больничная школа, социальный работник, психолог и физиотерапевт.)
Вопрос: Проводятся ли какие-либо нейрокогнитивные тесты перед лечением / трансплантацией и какой вид последующего наблюдения проводится после лечения / трансплантации?
Вопрос: Какая сейчас статистика выживаемости? Какова пятилетняя выживаемость?
Как справиться с побочными эффектами / уменьшить их (дополнительные вопросы можно задать онкологу вашего ребенка).
Вопрос: Можно ли дать моему ребенку дексразоксан, чтобы защитить его / ее сердце от антрациклинов?
Вопрос: Какие виды лечения вы рекомендуете для предотвращения образования язв во рту? (Например: жевательная резинка, добавка с глутамином или гель для перорального применения.)
Вопрос: Вы рекомендуете использовать расторопшу, силимарин или витамины для печени для защиты печени?
Последний совет от других родителей, которые пережили ВСЕ рецидив со своим ребенком: «Примите решение и не оглядывайтесь назад!»
ИССЛЕДОВАНИЕ:
Вопрос: Как можно сохранить повторную биопсию моего ребенка и использовать ее для будущих генетических исследований?
- Ответ: Лучшая возможность вылечить рецидив — это в первую очередь его предотвратить.Понимание биологических механизмов, объясняющих устойчивость к лекарствам, дает наилучшие надежды на поиск новых методов лечения. В настоящее время исследователи выявили определенные пути, действующие при рецидиве бластов, которые отличают их от первоначального диагноза. Эти пути в настоящее время подвергаются лабораторным экспериментам, чтобы увидеть, может ли прерывание этих путей улучшить способность уничтожать эти устойчивые клетки. Эти и подобные типы исследований зависят от анализа бластных клеток при рецидиве.Ученые полагаются на опухолевые банки для этого исследования. Чтобы помочь с этой важной исследовательской инициативой, которая поможет ВСЕМ детям с рецидивом в будущем, спросите своего врача, можно ли отправить образец повторной биопсии вашего ребенка в центральный банк опухолей для продолжения этого важного исследования.
ВТОРОЙ МНЕНИЕ:
Какие еще варианты доступны для этого вида рецидива? Ниже приведена контактная информация ВСЕХ специалистов двух учреждений относительно второго мнения.
- Ching-Hon Pui, MD, Детская исследовательская больница Св. Иуды
- Д-р Уильям Кэрролл, доктор медицины, Медицинский факультет Нью-Йоркского университета
Вопросы, которые следует задать бригаде трансплантологов (на веб-сайте ALL-kids) (http://www.all-kids.org/transplantquest.html)
Источники классификаций рисков BFM (таблица в первой части статьи):
- www.race.gov (ССЫЛКА ХОРОШАЯ) (отличный ресурс: перейдите к «повторяющимся ВСЕМ»)
- Журнал клинической онкологии, Том 23, № 31 (1 ноября), 2005: стр. 7942-7950.
- Кровь. 2003 15 мая; 101 (10): 3835-9. Аня Боргманн, Аренд фон Штакельберг, Райнхард Хартманн, Вольфрам Эбелл, Томас Клингебиль, Кристина Петерс и Гюнтер Хенце из группы изучения рецидивов Берлин-Франкфурт-Мюнстер. Трансплантация неродственных донорских стволовых клеток в сравнении с химиотерапией детям с острым лимфобластным лейкозом во второй ремиссии: анализ подобранных пар.
- Рой А., Каргилл А., Лав С. и др.: Результат после первого рецидива острого лимфобластного лейкоза в детском возрасте — уроки из исследования R2 в Соединенном Королевстве. Br J Haematol 130 (1): 67-75, 2005
Эта статья была написана Пэтти Фейст с помощью нескольких членов списка рассылки ALL-kids-reapsed. Мы не профессионалы в области здравоохранения. Медицинские ссылки включают Детский лейкоз Чанг-Хон Пуи, семинары на веб-сайте St Judes Cure4Kids, журнальные статьи, перечисленные в детской библиографии, и копии планов лечения родителей.
Факторы прогноза при детской лейкемии (ОЛЛ или ОМЛ)
У детей с острым лимфолейкозом (ОЛЛ) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) определенные факторы, которые могут повлиять на внешний вид ребенка (прогноз), называются прогностическими факторами . Они помогают врачам решить, насколько интенсивным должно быть лечение. Прогностические факторы кажутся более важными при ОЛЛ, чем при ОМЛ.
Факторы прогноза для детей с ОЛЛ
Детей с ОЛЛ часто помещают в групп риска (таких как низкий риск, стандартный риск, высокий риск или очень высокий риск) с более интенсивным лечением пациентов с более высоким риском.Как правило, дети из группы низкого риска имеют лучшее мировоззрение, чем дети из группы очень высокого риска. Но важно знать, что даже дети из групп повышенного риска часто могут быть излечены.
Хотя все перечисленные ниже факторы являются прогностическими, только некоторые из них используются для определения группы риска, в которой находится ребенок (первые два фактора — возраст на момент постановки диагноза и исходное количество лейкоцитов — считаются наиболее важными).
Возраст на момент постановки диагноза
Дети в возрасте от 1 до 9 лет с B-клеточным ОЛЛ, как правило, имеют более высокие показатели излечения.Дети младше 1 года и дети 10 лет и старше считаются пациентами высокого риска. Перспективы Т-клеточного ОЛЛ не сильно зависят от возраста.
Исходное количество лейкоцитов (WBC)
Дети с ОЛЛ, у которых на момент постановки диагноза очень высокое количество лейкоцитов (более 50 000 клеток на кубический миллиметр), находятся в группе повышенного риска и нуждаются в более интенсивном лечении.
ВСЕ подтип
Дети с ранними В-клеточными подтипами ОЛЛ обычно чувствуют себя лучше, чем дети со зрелой В-клеточной (Беркиттской) лейкемией.Прогноз для Т-клеточного ОЛЛ примерно такой же, как и для В-клеточного ОЛЛ, если лечение достаточно интенсивное.
Пол
Девочки с ОЛЛ могут иметь немного больше шансов на выздоровление, чем мальчики, но по мере улучшения лечения в последние годы эта разница уменьшилась.
Число хромосом в лейкозных клетках (плоидность)
Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом. Дети с большей вероятностью будут излечены, если их лейкозные клетки имеют более 50 хромосом (так называемая гипердиплоидия , ), особенно если есть дополнительная хромосома 4, 10 или 17.Гипердиплоидия также может быть выражена как индекс ДНК более 1,16. Дети, у которых лейкозные клетки имеют менее 44 хромосом (известная как гиподиплоидия ), имеют менее благоприятный прогноз.
Хромосомные изменения (например, транслокации)
Транслокации происходят, когда хромосомы меняют часть своего генетического материала (ДНК). Дети, у которых лейкозные клетки имеют транслокацию между хромосомами 12 и 21, с большей вероятностью будут излечены. Те, у кого имеется транслокация между хромосомами 9 и 22 (филадельфийская хромосома) или 4 и 11, как правило, имеют менее благоприятный прогноз.Некоторые из этих «плохих» прогностических факторов стали менее важными в последние годы по мере улучшения лечения.
Ответ на начальное лечение
Дети, у которых лейкемия переходит в ремиссию (значительное уменьшение количества раковых клеток в костном мозге) в течение 1-2 недель после химиотерапии, имеют лучший прогноз, чем те, у которых лейкемия этого не делает. Наличие минимальной остаточной болезни (MRD), которое представляет собой очень небольшое количество лейкозных клеток, все еще обнаруживаемых с помощью чувствительных лабораторных тестов, также может повлиять на прогноз.(Подробнее об этом см. Ниже «Состояние острого лейкоза после лечения».) Детям, у которых рак не поддается лечению, может быть назначена более интенсивная химиотерапия.
Факторы прогноза для детей с ОМЛ
Прогностические факторы не так важны для прогнозирования исхода или лечения ОМЛ, как для ОЛЛ.
Исходное количество лейкоцитов (WBC)
Дети с ОМЛ, у которых количество лейкоцитов на момент постановки диагноза составляет менее 100 000 клеток на кубический миллиметр, как правило, добиваются большего успеха, чем дети с более высоким количеством лейкоцитов.
Синдром Дауна
Дети с синдромом Дауна, у которых развивается ОМЛ, как правило, имеют хорошие перспективы, особенно если на момент постановки диагноза ребенку исполнилось 4 года или меньше.
Подтип ПОД
Некоторые подтипы AML имеют тенденцию иметь лучшую перспективу, чем другие. Например, подтип острого промиелоцитарного лейкоза (APL) имеет тенденцию иметь лучшую перспективу, чем большинство других подтипов.
Изменения хромосомы или гена
Дети с лейкозными клетками, имеющими транслокации между хромосомами 15 и 17 (наблюдаемые в большинстве случаев APL) или между 8 и 21, или с инверсией (перестройкой) хромосомы 16, имеют больше шансов на выздоровление.Дети, у которых лейкозные клетки лишены копии хромосомы 5 или 7 (известной как моносомия ) или только части хромосомы 5 (известной как делеция ), как правило, имеют худший прогноз.
Дети, у которых лейкозные клетки имеют мутацию в гене FLT3 , как правило, имеют худшие перспективы, хотя новые лекарства, нацеленные на клетки с этим аномальным геном, могут привести к лучшим результатам. С другой стороны, у детей, у которых лейкозные клетки имеют изменения в гене NPM1 (а не в гене FLT3 ), по-видимому, прогноз лучше, чем у детей без этого изменения.Изменения в гене CEBPA также связаны с лучшим исходом.
Миелодиспластический синдром или вторичный ОМЛ
Дети, у которых впервые появился миелодиспластический синдром («тлеющий лейкоз») или лейкемия которых является результатом лечения другого рака, как правило, имеют менее благоприятный прогноз.
Ответ на начальное лечение
Дети, лейкоз которых быстро реагирует на лечение (для достижения ремиссии необходим только один цикл химиотерапии), с большей вероятностью будут излечены, чем те, чей лейкоз требует больше времени для ответа или не реагирует вообще.
Статус острого лейкоза после лечения
Насколько хорошо (и как быстро) ОЛЛ или ОМЛ реагирует на начальное (индукционное) лечение, может повлиять на долгосрочный прогноз.
Ремиссия
A ремиссия (или полная ремиссия ) обычно определяется как отсутствие признаков лейкемии после начального лечения. Это означает:
- Костный мозг содержит менее 5% бластных клеток
- Количество клеток крови в пределах нормы
- Признаков и симптомов заболевания нет
A Полная молекулярная ремиссия означает отсутствие лейкозных клеток в костном мозге, даже при использовании очень чувствительных лабораторных тестов, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Даже когда лейкоз находится в стадии ремиссии, это не всегда означает, что он излечен.
Минимальная остаточная болезнь
Минимальная остаточная болезнь (MRD) — это термин, используемый после лечения, когда лейкозные клетки не могут быть обнаружены в костном мозге с помощью стандартных лабораторных тестов (например, при просмотре клеток под микроскопом), но их все же можно обнаружить с помощью большего количества чувствительные тесты (например, проточная цитометрия или ПЦР).
В целом, дети с MRD во время или после индукционной химиотерапии с большей вероятностью имеют рецидив лейкемии (рецидив) и, следовательно, могут нуждаться в более интенсивном лечении.У детей с большим количеством MRD риск рецидива выше, чем у детей с меньшим MRD.
Активное заболевание
Активное заболевание означает, что либо есть доказательства того, что лейкоз все еще присутствует во время лечения, либо что болезнь рецидивировала (вернулась) после лечения. Чтобы у пациента возник рецидив, более 5% костного мозга должно состоять из бластных клеток.
Как лечится рецидивирующий детский острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)?
Pui CH, Robison LL, Look AT.Острый лимфобластный лейкоз. Ланцет . 2008 22 марта. 371 (9617): 1030-43. [Медлайн].
Кампана Д. Роль мониторинга минимальной остаточной болезни при остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2009 г., 23 (5): 1083-98, vii. [Медлайн]. [Полный текст].
Ribera JM, Oriol A. Острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых людей. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2009 Октябрь.23 (5): 1033-42, vi. [Медлайн].
Марголин Дж.Ф., Стеубер С.П., Поплак Д.Г. Острый лимфобластный лейкоз. Pizzo PA Poplack DG, ред. Принципы и практика детской онкологии . 15-е изд. 2006. 538-90.
Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ, et al. Повышение выживаемости детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в период с 1990 по 2005 год: отчет детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол .2012 10 мая. 30 (14): 1663-9. [Медлайн]. [Полный текст].
Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Острый лимфобластный лейкоз у детей: куда мы идем и как мы туда доберемся ?. Кровь . 2012 августа 9. 120 (6): 1165-74. [Медлайн]. [Полный текст].
Ribeiro KB, Buffler PA, Metayer C. Социально-экономический статус и заболеваемость острым лимфоцитарным лейкозом у детей в Сан-Паулу, Бразилия. Инт Дж. Рак . 2008 15 октября. 123 (8): 1907-12.[Медлайн].
Питерс Р., Шраппе М., Де Лоренцо П., Ханн И., Де Росси Г., Феличе М. и др. Протокол лечения детей младше 1 года с острым лимфобластным лейкозом (Interfant-99): обсервационное исследование и многоцентровое рандомизированное исследование. Ланцет . 21 июля 2007 г. 370 (9583): 240-50. [Медлайн].
Маграт I, Шанта В., Адвани С., Адде М., Арья Л.С., Банавали С. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза в странах с ограниченными ресурсами; уроки использования единого протокола в Индии за двадцатилетний период [исправлено]. евро J Cancer . 2005 июл. 41 (11): 1570-83. [Медлайн].
Муваккит С., Аль-Ариди С., Самра А., Сааб Р., Махфуз Р.А., Фарра С. и др. Внедрение интенсивного протокола стратифицированного по риску лечения детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в Ливане. Ам Дж. Гематол . 2012 Июль 87 (7): 678-83. [Медлайн].
de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S и др. Иматиниб в сочетании с индукционной или консолидационной химиотерапией у пациентов с острым лимфобластным лейкозом de novo с положительной хромосомой в Филадельфии: результаты исследования GRAAPH-2003. Кровь . 2007 15 февраля. 109 (4): 1408-13. [Медлайн].
Dubansky AS, Boyett JM, Falletta J, Mahoney DH, Land VJ, Pullen J, et al. Изолированная тромбоцитопения у детей с острым лимфобластным лейкозом: редкое событие в исследовании группы детской онкологии. Педиатрия . 1989 декабрь 84 (6): 1068-71. [Медлайн].
Gaynon PS. Острый лимфобластный лейкоз в детском возрасте и рецидив. Br J Haematol . 2005 декабрь 131 (5): 579-87.[Медлайн].
Ганесан П., Тулкар С., Гупта Р., Бахши С. Детский алейкемический лейкоз с гиперкальциемией и поражениями костей, имитирующими метаболическое заболевание костей. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб . 2009 Май. 22 (5): 463-7. [Медлайн].
Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C и др. Фармакокинетические, фармакодинамические и фармакогенетические детерминанты остеонекроза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Кровь .2011 г. 24 февраля. 117 (8): 2340-7; викторина 2556. [Medline]. [Полный текст].
te Loo DM, Kamps WA, van der Does-van den Berg A, van Wering ER, de Graaf SS. Прогностическое значение бластов в спинномозговой жидкости без плейоцитоза или травматической люмбальной пункции у детей с острым лимфобластным лейкозом: опыт Голландской группы детской онкологии. Дж. Клин Онкол . 2006 20 мая. 24 (15): 2332-6. [Медлайн].
FDA одобрило применение препарата Гливек для детей с острым лимфобластным лейкозом [пресс-релиз].Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336868.htm. Доступ: 1 февраля 2013 г.
Ли С., Ким Й.Дж., Мин С.К., Ким Х.Дж., Эом К.С., Ким Д.В. и др. Влияние промежуточной терапии иматинибом первой линии на исход аллогенной трансплантации стволовых клеток у взрослых с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме. Кровь . 2005 1 мая. 105 (9): 3449-57. [Медлайн].
Pulsipher MA, Peters C, Pui CH.Острый лимфобластный лейкоз у детей высокого риска: трансплантировать или не трансплантировать ?. Пересадка костного мозга Biol . 2011 17 января (1 приложение): S137-48. [Медлайн]. [Полный текст].
Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, Sather H, Devidas M и др. Улучшение ранней бессобытийной выживаемости с иматинибом при остром лимфобластном лейкозе с положительной хромосомой в Филадельфии: исследование детской онкологической группы. Дж. Клин Онкол . 2009, 1. 27 (31): 5175-81. [Медлайн].[Полный текст].
Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon PS, Baruchel A, et al. Исходы после неудачной индукции при остром лимфобластном лейкозе у детей. N Engl J Med . 2012 Апрель 12, 366 (15): 1371-81. [Медлайн]. [Полный текст].
Buitenkamp TD, Израэли S, Zimmermann M, Forestier E, Heerema NA, van den Heuvel-Eibrink MM, et al. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: ретроспективный анализ группы исследования Понте ди Леньо. Кровь . 2014 2 января 123 (1): 70-7. [Медлайн]. [Полный текст].
Bhojwani D, Pui CH. Рецидив острого лимфобластного лейкоза в детском возрасте. Ланцет Онкол . 2013 май. 14 (6): e205-17. [Медлайн].
Mullighan CG, Phillips LA, Su X, Ma J, Miller CB, Shurtleff SA и др. Геномный анализ клонального происхождения рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза. Наука . 28 ноября 2008 г. 322 (5906): 1377-80. [Медлайн]. [Полный текст].
Блинцито (блинатумомаб) [вкладыш в упаковке]. Таузенд-Окс, Калифорния: Amgen Inc., декабрь 2014 г. Доступно на [Полный текст].
Schlegel P, Lang P, Zugmaier G, Ebinger M, Kreyenberg H, Witte KE, et al. Педиатрический посттрансплантационный рецидивирующий / рефрактерный острый лимфобластный лейкоз B-предшественника показывает стойкую ремиссию при терапии блинатумомабом, биспецифическим антителом, взаимодействующим с Т-клетками. Haematologica . 2014 Июль 99 (7): 1212-9. [Медлайн].[Полный текст].
Паркер С., Уотерс Р., Лейтон С., Хэнкок Дж., Саттон Р., Мурман А.В. и др. Влияние митоксантрона на исходы у детей с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза (ALL R3): открытое рандомизированное исследование. Ланцет . 2010 декабрь 11, 376 (9757): 2009-17. [Медлайн]. [Полный текст].
Campana D, Leung W. Клиническое значение минимальной остаточной болезни у пациентов с острым лейкозом, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Br J Haematol . 2013 Июль 162 (2): 147-61. [Медлайн].
Одобрение FDA дает первую генную терапию в Соединенных Штатах. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 30 августа 2017 г. Доступно по адресу https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm.
Eapen M, Raetz E, Zhang MJ и др. совместное исследование Детской онкологической группы и Центра международных исследований по трансплантации крови и костного мозга. Кровь . 15 июня. 107 (12): 4961-7.
Cheok MH, Evans WE. Острый лимфобластный лейкоз: модель фармакогеномики противораковой терапии. Нат Рак . 2006 Февраль 6 (2): 117-29. [Медлайн].
Джонс Л.К., Саха В. Филадельфийский острый лимфобластный лейкоз у детей. Br J Haematol . 2005 августа 130 (4): 489-500. [Медлайн].
Brentjens RJ, Curran KJ. Новые клеточные методы лечения лейкемии: Т-клетки, модифицированные CAR, нацелены на антиген CD19. Hematology Am Soc Hematol Educational Program . 2012. 2012: 143–51. [Медлайн].
CAR Т-клетки: разработка иммунных клеток пациентов для лечения их рака. Национальный институт рака. Доступно по адресу https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells#option. 7 августа 2017 г .; Доступ: 30 августа 2017 г.
Смит М., Гудман Б. FDA одобрило первое в своем роде лечение рака. Медицинские новости Medscape. Медицинские новости Medscape .30 августа 2017 г. Доступно по адресу: http://www.webmd.com/cancer/news/20170830/fda-approves-breakthrough-cancer-treatment?ecd=wnl_nal_083017&ctr=wnl-nal-083017_nsl-ld-stry_1&mb=jt7Y3G4gtU2VE3GcIFTYV2 % 40qU% 3d.
Kymriah (tisagenlecleucel) [вкладыш в упаковке]. Восточный Ганновер, Нью-Джерси: Novartis Pharmaceuticals Corporation. Август 2017 г. Доступно в [Полный текст].
Mullighan CG, Su X, Zhang J, Radtke I., Phillips LA, Miller CB, et al.Удаление IKZF1 и прогноз при остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med . 2009 29 января. 360 (5): 470-80. [Медлайн]. [Полный текст].
Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, Collins-Underwood JR, Schulman BA, Phillips LA, et al. Мутации JAK при остром лимфобластном лейкозе у детей высокого риска. Proc Natl Acad Sci U S A . 2009 г. 9 июня. 106 (23): 9414-8. [Медлайн]. [Полный текст].
Fuster JL, Bermúdez M, Galera A, Llinares ME, Calle D, Ortuño FJ.Мезилат иматиниба в сочетании с химиотерапией у четырех детей с de novo и поздней стадией филадельфийского хромосомно-положительного острого лимфобластного лейкоза. Haematologica . 2007 декабрь 92 (12): 1723-4. [Медлайн].
Hackethal V. TKI могут стать новым вариантом лечения ВСЕХ подтипов. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/831525. Проверено: 24 сентября 2014 г.
Робертс К.Г., Ли Ю., Пейн-Тернер Д., Харви Р.С., Ян Ю.Л., Пей Д. и др.Целевые поражения, активирующие киназу, при Ph-подобном остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med . 2014 11 сентября. 371 (11): 1005-15. [Медлайн]. [Полный текст].
Боггс В. Неврологические изменения происходят спустя долгое время после детской лимфоидной злокачественной опухоли. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/810241. Доступ: 11 сентября 2013 г.
Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) после лечения глюкокортикоидной терапией острого лимфобластного лейкоза у детей. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012 16 мая. 5: CD008727. [Медлайн].
Henze G, v Stackelberg A, Eckert C. ALL-REZ BFM — последовательные испытания для детей с рецидивирующим острым лимфобластным лейкозом. Клин Падиатр . 2013 май. 225 Приложение 1: S73-8. [Медлайн].
Hijiya N, Barry E, Arceci RJ. Клофарабин при остром лейкозе у детей: текущие результаты и проблемы. Рак крови у детей . 2012 Сентябрь 59 (3): 417-22.[Медлайн].
Хилл Ф.Г., Ричардс С., Гибсон Б., Ханн И., Лиллейман Дж., Кинси С. и др. Успешное лечение без краниальной лучевой терапии детей, получающих усиленную химиотерапию острого лимфобластного лейкоза: результаты стратифицированного по риску рандомизированного исследования лечения центральной нервной системы MRC UKALL XI (ISRC TN 16757172). Br J Haematol . 2004, январь, 124 (1): 33-46. [Медлайн].
Хонг Д., Гупта Р., Анклифф П., Атцбергер А., Браун Дж., Сонеджи С. и др.Инициирующие и распространяющие рак клетки при детской лейкемии, связанной с TEL-AML1. Наука . 2008 18 января. 319 (5861): 336-9. [Медлайн].
Ландье В., Бхатиа С., Эшелман Д.А., Форте К.Дж., Суини Т., Хестер А.Л. и др. Разработка основанных на оценке рисков руководящих принципов для детей, перенесших рак: Долгосрочные последующие рекомендации Детской онкологической группы Комитета по поздним эффектам детской онкологической группы и сестринской дисциплины. Дж. Клин Онкол . 2004 15 декабря.22 (24): 4979-90. [Медлайн].
le Viseur C, Hotfilder M, Bomken S, Wilson K, Röttgers S, Schrauder A, et al. При остром лимфобластном лейкозе у детей бласты на разных стадиях иммунофенотипического созревания обладают свойствами стволовых клеток. Раковая клетка . 2008 июл 8. 14 (1): 47-58. [Медлайн]. [Полный текст].
Mulcahy N. FDA одобряет Иматиниб для лечения ВСЕХ педиатрических препаратов. Медицинские новости Medscape. 25 января 2013 года. Medscape Medical News. Доступно по адресу http: // www.medscape.com/viewarticle/778062. Доступ: 1 февраля 2013 г.
Натан П.С., Василевски-Маскер К., Янцен, Л.А. Отдаленные результаты у лиц, переживших острый лимфобластный лейкоз в детском возрасте. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2009 23 октября (5): 1065-82, vi-vii. [Медлайн].
Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT, Kaste SC, et al. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей без облучения черепа. N Engl J Med .2009, 25 июня. 360 (26): 2730-41. [Медлайн]. [Полный текст].
Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Биология, стратификация риска и терапия острых лейкозов у детей: обновленная информация. Дж. Клин Онкол . 2011 10 февраля. 29 (5): 551-65. [Медлайн]. [Полный текст].
Schuitema I, Deprez S, Van Hecke W., Daams M, Uyttebroeck A, Sunaert S, et al. Ускоренное старение, снижение целостности белого вещества и связанная с ним нейропсихологическая дисфункция через 25 лет после детских лимфоидных злокачественных новообразований. Дж. Клин Онкол . 2013 20 сентября. 31 (27): 3378-88. [Медлайн].
Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, Shuster JJ, Devidas M, Borowitz MJ, et al. Классификация острого лимфобластного лейкоза детского предшественника В-предшественника на основе риска и реакции: комбинированный анализ прогностических маркеров из группы детской онкологии (POG) и детской онкологической группы (CCG). Кровь . 2007 г. 1 февраля. 109 (3): 926-35. [Медлайн]. [Полный текст].
Teachey DT, Hunger SP.Прогнозирование риска рецидива при остром лимфобластном лейкозе у детей. Br J Haematol . 2013 Сентябрь 162 (5): 606-20. [Медлайн].
Томас Д.А., Фадерл С., Кортес Дж., О’Брайен С., Джайлс Ф.Дж., Корнблау С.М. и др. Лечение острого лимфоцитарного лейкоза с положительной хромосомой в Филадельфии с помощью гипер-CVAD и мезилата иматиниба. Кровь . 2004 15 июня. 103 (12): 4396-407. [Медлайн].
Гор Л., Кирнс П.Р., де Мартино М.Л., Ли, Де Соуза, Калифорния, Бертран И. и др.Дазатиниб у педиатрических пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе: результаты исследования фазы II. Дж. Клин Онкол . 2018 1 мая. 36 (13): 1330-1338. [Медлайн].
