Лечение аденовируса у детей: Лечение аденовирусной инфекции у детей в Москве на DocDoc.ru

Аденовирусная инфекция у детей — AHealthyMe — Blue Cross Blue Shield of Massachusetts

Что такое аденовирусная инфекция у детей?

Аденовирусы — это группа вирусов, вызывающих различные инфекции, например:

• Респираторное заболевание, например, простуда

• Инфекция глаз (конъюнктивит, также называемый розовым глазом)

• Круп

• Бронхиолит

• Пневмония

У детей аденовирусы чаще всего вызывают инфекции дыхательной системы, но они также вызывают инфекции пищеварительного тракта.Респираторные инфекции чаще всего встречаются в конце зимы, весной и в начале лета. Но эти инфекции могут возникать в любое время в течение года.

Что вызывает аденовирусную инфекцию у ребенка?

Инфекция вызывается одним из аденовирусов группы. Это наиболее распространенные способы передачи вирусов от ребенка к ребенку:

• Респираторная инфекция. Жидкость из носа, рта, горла и легких (дыхательные пути) может содержать вирус.Респираторные инфекции распространяются, когда зараженный вирус кашляет или чихает на другого человека. Он также может распространяться при прикосновении к объекту, зараженному вирусом. Вирус может жить много часов на дверных ручках, прилавках и игрушках.

• Инфекция пищеварительного тракта. Эта форма вируса передается фекально-оральным путем. Часто это происходит из-за того, что ребенок мыл руки недостаточно или должным образом.Это также может быть вызвано употреблением в пищу или питье зараженной пищи или воды.

Какие дети подвержены риску аденовирусных инфекций?

Аденовирусная инфекция может возникнуть у ребенка любого возраста. Дети в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, которые находятся в детских учреждениях, чаще заболевают этими вирусами. Аденовирусные инфекции пищеварительного тракта чаще встречаются у детей в возрасте до 5 лет. Большинство детей перенесли хотя бы одну аденовирусную инфекцию к 10 годам.

Каковы симптомы аденовирусной инфекции у ребенка?

Большинство аденовирусных инфекций протекают в легкой форме с небольшими симптомами. Но симптомы могут проявляться у каждого ребенка по-разному. Ниже перечислены наиболее частые симптомы аденовирусных инфекций.

Симптомы респираторных инфекций могут проявиться через 2–14 дней после контакта. Они могут включать:

• Насморк

• Боль в горле

• Лихорадка

• Сильный кашель

• Увеличение лимфатических узлов

• Головная боль

• Розовый глаз

Симптомы инфекции пищеварительного тракта могут проявиться через 3–10 дней после заражения.Симптомы обычно возникают у детей младше 5 лет и могут длиться от 1 до 2 недель. Они могут включать:

Симптомы аденовирусной инфекции могут быть такими же, как и при других состояниях здоровья. Убедитесь, что ваш ребенок видит своего врача для диагностики.

Как диагностируют аденовирусные инфекции у ребенка?

Медицинский работник спросит о симптомах и истории здоровья вашего ребенка. Вашему ребенку проведут медицинский осмотр. Тесты на аденовирус нужны только очень больным детям или детям с другими серьезными проблемами со здоровьем.Тесты могут включать:

Как лечат аденовирусные инфекции у ребенка?

Лечение будет зависеть от симптомов, возраста и общего состояния вашего ребенка. Это также будет зависеть от степени тяжести состояния.

Лечение аденовирусных инфекций помогает облегчить симптомы. Антибиотики , а не , используются для лечения аденовирусов.

Лечение респираторной инфекции может включать:

• Еще жидкости. Очень важно следить за тем, чтобы ваш ребенок пил много жидкости. При необходимости вашему ребенку сделают капельницу (внутривенную) для введения жидкости и электролитов.

• Бронходилатирующие препараты. Их можно использовать для открытия дыхательных путей вашего ребенка. Их часто вводят в виде аэрозольного тумана через маску или через ингалятор.

• Дополнительный кислород. Это дополнительный кислород, поступающий через маску, носовые канюли или кислородную палатку.

• Механическая вентиляция. Сильно больному ребенку может понадобиться подключить дыхательный аппарат (вентилятор), чтобы помочь ему дышать.

Лечение пищеварительной инфекции может включать:

• Пероральная регидратация. Важна пероральная регидратация водой, молочной смесью, грудным молоком или специальными жидкостями, содержащими электролиты. Электролитические жидкости содержат сбалансированное количество сахаров и солей.Не используйте газированные напитки, соки или спортивные напитки для регидратации очень маленьких детей.

• Твердая пища по переносимости. Спросите у врача, какие продукты лучше всего.

Ребенку с сильной потерей воды (обезвоживанием) может потребоваться лечение в больнице. Это обращение может включать:

• Внутривенные жидкости. Это жидкость, вводимая через тонкую гибкую трубку в вену.

• Питания через трубку. Через нос в желудок ребенка вводится небольшая трубка, чтобы можно было давать смеси или жидкости.

• Анализы крови. Это делается для измерения уровня сахара, соли и других химических веществ (электролитов) в крови вашего ребенка.

Обсудите с лечащим врачом вашего ребенка риски, преимущества и возможные побочные эффекты всех лекарств.

Какие возможные осложнения аденовирусной инфекции у ребенка?

Возможные осложнения включают:

• Хроническая болезнь легких. В очень редких случаях у ребенка, заболевшего пневмонией от аденовируса, может развиться хроническое заболевание легких.

• Тяжелая инфекция. Ребенок со слабой иммунной системой подвергается риску более серьезного заражения аденовирусами.

• Инвагинация. Это когда одна часть кишечника скользит по другой части, как телескоп. Это вызывает кишечную непроходимость. Чаще всего встречается у младенцев. Это неотложная медицинская помощь. Симптомы могут включать кровавый стул, рвоту, вздутие живота, согнутые колени к груди, громкие крики от боли, слабость и недостаток энергии.

Как я могу помочь предотвратить заражение аденовирусом моего ребенка?

Для предотвращения распространения аденовирусов среди других людей:

• Мойте руки до и после ухода за ребенком.Используйте теплую воду с мылом и потрите не менее 20 секунд. Хорошо промойте и высушите на воздухе или используйте чистое полотенце.

• Убедитесь, что ваш ребенок часто моет руки, особенно перед едой и после посещения туалета.

• Попросите ребенка прикрыть рот и нос при чихании или кашле.

• Помогите своему ребенку избежать тесного контакта с больным человеком.

• Убедитесь, что в вашем центре по уходу за детьми поощряется мытье рук.

Если ваш ребенок находится в больнице, медицинские работники могут носить специальную изоляционную одежду при входе в палату вашего ребенка. Это может быть больничный халат, перчатки и маски.

Когда мне следует позвонить поставщику медицинских услуг для моего ребенка?

Позвоните поставщику медицинских услуг, если у вашего ребенка:

Основные сведения об аденовирусных инфекциях у детей

• Аденовирусы — это группа вирусов, вызывающих различные заболевания.У детей аденовирусы чаще всего вызывают инфекции дыхательной системы и пищеварительного тракта.

• Аденовирусная инфекция может возникнуть у ребенка любого возраста. Большинство детей к 10 годам перенесли хотя бы одну аденовирусную инфекцию.

• Большинство аденовирусных инфекций протекают в легкой форме с небольшими симптомами. Симптомы могут включать насморк, боль в горле, жар и кашель. Или они могут включать водянистый понос, лихорадку и боль в животе.

• Лечение проводится для облегчения симптомов. Антибиотики не используются для лечения аденовирусов.

• Мытье рук — лучший способ предотвратить распространение аденовирусов среди других людей.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную пользу от посещения лечащего врача вашего ребенка:

• Знайте причину визита и то, что вы хотите.

• Перед визитом запишите вопросы, на которые хотите получить ответы.

• Во время посещения запишите название нового диагноза и все новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые ваш поставщик дает вам для вашего ребенка.

• Узнайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как они помогут вашему ребенку.Также знайте, каковы побочные эффекты.

• Спросите, можно ли вылечить состояние вашего ребенка другими способами.

• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.

• Знайте, чего ожидать, если ваш ребенок не принимает лекарство, не проходит обследование или процедуру.

• Если вашему ребенку назначен повторный прием, запишите дату, время и цель этого визита.

• Узнайте, как вы можете связаться с поставщиком услуг вашего ребенка в нерабочее время. Это важно, если ваш ребенок заболел и у вас есть вопросы или вам нужен совет.

аденовирусов в хостах с ослабленным иммунитетом | Обзоры по клинической микробиологии

РЕЗЮМЕ

РЕЗЮМЕ Число пациентов с приобретенным иммунодефицитом неуклонно росло как в результате увеличения числа пациентов, которым была проведена трансплантация твердых органов и гемопоэтических стволовых клеток, так и в результате увеличения их продолжительности жизни.Использование новых, более эффективных режимов иммуносупрессии увеличило частоту тяжелых аденовирусных инфекций. Аденовирусы человека — это большая группа вирусов, представленная как минимум 52 серотипами с различными генотипами, разделенными на геномные кластеры, и они могут вызывать широкий спектр клинических проявлений. Развитие молекулярных методов повысило чувствительность и скорость диагностики аденовирусной инфекции. Внедрение ПЦР-анализов внесло значительный вклад в идентификацию пациентов с диссеминированным аденовирусным заболеванием.Совсем недавно разработка методов ПЦР в реальном времени позволила количественно определить вирус и наблюдать за пациентом. Не существует лечения аденовируса с продемонстрированной эффективностью, хотя цидофовир широко используется. Чувствительные диагностические тесты на аденовирус могут способствовать ранней диагностике и успешному лечению опасных для жизни аденовирусных инфекций, особенно у пациентов со сложным иммунодефицитом. Разработка улучшенной аденовирусной терапии все еще остается проблемой. При диагностике, типировании и терапевтических вмешательствах следует учитывать генетическое разнообразие аденовирусов.

ВВЕДЕНИЕ

Аденовирусные инфекции традиционно ассоциировались с респираторными, глазными или желудочно-кишечными заболеваниями и встречались в основном у детей и призывников в вооруженные силы США в качестве эндемических инфекций или во время вспышек. В последние годы аденовирусы все чаще признаются значительными вирусными патогенами с высокой заболеваемостью и смертностью среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Это явление может быть связано с ростом популяции с ослабленным иммунитетом, особенно пациентов с приобретенными иммунодефицитами и более агрессивными вмешательствами, с разработкой более чувствительных методов диагностики и с повышением осведомленности об этом вирусе как о патогене.

Хозяин с ослабленным иммунитетом — это пациент, неспособный развить нормальный иммунный ответ. Иммунодефицитные состояния возникают, когда один или несколько компонентов иммунной системы повреждены. Врожденные иммунодефициты вызваны дефектами генов, наблюдаются редко и могут быть разделены на гуморальный, клеточный или комбинированный иммунодефицит. Приобретенные иммунодефициты встречаются чаще и не вызваны внутренними отклонениями в развитии или функции Т- и В-клеток. Они возникают в результате основных заболеваний, таких как иммуносупрессивная терапия цитотоксическими препаратами, прием кортикостероидов, лучевая терапия, СПИД, недоедание или тяжелые ожоги.Простейшие, грибы, бактерии и вирусы могут стать условно-патогенными микроорганизмами, вызывая множество заболеваний у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Аденовирусы используют ослабленный иммунологический ответ. Таким образом, развиваются острые или хронические инфекции, которые приводят к высокой заболеваемости или даже смертности у этих пациентов.

Описано по крайней мере семь видов аденовирусов человека, включая 52 серотипа. У них разные тропизмы организма, вызывающие самые разные клинические проявления.

В этом обзоре основное внимание уделяется аденовирусным инфекциям у пациентов с приобретенными иммунодефицитами, при этом основное внимание уделяется реципиентам трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также недавним достижениям в диагностике, главным образом благодаря развитию молекулярных методов. Обсуждаются терапевтические вмешательства в этой популяции.

ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ АДЕНОВИРУСОВ ЧЕЛОВЕКА

Аденовирусы человека принадлежат к семейству Adenoviridae и к роду мастаденовирусов .Они делятся на семь видов, от A до G, в зависимости от иммунологических, биологических и биохимических характеристик (Таблица 1). Вид B подразделяется на подвиды B1 и B2. В пределах одного вида описаны различные серотипы аденовирусов. Серотип определяется на основе его нейтрализации специфическими антисыворотками животных. На сегодняшний день описано 52 серотипа (25, 58), и в одном серотипе можно выделить разные генотипы. Генотипы названы буквами. Буква «p» относится к штамму-прототипу, тогда как другие буквы, такие как a, b, c, d, h, i, и т. Д., присваиваются остальным. Эти генотипы представляют собой изменения геномной ДНК, которые не всегда связаны с серологическими изменениями (21). Генотипы можно определить анализом рестрикционных ферментов или секвенированием.

Свойства серотипов аденовируса человека по видовым характеристикам ^a

Аденовирусы представляют собой икосаэдрические вирусы среднего размера без оболочки диаметром от 70 до 90 нм. Каждая частица содержит одну линейную двухцепочечную молекулу ДНК размером примерно 36 т.п.н., несущую примерно 40 генов.Белковый капсид образован 252 капсомерами, включая 240 гексонов и 12 пентонов. Каждый пентон состоит из основания и волокна с концевой ручкой, которая взаимодействует с клеточными рецепторами. Перекрестно реагирующие антитела направлены против гексонов, которые содержат общий антигенный компонент, общий для всех аденовирусов млекопитающих. Гексоны также содержат серотип-специфические сайты, которые индуцируют нейтрализующие антитела. Волокна имеют серотип-специфические и некоторые видоспецифические антигенные детерминанты, которые ответственны за гемагглютинацию in vitro.За исключением вида B, все другие аденовирусы используют рецептор аденовируса Коксаки (88). Вторичные рецепторы включают интегрины α _v β ₃ и α _v β ₅ , которые связываются с основанием пентона.

Аденовирусы, как вирусы без оболочки, обладают высокой устойчивостью к физическим и химическим агентам. Они остаются заразными при комнатной температуре в течение длительных периодов (до 3 недель) у некоторых фомитов, что дает им высокий потенциал распространения. Передается от человека к человеку через воду, фомиты и инструменты.Сообщалось о внутрибольничных инфекциях и тяжелых вспышках. Животных-резервуаров нет, и лишь немногие животные модели могут воспроизвести болезнь человека (38).

Аденовирусы стабильны при низком pH и устойчивы к желудочным и желчным выделениям, что позволяет вирусу реплицироваться и достигать высокой вирусной нагрузки в кишечнике. Для их инактивации можно использовать гипохлорит натрия (500 ppm) в течение 10 минут или 70% этанол в течение как минимум 1 минуты (90).

ПАТОГЕНЕЗ

Патофизиологические исследования ограничены из-за отсутствия животных моделей, которые точно воспроизводят болезни, наблюдаемые у людей.Исследования патогенеза были проведены на хлопковых крысах ( Sigmodon hispidus ), поскольку они восприимчивы к интраназальной инфекции аденовирусом серотипа 5. У них развилась легочная гистопатология, аналогичная таковой у людей (38). Остается неясным, являются ли повреждающие клетки эффекты аденовирусной инфекции или иммунные ответы хозяина за тканевую патологию и клинические проявления. С другой стороны, следует сделать акцент на том факте, что тяжелые клинические проявления у людей могут наблюдаться у пациентов с крайне подавленным иммунитетом, и восстановление иммунитета у этих пациентов всегда было полезным.

Аденовирусы обладают механизмами уклонения от иммунных ответов хозяина, такими как ингибирование функций интерферона вирусно-ассоциированной РНК и E1A, ингибирование внутреннего клеточного апоптоза в инфицированных клетках и предотвращение экспрессии основного комплекса гистосовместимости класса I на поверхности клетки (81) .

Т-клеточный иммунитет важен для выздоровления после острой инфекции. Пациенты с ослабленным иммунитетом, у которых отсутствует эффективный клеточный иммунитет, подвержены более высокому риску аденовирусной инфекции.Исследования патогенеза аденовирусов у детей со смертельной аденовирусной болезнью показали, что фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 и интерлейкин-8 были обнаружены в сыворотке крови, тогда как эти цитокины не были обнаружены у пациентов с умеренными заболеваниями (83).

Гуморальный ответ также играет важную роль в борьбе с аденовирусной инфекцией. У реципиентов ТГСК с аденовирусной виремией наблюдалось повышение уровня серотип-специфических антител, когда они избавлялись от инфекции (45).

Причины различных тропизмов и продуцирования таких разнообразных заболеваний разными серотипами до конца не выяснены. Было показано, что разные специфичности волокон демонстрируют разные прикрепления рецепторов.

Латентность / стойкость Аденовирусы посвящают значительную часть своих геномов генным продуктам, единственной функцией которых, по-видимому, является модуляция иммунных ответов хозяина. Эти механизмы могут играть роль в поддержании вируса в постоянном состоянии.Это особенно характерно для вида C. Серотипы 1, 2 и 5 сохраняются в миндалинах в течение многих лет из-за низкой репликации. В частности, Т-лимфоциты миндалин и аденоидов могут содержать ДНК аденовируса (37). Это состояние может отражать специфические характеристики вирусного патогенеза, такие как способ заражения и реактивации. Эндогенная реактивация также может происходить в периоды иммуносупрессии.

Персистентность аденовируса вида C, продемонстрированная присутствием ДНК в Т-лимфоцитах миндалин, выше у представителей более молодых возрастных групп, у которых, как правило, происходит большинство первичных инфекций вида C.Количество ДНК аденовируса уменьшается с возрастом либо из-за иммунной элиминации, либо из-за истощения скрытых запасов. С другой стороны, исследования ПЦР продемонстрировали отсутствие или низкое (1,7%) присутствие ДНК аденовируса в периферической крови здоровых взрослых добровольцев (35, 107). Таким образом, вирус может быть связан строго с компартментом слизистых оболочек и лимфоцитов и редко обнаруживается в кровотоке. Способны ли аденовирусы других видов, кроме вида С, вызывать стойкую или латентную инфекцию, пока неизвестно.

Белок gp19 и белок 14,7 кДа играют ключевую роль в способности вида C вызывать стойкие инфекции. gp19 предотвращает транспорт молекул главного комплекса гистосовместимости класса I к поверхности инфицированных клеток, тем самым снижая цитотоксическую Т-клеточную атаку инфицированных клеток (74).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Аденовирусные инфекции широко распространены, распространены по всему миру и возникают в течение всего года. Эти инфекции часты в детстве, когда они имеют тенденцию к самоограничению и вызывают серотип-специфический иммунитет.Аденовирусы эндемичны для педиатрической популяции; также могут иметь место эпидемии и вспышки с более высокой заболеваемостью и смертностью. Существует широкий спектр заболеваний, связанных с аденовирусом, из-за различных серотипов и различных тропизмов тканей (Таблица 2). Около половины из 52 известных серотипов признаны вызывающими заболевания. Остальные (в основном из вида D) встречаются редко, в основном получены от больных СПИДом и могут не вызывать заболевания. В недавнем исследовании оценивалась распространенность серотипа аденовируса с 2004 по 2006 год среди гражданских лиц и военных стажеров из США (42).Наиболее распространенными серотипами были 3, 2, 1 и 5 среди гражданских лиц и 4, 3 и 21 среди военнослужащих. У пациентов с ослабленным иммунитетом аденовирусные инфекции имеют тенденцию быть более продолжительными, более тяжелыми и иногда фатальными. Они могут возникать из-за эндогенной реактивации или первичной инфекции. Коинфекция более чем одним серотипом аденовируса на одно клиническое событие чаще встречалась у пациентов с ослабленным иммунитетом (30%), чем у иммунокомпетентных пациентов (5%) (42). Клинические проявления у пациентов с ослабленным иммунитетом включают пневмонию, гепатит, геморрагический цистит, колит, панкреатит, менингоэнцефалит и диссеминированное заболевание, в зависимости от основного заболевания, пораженной системы органов, возраста пациента и серотипа вируса (4, 8, 24, 56, 63, 77, 97, 108) (таблица 2).

Ассоциация аденовирусных заболеваний и основных серотипов у иммунокомпетентных и иммунодефицитных лиц

ДИАГНОСТИКА

Метод диагностики зависит от типа заболевания и полученного образца. Обнаружение вируса без клинических проявлений представляет собой аденовирусную инфекцию и не обязательно указывает на клиническое заболевание. Диагностика аденовирусных инфекций в первую очередь проводится прямыми методами. К ним относятся выделение вируса в культуре клеток, обнаружение антигена и обнаружение генома с амплификацией или без нее.Электронная микроскопия обычно не используется в клинических лабораториях. Косвенная диагностика с использованием серологии ограничена из-за отсутствия чувствительности, гетеротипических ответов или неадекватной продукции антител, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Следовательно, серологию следует ограничить эпидемиологическими исследованиями или использовать для подтверждения связи между обнаружением вируса и необычными клиническими исходами.

Для прямого обнаружения вируса используются обычные и молекулярные методы. Некоторые из ограничений традиционных методов заключаются в том, что культивирование может быть продлено и может быть ингибировано нейтрализацией антител или других мешающих веществ, в то время как методы электронной микроскопии и обнаружения антигена могут быть нечувствительными.В последние годы разработка и применение молекулярных методов с использованием амплификации ДНК с помощью ПЦР повысили чувствительность и скорость диагностики.

Выделение вируса. Культуры клеточных линий человеческого происхождения, такие как A549, Hep-2 и HeLa, могут быть использованы для выделения аденовирусов из всех клинических образцов (48, 53). Все серотипы аденовирусов, за исключением серотипов 40 и 41, хорошо растут в линиях эпителиальных клеток человека и оказывают цитопатический эффект, характеризующийся слипанием и округлением клеток с помощью рефрактильных внутриядерных телец включения (76).Цитопатический эффект обычно проявляется через 2-7 дней, но может занять до 28 дней. Хотя культура клеток остается золотым стандартом, она может быть нечувствительной ко многим клиническим образцам (например, крови), может быть медленной и может быть неинтерпретируемой из-за бактериального или грибкового загрязнения.

Прямое обнаружение антигена. Прямое обнаружение антигена широко используется для диагностики респираторных и желудочно-кишечных инфекций, поскольку оно быстрое и достаточно чувствительное. Иммунофлуоресценция (особенно полезна для респираторных образцов, мазков или биопсий) и иммуноферментные анализы (особенно полезны для образцов кала) являются общими подходами (7, 39).Чувствительность иммунофлуоресцентного анализа аденовируса с респираторными образцами составляет от 40 до 60% по сравнению с культурой (96).

Другие методы быстрого обнаружения антигенов включают иммунохроматографию и латексную агглютинацию (36, 40). Эти подходы особенно полезны для образцов стула, с которыми невозможно провести иммунофлуоресценцию, и небольшое количество образцов может быть протестировано за один раз. Одно исследование, посвященное оценке набора для иммунохроматографии с образцами респираторных органов, показало чувствительность 90% по сравнению с культурой (36).

Электронная микроскопия. Характерная морфология аденовирусных частиц позволяет обнаруживать их с помощью электронной микроскопии без необходимости дальнейшей идентификации. Этот метод ограничен несколькими учреждениями и используется в основном для диагностики острого гастроэнтерита на основании большого количества вирусных частиц, выделяемых с калом (от 10 ⁶ до 10 ⁸ частиц / мл).

Гистопатология. Гистопатологические находки в легких характеризуются диффузным интерстициальным пневмонитом, некрозом эпителиальных клеток бронхов, бронхиолитом с инфильтратами мононуклеарных клеток и образованием гиалиновой мембраны.Клетки, инфицированные аденовирусом, имеют увеличенные ядра с базофильными включениями, окруженные тонким ободком цитоплазмы. Эти клетки называются «размазанными» клетками (66). Гибридизация in situ, иммуногистохимия или ПЦР могут дополнительно идентифицировать аденовирус в фиксированной ткани.

Молекулярные методы Усиление и обнаружение вирусного генома очень чувствительны и особенно применимы, когда присутствует неинфекционный вирус, когда вирусная нагрузка слишком мала, чтобы ее можно было обнаружить при культивировании, или когда результаты необходимы быстро.

Полезность и применение молекулярных методов в клинических условиях значительно возросли за последние годы. До 1997 г. для клинической диагностики было доступно лишь несколько методов ПЦР стула и мазков из глаза (2, 85). Позже были разработаны различные типовые и видоспецифичные стандартные ПЦР-анализы и протестированы на различных клинических образцах (3, 30, 112). Праймеры ПЦР для гена гексона, гена волокна или связанных с вирусом участков РНК I и II обычно выбираются, потому что они имеют некоторые области, которые являются высококонсервативными среди серотипов.Тем не менее, одной из основных проблем при разработке чувствительной генерической ПЦР, способной обнаруживать все штаммы, является высокая степень гетерогенности между различными серотипами.

Поскольку ДНК аденовируса обнаружена практически во всех клинических образцах, выбор образцов во многом зависит от ассоциированного заболевания. У пациентов с диссеминированным заболеванием ПЦР оказалась способной обнаружить вирус в кровотоке, в то время как другие методы не помогли (31).

Можно использовать два типа методов ПЦР, включая обычную ПЦР, которая является качественным анализом и обычно занимает от 1 до 2 дней, и ПЦР в реальном времени, которая может быть качественным или количественным анализом с результатами, доступными в течение нескольких часов, поскольку амплификация и обнаружение амплифицированных продуктов происходит одновременно.Было разработано несколько ПЦР домашнего приготовления аденовируса в реальном времени, первоначально для пациентов с трансплантацией костного мозга (BMT), а в последнее время — для других популяций пациентов (20, 29, 46, 73, 98). Коммерческий анализ ПЦР в реальном времени (ПЦР r-гена аденовируса) был недавно разработан и утвержден для общего обнаружения всех серотипов аденовируса. Как правило, для обнаружения всех серотипов с помощью метода ПЦР в реальном времени необходимо более одного набора праймеров и нескольких зондов. Были проанализированы многие типы образцов, но часто берут кровь для определения вирусной нагрузки в плазме или сыворотке.Нет четкого порогового значения вирусной нагрузки, которое прогнозирует заболевание или исход. Следовательно, может быть предпочтительнее анализировать вирусную кинетику для каждого пациента, учитывая аденовирусную нагрузку с течением времени, а не абсолютное значение (71).

Обнаружение ДНК аденовируса с помощью ПЦР в образцах от здоровых взрослых бессимптомных иммунокомпетентных людей является необычным (30, 33, 107). Клиническая специфичность ПЦР для мочи составила 96% при оценке 23 здоровых добровольцев (30). ПЦР дала 100% специфичность, когда были изучены 42 образца мазка из горла от бессимптомных взрослых и когда были включены 15 образцов лейкоцитов от взрослых добровольцев (33, 107).Для анализа крови реципиентов трансплантата, особенно реципиентов солидных органов, у которых может происходить бессимптомная реактивация вируса и не может быть связана с заболеванием, применяются разные соображения.

Типирование. Типирование в основном используется для эпидемиологических исследований, для изучения патогенеза, необычных или особо тяжелых инфекций или для подходов к лечению.

Идентификация видов может быть первоначально получена путем определения паттернов агглютинации изолята с эритроцитами человека и животных.Это также может быть выполнено молекулярными методами, такими как мультиплексная ПЦР и визуализация размера ампликона, или с использованием амплифицированных продуктов с последующей гибридизацией с различными видоспецифичными зондами (103, 112).

Серотипирование выполняется путем нейтрализации или ингибирования гемагглютинации штаммом, уже амплифицированным в культуре, и антисывороткой животных, приготовленной для каждого серотипа аденовируса (25). Эта методика может занять несколько недель. Серотипирование также можно проводить с использованием молекулярных методов, таких как мультиплексная ПЦР (112).Секвенирование также можно использовать для определения или подтверждения серотипа. Этот метод все чаще применяется, потому что он быстрый, использует молекулярное оборудование и знания, имеющиеся в настоящее время во многих лабораториях, и не требует дорогих или труднодоступных антисывороток.

Генотипирование можно проводить с использованием геномной ДНК аденовируса с последующим анализом рестрикционных ферментов (REA) (1, 57). Метод REA может применяться к очищенному вирусу, инфицированным вирусом клеткам или непосредственно к стулу детей с диареей (1, 12).Исходный материал сначала лизируется и расщепляется эндонуклеазами рестрикции (например, SmaI). Затем после электрофореза в агарозном геле визуализируют узоры полос, специфичных для серотипа и / или генотипа. Поскольку штаммы, которые определяли исходные паттерны REA, больше не циркулируют, паттерны полученных в настоящее время аденовирусов могут быть неинтерпретируемыми. Коинфекции также могут вызывать неоднозначные результаты. REA по-прежнему полезен для предполагаемой идентификации новых серотипов, для идентификации генотипов (например,g., 7h или 7d2), связанных с тяжелым заболеванием, или для подтверждения результатов, полученных другими способами (25, 41). Другие методы молекулярного типирования включают одноцепочечный подтверждающий полиморфизм и анализ подвижности гетеродуплекса (99).

В целом, в настоящее время многие лаборатории предпочитают молекулярные методы. Эти методы состоят из амплификации экстрагированной ДНК из изолята или очищенного вируса с использованием общей или мультиплексной видоспецифичной ПЦР и праймеров гексонового гена или гена волокна (80). Затем серотип указывается путем измерения длины продукта, размера или последовательности ДНК для фрагментов, образованных после расщепления рестрикционными ферментами или секвенирования ДНК (15).Некоторые схемы выявляют только ограниченное количество серотипов, тогда как другие являются более полными и могут продемонстрировать коинфекцию (82, 92). Корреляция между методами типирования гексоновых последовательностей и классическим методом серологического типирования колеблется от 71% до 97% (42, 65).

АДЕНОВИРУСЫ ПРИ Врожденном иммунодефиците

Описано большое количество разнообразных врожденных иммунодефицитов (89). Нарушения врожденного иммунодефицита отражают нарушения в развитии и созревании клеток иммунной системы, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям.Неправильное развитие В-клеток приводит к аномальному гуморальному иммунитету, в то время как дефекты развития Т-клеток приводят к аномальному клеточному иммунитету. Некоторые врожденные иммунодефициты очень редки и включают такие нарушения, как синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, синдром гипер-иммуноглобулина M, дефицит иммуноглобулина A и другие. Хотя аденовирусные инфекции чаще всего регистрировались у пациентов с ТКИН, есть несколько сообщений о пациентах с агаммаглобулинемией и синдромом Ди Джорджи, а также с множеством более необычных синдромов иммунодефицита (23, 57, 102).Недавний обзор результатов для 201 пациента с Х-сцепленной агаммаглобулинемией Брутона сообщил об 1 пациенте со смертельной аденовирусной инфекцией (111). Кроме того, сообщалось о смертельном случае диссеминированной инфекции аденовируса серотипа 1 у ребенка с дефицитом лиганда CD40, состоянием, которое включает отказ от переключения класса антител, также связанное с предрасположенностью к инфекции Pneumocystis jirovecii (22). Поскольку поражены обе ветви иммунной системы, пациенты с ТКИН очень уязвимы к тяжелой аденовирусной инфекции, как и к заражению рядом других микробных агентов.Обычно младенцы с ТКИН заболевают к 3-месячному возрасту, и этот иммунодефицит может привести к быстрому летальному исходу, если ТКМ не выполняется своевременно. ТКИН в три раза чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, потому что наиболее распространенной формой заболевания является Х-хромосомная болезнь. Смерть от вируса ветряной оспы, вируса герпеса, аденовируса или цитомегаловируса может наступить быстро после заражения. Аденовирусные инфекции у этих пациентов, как правило, вызывают тяжелые и рецидивирующие респираторные инфекции, диссеминированное заболевание, а иногда и смерть.Данные о заболеваемости аденовирусным заболеванием у пациентов с врожденными иммунодефицитами ограничены, и большая часть информации относится к отчетам о случаях заболевания. Летальность может достигать 55% (47, 100). У пациентов с ТКИД аденовирус может вызывать инфекцию легких, печени и почек, вызывая пневмонию, бронхиолит, гепатит или гастроэнтерит с летальным исходом. Наиболее частыми серотипами аденовируса, выделяемыми у иммунокомпетентных детей, являются серотипы 1, 2, 3, 5, 7 и 41. У пациентов с врожденными иммунодефицитами эти серотипы встречаются только в 50% случаев.Другие инфекции связаны с аденовирусами серотипов 11, 31, 34 и 35.

АДЕНОВИРУСЫ ПРИ ПРИОБРЕТЕННОМ ИММУНОДЕФИЦИТЕ

Реципиенты BMT и HSCTBMT или HSCT часто проводят у пациентов с врожденными иммунодефицитами, апластическими злокачественными опухолями или другими гематологическими злокачественными новообразованиями. Успех трансплантации во многом зависит от контроля осложнений, в том числе инфекций, в посттрансплантационный период. Заболеваемость аденовирусной инфекцией у этих пациентов увеличилась в последние годы из-за множества факторов, таких как большая осведомленность об этом патогене, агрессивность режимов кондиционирования, большая чувствительность диагностических методов и систематический скрининг (34, 108).Уровень аденовирусной инфекции колеблется от 5% до 47% в зависимости от возраста пациента, режима кондиционирования, типа диагностического метода и анализируемого клинического образца (таблица 3). Более низкие уровни инфицирования (3%) наблюдались, когда систематический скрининг не проводился (68). Большинство опубликованных исследований были ретроспективными и оценивали пациентов до 100 дня после трансплантации. Кроме того, исследования, проведенные в 1980-х и 1990-х годах, основывались только на методах культивирования, которые менее чувствительны, чем молекулярные методы, используемые в более поздних исследованиях.

Частоты аденовирусной инфекции, заболевания и смертности у реципиентов BMT или SCT, методы диагностики аденовирусной инфекции и задействованные серотипы ^a

Факторы риска аденовирусной инфекции включают более молодой возраст (педиатрические реципиенты 2 в 3,5 раза выше, чем у взрослых), аллогенная трансплантация, истощение Т-лимфоцитов, несвязанные или несоответствующие HLA трансплантаты, общее облучение тела и низкое количество Т-клеток после трансплантации (104).Педиатрическая популяция может быть более уязвимой, потому что она с большей вероятностью перенесет первичные инфекции или реактивацию. В миндалинах детей младше 9 лет было обнаружено большее количество ДНК аденовируса вида C, чем у детей старшего возраста (37). Более высокая частота реактивации аденовирусов может быть связана с прекращением некогда широко распространенной практики тонзиллэктомии и аденотомии у маленьких детей. Однако никаких подтвержденных доказательств пока нет.

Факторы риска аденовирусного заболевания включают количество участков, где можно обнаружить аденовирусы, иммуносупрессивную терапию, лимфоцитопению, обнаружение аденовируса в крови и обнаружение возрастающей вирусной нагрузки в крови. Тяжелая лимфопения (<300 клеток / мм ³ ) является фактором риска прогрессирования диссеминированного заболевания и часто приводит к летальному исходу (18).

Клинические проявления у этих пациентов включают заболевания верхних или нижних дыхательных путей, такие как интерстициальный пневмонит; гепатит, включая восходящий холангиогепатит (11), заболевание мочеполовых путей, включая геморрагический цистит или нефрит; Заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе геморрагический колит; и заболевание центральной нервной системы или диссеминированное заболевание (4, 61, 110, 113).Диарея — наиболее частое проявление (27). Геморрагический цистит может быть особенно тяжелым и может предсказывать начало диссеминации (31).

Аденовирус у пациентов с BMT или HSCT обычно выявляется в течение 100 дней после трансплантации. Среднее время составляет 58 дней в диапазоне от -44 до 333 дней. У некоторых пациентов выявлено длительное выделение вируса (63).

Заболевание может быть локализованным в отдельном органе или распространяться. Определения менялись в зависимости от исследования и иногда могут сбивать с толку.Следовательно, может быть трудно сравнивать исследования, учитывая большие различия в используемых определениях. Хотя единого мнения нет, широко используются следующие определения. Бессимптомная инфекция относится к любому обнаружению аденовируса в образцах стула, крови, мочи или верхних дыхательных путей (путем посева, ПЦР или обнаружения антигена) без признаков и симптомов. Вероятное аденовирусное заболевание определяется как наличие симптомов и признаков в дополнение к обнаружению аденовируса (путем посева, ПЦР или обнаружения антигена) из соответствующего участка тела (78).Определенное аденовирусное заболевание определяется как наличие симптомов и признаков со стороны соответствующего органа в сочетании с гистопатологической документацией обнаружения аденовируса и / или аденовируса (путем посева, ПЦР или обнаружения антигена) из образцов биопсии, жидкости бронхоальвеолярного лаважа или спинномозговой жидкости в отсутствие какой-либо другой установленной причины. Распространенное заболевание определяется как задокументированное заболевание двух или более органов (19). Когда рассматривается аденовирусное заболевание, образцы крови следует тестировать с помощью ПЦР, поскольку обнаружение ДНК аденовируса в крови обычно является прогностическим признаком диссеминированного заболевания (32).Наблюдение за образцами крови в настоящее время является обычной практикой среди реципиентов ТГСК, особенно в педиатрической популяции. Вирус можно обнаружить в крови за 2–3 недели до развития клинических симптомов, что дает возможность для вмешательства (75). Последующее наблюдение и прогноз лучше оценивать с помощью количественных методов ПЦР. Повышенные показатели вирусной нагрузки связаны с повышенным риском смерти (93).

Трудно оценить частоту возникновения заболевания из-за различий в критериях включения, используемых в разных исследованиях.Распространенность заболевания может колебаться от 10% до 89% даже среди взрослых пациентов (таблица 3). Сообщается о смертности от 6 до 70% для педиатрических и взрослых пациентов после трансплантации (таблица 3). Сообщалось о более низком уровне смертности (2%), когда применялась программа превентивной терапии цидофовиром (114). Диапазон варьируется в зависимости от исследуемой популяции, стадии заболевания, вмешательств и лечения.

У этих пациентов были выделены различные серотипы аденовирусов, чаще всего принадлежащие к видам A, B и C (63).Поскольку в большинстве этих исследований серотипы определялись путем нейтрализации, для достижения серотипирования требовался рост вируса в культуре. Отсутствие обнаружения вида F у этих пациентов может быть связано с плохим восстановлением этого вида в культуре. В целом разные клинические проявления были связаны с разными серотипами. Респираторные проявления были в основном связаны с видами A (серотип 31), B (серотипы 7, 11, 34 и 35) и C (серотипы 1, 2, 5 и 6). Геморрагический цистит в основном ассоциировался с видом B (серотипы 11, 34 и 35), тогда как гепатит в основном ассоциировался с видом C (серотипы 1, 2 и 5) (таблица 2).Заболевания желудочно-кишечного тракта в основном были связаны с видами A (серотип 31), B (серотип 7) и C (серотип 2). В последние годы все чаще сообщается об аденовирусе серотипа 31. Более того, в педиатрическом гематологическом отделении произошла внутрибольничная вспышка аденовируса 31 (72). Была задокументирована коинфекция разными серотипами, даже от разных видов, особенно при оценке разных участков тела (105). Недавнее исследование показало, что 36% педиатрических реципиентов SCT имели несколько последовательных серотипов после трансплантации (65).Это наблюдение может подтвердить гипотезу о реактивации вируса, а не о первичной инфекции. У пациентов с несколькими серотипами продолжительность выведения была больше, чем у пациентов с одним серотипом. Интересно, что первоначальное появление аденовируса серотипа 31 часто наблюдалось у пациентов с множественными инфекциями (65).

Реципиенты трансплантата твердых органов У реципиентов трансплантатов твердых органов первичная локализация аденовирусной болезни обычно связана с трансплантированным органом.Некоторые из клинических проявлений, описанных при трансплантации легких, печени, почек и тонкой кишки, включают пневмонию, гепатит, нефрит, геморрагический цистит, энтерит и диссеминированное заболевание (56). Данные о заболеваемости аденовирусным заболеванием у реципиентов трансплантата солидных органов более ограничены, чем у реципиентов SCT. О наиболее симптоматических и тяжелых инфекциях сообщалось у педиатрических популяций трансплантатов, у реципиентов аллотрансплантата печени и легких, у пациентов, получающих антилимфоцитарные антитела, и у пациентов с положительным / отрицательным реципиентом аденовирусным статусом.

У реципиентов трансплантата печени аденовирус обычно вызывает желтуху, гепатомегалию и гепатит. Частота инфицирования детей-реципиентов трансплантата печени колеблется от 4 до 10%, а уровень смертности достигает 53% (63). Инфекции у этих пациентов обычно связаны с аденовирусом вида С, серотипов 1, 2 и 5. У реципиентов почечного трансплантата преобладающим симптомом является острый геморрагический цистит и, в меньшей степени, пневмония с 17% летальностью. Преобладающим видом среди этих пациентов является аденовирус вида B, серотипов 7, 11, 34 и 35.Аденовирусные инфекции у реципиентов трансплантата легких могут быть связаны с дыхательной недостаточностью, что приводит к смерти или потере трансплантата. Аденовирус был идентифицирован в пересаженном легком у 50% детей-реципиентов легкого или трансплантата сердце-легкое с бронхиолитом или потерей трансплантата (10). Надзор за аденовирусной инфекцией у педиатрических реципиентов трансплантата с помощью качественной ПЦР и серийный мониторинг с помощью количественной ПЦР в крови может предоставить полезную информацию о том, когда следует начинать противовирусную терапию. Это может быть эффективным для предотвращения смертельного исхода (95).Значительное повышение вирусной нагрузки, обнаруженное при серийном мониторинге, во многих случаях предшествовало клиническим заболеваниям.

С другой стороны, проспективное надзорное исследование по оценке обнаружения ДНК аденовируса в крови с помощью ПЦР у всех взрослых реципиентов трансплантатов твердых органов, включая реципиентов трансплантатов печени, почек и сердца, показало, что виремия встречается в 7% случаев. Однако у 58% пациентов не было симптомов, и наблюдалась преходящая и самоограничивающаяся виремия (54). Поэтому рутинное наблюдение с помощью ПЦР за взрослыми реципиентами трансплантата легких не показано (55).

Пациенты со СПИДом Аденовирусная инфекция у пациентов со СПИДом может вызывать пневмонию, гепатит, менингоэнцефалит, нефрит, желудочно-кишечные и диссеминированные заболевания, которые могут быть фатальными (62, 94). Некоторые из смертельных случаев были вызваны серотипами 1, 2 и 3. Поскольку у этих пациентов часто встречается коинфекция другими микроорганизмами, включая бактерии и грибки, иногда трудно установить прямую связь с аденовирусной инфекцией. Большинство серотипов аденовирусов, инфицирующих желудочно-кишечный тракт пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), принадлежат к виду D, включая серотипы 9, 17, 20, 22, 23, 26, 27 и 42–51.Риск аденовирусной инфекции у пациентов со СПИДом в течение 1 года составляет 28% (17%, если количество CD4> 200 / мм ³ против 38%, если количество CD4 <200 / мм ³ ) (62).

Аденовирус редко обнаруживается в моче иммунокомпетентных пациентов. Напротив, присутствие аденовируса в моче больных СПИДом, особенно в эпоху до высокоактивной антиретровирусной терапии, наблюдалось в 20% случаев. Однако воспаление мочевого пузыря и кровотечение обнаруживаются редко (26).Сохранение в моче может достигать 12 месяцев (50). Наиболее частыми серотипами у этих пациентов являются 11, 34 и 35. Одно исследование показало, что пациенты с парентеральным контактом с ВИЧ с большей вероятностью будут иметь аденовирус-положительный результат в моче, чем пациенты с половым контактом. Кроме того, в этом исследовании среднее время до смерти было короче для аденовирус-положительных пациентов со СПИДом, чем для аденовирус-отрицательных пациентов со СПИДом.

Большинство серотипов вида D обнаружено у больных СПИДом.Кроме того, последние девять описанных серотипов аденовируса были идентифицированы у ВИЧ-инфицированных лиц (25). Было высказано предположение, что длительная инфекция, наблюдаемая у пациентов со СПИДом, и потенциальная коинфекция более чем одним серотипом могут предоставить возможность мутаций внутри штамма или рекомбинации между коинфекционными серотипами.

В эпоху пост-высокоактивной антиретровирусной терапии аденовирусное заболевание редко встречается у пациентов с ВИЧ / СПИДом до тех пор, пока не произойдет ухудшение иммунной системы.Патогенное значение этих инфекций у больных СПИДом неясно, и многие инфекции остаются бессимптомными.

Недоедание У госпитализированных детей в возрасте до 2 лет были зарегистрированы тяжелые острые аденовирусные инфекции нижних дыхательных путей (59, 106). Сообщалось о 17% летальности среди этой популяции. Ни один из них не был реципиентом трансплантата или больным СПИДом, но недоедание было документально подтверждено у 40–45% из них (13, 86). Повышенная степень тяжести наблюдалась у детей с аденовирусом серотипа 7, генотип h (14, 86).Неясно, была ли тяжесть в этих случаях связана с недостаточным ответом хозяина или с более высоким уровнем вирулентности данного генотипа. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять эти ассоциации.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

В настоящее время не существует специального противовирусного лечения аденовируса, хотя используются такие препараты, как ганцикловир, видарабин, рибавирин и цидофовир (6, 9, 49). Сообщалось как об успехах, так и о неудачах. Клинические исследования с участием пациентов с ослабленным иммунитетом до сих пор были сосредоточены на цидофовире и рибавирине, но проспективные рандомизированные контролируемые исследования отсутствуют.Рибавирин — аналог пуринового нуклеозида с активностью in vitro против РНК и ДНК-вирусов. Были предложены различные механизмы действия, включая ингибирование кэпирующей активности РНК, прямое ингибирование вирусных полимераз и усиление мутаций во вновь синтезированной ДНК. Не установлено, какой из них является возможным механизмом действия против аденовирусов. Наиболее частым побочным эффектом является обратимая анемия легкой степени. Описано успешное использование для лечения аденовирусного геморрагического цистита, пневмонии, энтерита после ТКМ и гепатита у реципиента трансплантата печени (6, 51).Однако другие авторы описали его терапевтическую неудачу (16, 43). Кажется, что успех связан с ранним началом лечения и задействованным серотипом. Кроме того, недавнее исследование по оценке лекарственной чувствительности клинических изолятов аденовируса in vitro показало, что только штаммы вида C (серотипы 1, 2, 5 и 6) были чувствительны к рибавирину (84).

Цидофовир представляет собой аналог ациклического нуклеозидфосфоната, используемый в качестве противовирусного агента широкого спектра действия. Включение дифосфатцидофовира приводит к прекращению удлинения цепи ДНК.Все серотипы аденовирусов чувствительны in vitro. Несмотря на значительные побочные эффекты (нефротоксичность, миелосупрессия и увеит), цидофовир в настоящее время используется среди реципиентов BMT и реципиентов трансплантатов твердых органов. Обычно используется одна из следующих двух схем: 5 мг / кг веса каждые 1-2 недели или 1 мг / кг три раза в неделю (49, 56, 68). У пролеченных пациентов следует строго контролировать функцию почек. Успех лечения, определяемый как исчезновение признаков и симптомов и исчезновение аденовирусной инфекции, был отмечен у 20 из 29 пациентов (69%) в многоцентровом исследовании пациентов с различными клиническими проявлениями, включая желудочно-кишечные заболевания, пневмонию, энцефалит и гепатит. (78).Улучшения были отмечены у 10 из 14 (71%) пациентов с геморрагическим циститом (87). Клиническое улучшение диареи, цистита и лихорадки и клиренс вируса наблюдались у 5/7 (71%) детей, получавших лечение цидофовиром, несмотря на сохранение их иммунодефицита, измеренного по количеству CD4 (70). Явное повышение эффективности у 56/57 (98%) пациентов наблюдалось, когда пациенты подвергались агрессивному скринингу и лечились независимо от симптомов или вирусной нагрузки в крови (114).

Недостатком большинства этих исследований является отсутствие данных относительно восстановления иммунитета после трансплантации и его связи с аденовирусной инфекцией.Восстановление иммунитета играет важную роль в течении аденовирусной инфекции. Наблюдалась сильная связь между восстановлением иммунитета (измеряемым абсолютным количеством лимфоцитов и количеством CD4) и клиренсом аденовирусной инфекции (18). Увеличение количества лимфоцитов было связано со снижением вирусной нагрузки в плазме и выживаемостью хозяина (45, 104).

Кроме того, специфическое восстановление иммунитета, измеренное с помощью серотип-специфичных нейтрализующих антител, показало корреляцию с клиренсом аденовируса.Пациенты с аденовирусной виремией, которые избавились от инфекции, показали повышенный гуморальный ответ, так как титры серотип-специфических антител увеличились в 8–16 раз (45).

Противовирусное лечение следует рассмотреть для пациентов с положительным результатом на аденовирус в двух или более местах, если иммуносупрессия не может быть снижена или если у пациента имеется тяжелая лимфоцитопения (19). Показанием к началу лечения может быть высокая вирусная нагрузка в крови. Настоятельно необходимы проспективные исследования эффективности лекарств, включая активное наблюдение и оценку восстановления иммунной системы пациента.

Превентивная терапия Обоснованием использования превентивной терапии является ее применение до того, как будут установлены клинические симптомы. Было отмечено, что диссеминированному аденовирусному заболеванию может предшествовать период бессимптомной виремии (75). Развитие болезни или смертность, вероятно, определяется иммунным ответом хозяина и вирулентностью или тропизмом штамма вируса. Следовательно, раннее начало превентивной терапии может быть полезным для контроля репликации вируса до того, как будет запущена воспалительная реакция и заболевание.Некоторые исследователи предположили, что наблюдение за реципиентами ТГСК высокого риска и ранняя превентивная терапия цидофовиром будут более эффективными, чем лечение после появления симптомов. Одно исследование показало, что 13 из 16 (81%) бессимптомных пациентов вылечили инфекцию, когда цидофовир был назначен в качестве превентивной терапии (78). Эти дети были подвержены более высокому риску развития аденовирусной болезни, поскольку они получали трансплантаты от неродственных или HLA-несовместимых доноров и в основном получали трансплантаты с истощением Т-клеток.

Некоторые исследователи предложили алгоритм эпиднадзора за аденовирусами и превентивной терапии (19). Они предлагают снизить иммуносупрессию при первом обнаружении изолята аденовируса в контрольной пробе мочи, стула или глотки. Превентивная противовирусная терапия должна быть начата, если есть положительный результат ПЦР для крови, у пациента тяжелая лимфоцитопения или если иммуносупрессия не может быть уменьшена или отменена.

Хотя контролируемых клинических испытаний цидофовира не проводилось, а количество пациентов в опубликованных исследованиях было низким, в некоторых больницах часто используется превентивная терапия.

Иммунотерапия Поскольку восстановление лимфоцитов, по-видимому, играет важную роль в устранении аденовирусной инфекции и выживании хозяина, использование терапевтических вмешательств, улучшающих восстановление иммунной системы, является оправданным. Манипулирование иммунокомпетентностью этих пациентов может быть достигнуто путем снижения иммуносупрессии (иногда невозможно достичь из-за реакции «трансплантат против хозяина» или из-за опасения отторжения аллотрансплантата), инфузией донорских лимфоцитов или обоими способами. Экзогенная лимфоцитарная терапия была успешной в нескольких случаях, хотя она ограничена риском обострения реакции «трансплантат против хозяина».ван Тол и др. предложили начинать иммунотерапию у пациентов с плазменной нагрузкой 1000 копий / мл или увеличением вирусной нагрузки в течение недели и количеством лимфоцитов <300 мм ³ (104). Один подход описывает получение аденовирус-специфичных Т-клеточных линий от доноров, разбавляя аллореактивные Т-клетки (44). Несколько групп разрабатывают методы эффективного производства аденовирус-специфических цитотоксических лимфоцитов (5, 69).

Хотя клинические отчеты об иммунотерапии все еще немногочисленны, у некоторых пациентов произошло выздоровление от симптомов и исчезновение вируса (17, 52).Эта область кажется многообещающей для дальнейших исследований.

Использование внутривенного иммуноглобулина было связано с успешным выздоровлением, но данные ограничены (23).

Вакцина В настоящее время вакцина для невоенного населения недоступна. Вызванное аденовирусом острое респираторное заболевание стало причиной крупных эпидемий и смертельной пневмонии среди новобранцев в армии США (28, 64). Живые аденовирусные вакцины, направленные против серотипов 4 и 7, наиболее распространенных серотипов, вызывающих острые респираторные заболевания среди этих людей, были внедрены в 1980 году и значительно снизили заболеваемость и смертность (101).В 1996 году производство вакцины было прекращено, и вспышки респираторных заболеваний возобновились. Планируется реинтродукция вакцины военному населению. Интересно, что аденовирус серотипа 4 не так часто встречается среди гражданского населения (91).

ВЫВОДЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Число пациентов с ослабленным иммунитетом неуклонно росло как в результате увеличения числа пациентов, получающих трансплантаты твердых органов и ТГСК, так и в результате увеличения их продолжительности жизни. Кроме того, использование новых, более эффективных режимов иммуносупрессии увеличило частоту тяжелых аденовирусных инфекций, зарегистрированных в крупных медицинских центрах.Кроме того, улучшения в борьбе с цитомегаловирусными инфекциями после трансплантации сместили акцент на другие оппортунистические вирусные инфекции, включая аденовирусную инфекцию. С другой стороны, разработка более чувствительных и быстрых методов диагностики также улучшила обнаружение аденовирусов.

Аденовирусы человека — это широкая группа вирусов, представленная по крайней мере 52 серотипами с различными генотипами, разделенными на геномные кластеры, которые могут вызывать широкий спектр клинических проявлений.Генетическое разнообразие среди них следует учитывать при диагностике, типировании и терапевтических вмешательствах.

Значительно более высокая заболеваемость аденовирусными инфекциями наблюдается в основном у педиатрических реципиентов SCT. Это состояние вполне может отражать специфические характеристики вирусного патогенеза в отношении способа инфицирования и реактивации. Устойчивость аденовируса вида C, о чем свидетельствует присутствие ДНК в Т-лимфоцитах миндалин, выше в более молодых возрастных группах (37).

Разработка и внедрение молекулярных методов, особенно применение ПЦР-тестов для анализа образцов крови, в значительной степени способствовали выявлению пациентов с диссеминированным аденовирусным заболеванием. Распространение было признано более широко среди пациентов после трансплантации, особенно среди реципиентов ТГСК, которые подвергаются более высокому риску развития тяжелого или смертельного заболевания. Это проявление недооценивалось в прошлом, поскольку обычные методы не могли обнаружить виремию.В 1999 г. Эчаваррия и др. сообщили о полезности методов ПЦР для сыворотки или плазмы для выявления аденовирусного заболевания среди реципиентов BMT (31). Более того, последующее исследование продемонстрировало, что присутствие аденовирусной ДНК в сыворотке крови было связано с тяжелым или смертельным заболеванием (32). В настоящее время ПЦР в крови широко используется для скрининга аденовирусной инфекции у реципиентов SCT, которые подвергаются более высокому риску развития заболевания. Поскольку правильное ведение этих пациентов зависит от ранней диагностики и дифференциации от других состояний, ПЦР может стать ценным инструментом в качестве раннего маркера заболевания (67).

Совсем недавно разработка методов ПЦР в реальном времени позволила количественно определить вирус. Определение и мониторинг крови на вирусную нагрузку аденовируса для лечения и прогнозирования этих инфекций получают широкое признание, особенно в педиатрической популяции. Большинство анализов ПЦР в реальном времени — это подходы домашнего приготовления, и в настоящее время доступен только один коммерческий анализ. Межлабораторные сравнения ограничены из-за отсутствия международного стандарта и анализов, одобренных или одобренных FDA.Абсолютный порог вирусной нагрузки в крови для аденовирусов еще не определен из-за отсутствия стандартизации и эффективности анализа в различных центрах, а также из-за индивидуальных вариаций репликации вируса. ДНК аденовируса может быть обнаружена в периферических клетках, цельной крови, плазме или сыворотке с некоторыми другими результатами. Следовательно, определение изменений вирусной нагрузки с течением времени путем регулярного (то есть еженедельного) мониторинга одного и того же типа образцов, проводимого в одном учреждении, может быть более полезным, чем определение абсолютной вирусной нагрузки.

Клиническая интерпретация аденовирусов определения вирусной нагрузки остается спорным. В одном исследовании вирусная нагрузка была значительно выше в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с симптомами, чем у пациентов без симптомов (114). Однако другое исследование не показало значительной корреляции между клинической картиной, тяжестью заболевания и количественным определением вирусной нагрузки в крови (109). Это же исследование также показало, что более низкие вирусные нагрузки устраняются раньше, чем более высокие вирусные нагрузки (109).Не у всех детей с аденовирусной виремией разовьются симптомы, и на самом деле некоторые из них могут избавиться от вируса спонтанно.

В некоторых случаях бессимптомные взрослые реципиенты аллогенной SCT смогли спонтанно избавиться от вируса (60). Следовательно, иммунитет хозяина играет важную роль в борьбе с инфекцией. У пациентов, умерших от аденовирусной виремии, вирусная нагрузка постоянно увеличивалась без восстановления лимфоцитов (45). Тщательное наблюдение за пациентами с повышенным риском развития заболевания имеет первостепенное значение, поскольку ранние вмешательства могут способствовать клиническому ответу и могут избежать летальных исходов.Повышение иммунитета за счет снижения иммуносупрессии или адоптивной иммунотерапии аденовирус-специфическими Т-клетками или вливания донорских клеток, по-видимому, является важным инструментом для пациентов с риском аденовирусного заболевания.

Хотя специфического лечения аденовируса не существует, используются различные противовирусные препараты (79). Цидофовир в настоящее время является наиболее широко используемым препаратом среди реципиентов SCT. Кроме того, во многих центрах широко распространена превентивная терапия цидофовиром. Следует серьезно рассмотреть возможность активного наблюдения за аденовирусом и превентивной терапии, особенно для педиатрических реципиентов SCT с высоким риском развития заболевания, до тех пор, пока не произойдет достаточное восстановление функции Т-клеток.Следует рассмотреть возможность противовирусного лечения для пациентов с аденовирусом, обнаруженным в двух или более местах, а также для пациентов с признаками поражения органов-мишеней или с тяжелой лимфопенией, и в этом случае снижение иммуносупрессии невозможно (19).

Наличие коинфекций с различными штаммами аденовируса и обнаружение последовательного появления нескольких серотипов аденовируса после педиатрической ТГК являются характерными чертами аденовирусной инфекции по сравнению с другими вирусными заболеваниями. Это наблюдение актуально для диагностических целей и терапевтических вмешательств, включая противовирусное лечение или иммунотерапию (65).

Чувствительные диагностические тесты на аденовирус могут способствовать раннему выявлению и успешному лечению опасных для жизни аденовирусных инфекций, особенно у пациентов со сложным иммунодефицитом, у которых, как можно предположить, есть другие диагнозы, такие как болезнь «трансплантат против хозяина». Более широкая доступность этих тестов привела к лучшему пониманию частоты и потенциальной тяжести аденовирусной инфекции у хозяев с ослабленным иммунитетом. Точность диагностики важна для минимизации иммуносупрессии у пациентов с аденовирусными инфекциями.Кроме того, улучшенная диагностика аденовирусов должна значительно облегчить оценку более эффективных и менее токсичных методов лечения аденовирусов. Потребуются крупные проспективные многоцентровые контролируемые клинические испытания с различными группами пациентов, которые, вероятно, будут опираться на улучшенные молекулярные диагностические тесты, которые становятся доступными в настоящее время.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я благодарю Грегори Сторча (Вашингтонский университет) и Гуадалупе Карбаллал (Университетская больница CEMIC, Аргентина) за их критические обзоры и ценные комментарии.Также благодарю Валерию Мелию за языковой обзор.

• Авторское право © 2008 Американское общество микробиологии

ССЫЛКИ

1. 1.000

   Адриан Т., Г. Уаделл, Дж. К. Хирхольцер и Р. Виганд. 1986. ДНК-рестрикционный анализ прототипов аденовирусов с 1 по 41. Arch. Virol.91 : 277-290.

2. 2.↵

   Allard, A., R. Girones, J. Per, and G. Wadell. 1990. Полимеразная цепная реакция для обнаружения аденовирусов в образцах стула.J. Clin. Microbiol.28 : 2659-2667.

3. 3.↵

   Allard, A., B. Albinsson, and G. Wadell. 2001. Быстрое типирование аденовирусов человека с помощью общей ПЦР в сочетании с рестрикционным эндонуклеазным анализом. J. Clin. Microbiol.39 : 498-505.

4. 4.↵

   Амбиндер, Р. Ф., У. Бернс, М. Форман, П. Чараш, Р. Артур, В. Бешорнер, Г. Сантос и Р. Сарал. 1986. Геморрагический цистит, связанный с аденовирусной инфекцией при трансплантации костного мозга.Arch. Междунар. Мед.146 : 1400-1401.

5. 5.↵

   Amrolia, PJ, G. Muccioli-Casadei, E. Yvon, H. Huls, U. Sili, ED Wieder, C. Bollard, J. Michalek, V. Ghetie, HE Heslop, Дж. Дж. Моллдрем, К. М. Руни, Дж. Шиндлер, Э. Витетта и М. К. Бреннер. 2003. Избирательное истощение донорских аллореактивных Т-клеток без потери противовирусных или антилейкемических ответов. Blood102 : 2292-2299.

6. 6.↵

   Арав-Богер, Р., М. Эчаваррия, М. Форман, П. Шараш и Д. Персо. 2000. Излечение аденовирусного гепатита с помощью терапии рибавирином у педиатрического реципиента трансплантата печени. Педиатр. Заразить. Дис. J.19 : 1097-1100.

7. 7.↵

   Август, М. Дж. И А. Л. Варфорд. 1987. Оценка коммерческого моноклонального антитела для обнаружения антигена аденовируса. J. Clin. Microbiol.25 : 2233-2235.

8. 8.↵

   Бланке, К., К. Кларк, Э. Р. Браун, Г. Трико, И. Каннингем, К. Корнетта, А. Хеддерман и Р. Хромас. 1995. Развивающиеся патогены при аллогенной трансплантации костного мозга: увеличение количества смертельных аденовирусных инфекций. Являюсь. J. Med.99 : 326-328.

9. 9.↵

   Бордигони П., А. С. Каррет, В. Венард, Ф. Витц и Ф. А. Ле. 2001. Лечение аденовирусных инфекций у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Clin. Заразить. Дис.32 : 1290-1297.

10. 10.

    Бриджес, Н., Т. Спрей, М. Коллинз, Н. Боулз и Дж. Таубин. 1998. Аденовирусная инфекция в легких приводит к отказу трансплантата после трансплантации легкого. J. Thorac. Кардиоваск. Surg.116 : 617-623.

11. 11.↵

    Брюндлер, М. А., Н. Родригес-Баез, Р. Яффе, А. Г. Вайнберг и Б. Б. Роджерс. 2003. Аденовирусный восходящий холангиогепатит. Педиатр. Dev. Патол. 6 : 156-159.

12. 12.↵

    Buitenwerf, J., J. J. Louwerens и J. C. De Jong. 1985. Простой и быстрый метод типирования аденовирусов 40 и 41 без культивирования. J. Virol. Методы10 : 39-44.

13. 13.↵

    Карбаллал, Г., К. Видела, М. А. Эспиноза, В. Сави, О. Уэз, М. Секейра, В. Кнез, П. Рекейхо, К. Рива Поссе и И. Мицели. 2001. Многоцентровое исследование острых вирусных инфекций нижних дыхательных путей у детей из четырех городов Аргентины, 1993-1994 гг.J. Med. Virol. 64 : 167-174.

14. 14.↵

    Карбаллал, Г., К. Видела, А. Мисирлиан, П. Рекейхо и М. Агилар. 2002. Аденовирус типа 7, связанный с тяжелыми и смертельными острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей у детей Аргентины. BMC Pediatr.2 : 6.

15. 15.↵

    Casas, I., A. Avellon, M. Mosquera, O. Jabado, JE Echevarria, RH Campos, M. Rewers, P. Perez- Бренья, В. Л. Липкин и Г. Паласиос. 2005. Молекулярная идентификация аденовирусов в клинических образцах путем анализа частичной гексонной области генома. J. Clin. Microbiol.43 : 6176-6182.

16. 16.↵

    Чакрабарти, С., К. Э. Коллингхэм, К. Д. Феган и Д. В. Миллиган. 1999. Фульминантный аденовирусный гепатит после неродственной трансплантации костного мозга: неэффективность внутривенной терапии рибавирином. Трансплантация костного мозга. 23 : 1209-1211.

17. 17.↵

    Чакрабарти, С., К. Э. Коллингхэм, К. Д. Феган, Д. Пиллэй и Д. В. Миллиган. 2000. Аденовирусные инфекции после трансплантации гемопоэтических клеток: есть ли роль адоптивной иммунотерапии? Трансплантация костного мозга 26 : 305-307.

18. 18.↵

    Чакрабарти, С., В. Маутнер, Х. Осман, К. Э. Коллингхэм, К. Д. Феган, П. Э. Клэппер, П. А. Мосс и Д. В. Миллиган. 2002. Аденовирусные инфекции после трансплантации аллогенных стволовых клеток: частота и исход в отношении манипуляции с трансплантатом, иммуносупрессии и восстановления иммунитета.Blood100 : 1619-1627.

19. 19.↵

    Чакрабарти, С., Д. В. Маллиган, П. А. Мосс и В. Маутнер. 2004. Аденовирусные инфекции у реципиентов трансплантата стволовых клеток: последние достижения в понимании патогенеза, диагностики и лечения. Лейк. Лимфома 45 : 873-885.

20. 20.↵

    Claas, E.C., M. W. Schilham, C. S. de Brouwer, P. Hubacek, M. Echavarría, A.C. Lankester, M. J. van Tol и A.К. Крус. 2005. Мониторинг аденовирусной ДНК в сыворотке или плазме реципиентов трансплантата с помощью ПЦР с внутренним контролем в реальном времени. J. Clin. Microbiol.43 : 1738-1744.

21. 21.↵

    Crawford-Miksza, L., and D. Schnurr. 1996. Эволюция серотипа аденовируса обусловлена ​​незаконной рекомбинацией в гипервариабельных областях гексонного белка. Вирусология224 : 357-367.

22. 22.↵

    Крукс, Б.Н., К. Э. Тейлор, А. Дж. Тернер, Х. К. Осман, М. Абинун, Т. Дж. Флад и А. Дж. Кант. 2000. Респираторные вирусные инфекции при первичном иммунодефиците: значение и отношение к клиническому исходу в одном отделении BMT. Трансплантация костного мозга. 26 : 1097-1102.

23. 23.↵

    Даган Р., Р. Х. Шварц, Р. А. Инсель и М. А. Менегус. 1984. Тяжелая диффузная аденовирусная пневмония 7a у ребенка с комбинированным иммунодефицитом: возможное терапевтическое действие иммунного сывороточного глобулина человека, содержащего специфические нейтрализующие антитела.Педиатр. Заразить. Дис.3 : 246-251.

24. 24.↵

    Дэвис Д., П. Дж. Хенсли и У. Р. Маркесбери. 1988. Смертельный аденовирусный менингоэнцефалит у пациента после трансплантации костного мозга. Анна. Neurol.23 : 385-389.

25. 25.↵

    Де Йонг, Дж. К., А. Г. Верменбол, М. В. Вервей-Уйтервал, К. В. Слейтерус, Д. П. Вертхайм-Ван, Г. Дж. Ван Дорнум, С. Х. Ху и Дж. К. Хирхольцер. 1999. Аденовирусы от людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, включая два штамма, которые представляют новые серотипы-кандидаты Ad50 и Ad51 видов B1 и D, соответственно.J. Clin. Microbiol.37 : 3940-3945.

26. 26.↵

    Де Йонг, П. Дж., Г. Вальдеррама, Л. Спигланд и М. С. Хорвиц. 1983. Изоляты аденовируса из мочи больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. Ланцети : 1293-1296.

27. 27.↵

    Де Мезервилл, М. Х., Р. Телье, С. Ричардон, Д. Хеберт, Дж. Дойл и У. Аллен. 2006. Аденовирусные инфекции у педиатрических реципиентов трансплантата: исследование на базе больниц.Педиатр. Заразить. Дис. J.25 : 815-818.

28. 28.↵

    Даддинг, Б. А., С. К. Вагнер, Дж. А. Целлер, Дж. Т. Гмелич, Г. Р. Френч и Ф. Х. Топ, мл. 1972. Смертельная пневмония, связанная с аденовирусом типа 7, у трех военнослужащих. N. Engl. J. Med. 286 : 1289-1292.

29. 29.↵

    Эбнер, К., М. Суда, Ф. Ватцингер и Т. Лайон. 2005. Молекулярное обнаружение и количественный анализ всего спектра аденовирусов человека с помощью двухреакционного ПЦР в реальном времени.J. Clin. Microbiol.43 : 3049-3053.

30. 30.↵

    Echavarría, M., M. Forman, J. Ticehurst, J. S. Dumler и P. Charache. 1998. Метод ПЦР для обнаружения аденовируса в моче здоровых людей и лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J. Clin. Microbiol.36 : 3323-3326.

31. 31.↵

    Echavarría, M. S., S. C. Ray, R. Ambinder, J. S. Dumler и P. Charache. 1999. ПЦР-определение аденовируса у реципиента трансплантата костного мозга: геморрагический цистит как проявление диссеминированного заболевания.J. Clin. Microbiol.37 : 686-689.

32. 32.↵

    Echavarría, M., M. Forman, M. J. van Tol, J. M. Vossen, P. Charache и A.C. Kroes. 2001. Прогнозирование тяжелой диссеминированной аденовирусной инфекции с помощью сывороточной ПЦР. Lancet358 : 384-385.

33. 33.↵

    Эчаваррия, М., Дж. Л. Санчес, С. А. Колавич-Грей, К. С. Поляк, Ф. Митчелл-Раймундо, Б. Л. Иннис, Д. Вон, Р. Рейнольдс и Л. Н. Бинн. 2003 г.Быстрое обнаружение аденовируса в мазках из горла с помощью ПЦР во время вспышек респираторных заболеваний среди призывников. J. Clin. Microbiol.41 : 810-812.

34. 34.↵

    Фломенберг, П., Дж. Бэббит, В. Р. Дробыски, Р. К. Эш, Д. Р. Карриган, Г. В. Седмак, Т. МакОлифф, Б. Камитта, М. М. Горовиц и Н. Бунин. 1994. Рост заболеваемости аденовирусом у реципиентов трансплантата костного мозга. J. Infect. Дис. 169 : 775-781.

35. 35.↵

    Flomenberg, P., E. Gutierrez, V. Piaskowski, and J. T. Casper. 1997. Обнаружение ДНК аденовируса в мононуклеарных клетках периферической крови методом полимеразной цепной реакции. J. Med. Virol.51 : 182-188.

36. 36.↵

    Fujimoto, T., T. Okafuji, T. Okafuji, M. Ito, S. Nukuzuma, M. Chikahira, and O. Nishio. 2004. Оценка прикроватного иммунохроматографического теста для обнаружения аденовируса в респираторных образцах по сравнению с выделением вируса, ПЦР и ПЦР в реальном времени.J. Clin. Microbiol.42 : 5489-5492.

37. 37.↵

    Гарнетт, К. Т., К. И. Пао и Л. Р. Гудинг. 2007. Обнаружение и количественное определение ДНК аденовируса подгруппы C в образцах тканей человека с помощью ПЦР в реальном времени. Методы Мол. Мед.130 : 193-204.

38. 38.↵

    Ginsberg, H. S., and G.A. Prince. 1994. Молекулярные основы патогенеза аденовирусов. Заразить. Агенты Dis.3 : 1-8.

39. 39.№

    Гливс, К. А., Дж. Милитони и Р. Л. Эшли. 1993. Иммуноферментный анализ для прямого обнаружения аденовируса в клинических образцах. Диаг. Microbiol. Заразить. Дис.17 : 57-59.

40. 40.↵

    Грандиен, М., К. А. Петтерссон, Л. Свенссон и И. Ухно. 1987. Тест латексной агглютинации для диагностики аденовируса при диарейных заболеваниях. J. Med. Virol.23 : 311-316.

41. 41.↵

    Серый, Г.К., С. Ф. Сеттерквист, С. Дж. Джирса, Л. Э. Десжарден и Д. Д. Эрдман. 2005. Эмерджентный штамм аденовируса человека, эндемичного в Айове. Emerg. Заразить. Дис.11 : 127-128.

42. 42.↵

    Gray, GC, T. McCarthy, MG Lebeck, DP Schnurr, KL Russell, AE Kajon, ML Landry, DS Leland, GA Storch, CC Ginocchio, CC Robinson, GJ Demmler, MA Saubolle , SC Kehl, R. Selvarangan, MB Miller, JD Chappell, DM Zerr, DL Kiska, D.К. Холстед, А. В. Капуано, С. Ф. Сеттерквист, М. Л. Чорази, Дж. Д. Доусон и Д. Д. Эрдман. 2007. Распространенность генотипов и факторы риска тяжелой клинической аденовирусной инфекции, США, 2004-2006 гг. Clin. Заразить. Диск.45 : 1120-1131.

43. 43.↵

    Хейл, Г. А., Х. Э. Хеслоп, Р. А. Кранс, М. А. Бреннер, Д. Джаявардене, Д. К. Шривастава и К. К. Патрик. 1999. Аденовирусная инфекция после трансплантации костного мозга детям. Пересадка костного мозга.23 : 277-282.

44. 44.↵

    Heemskerk, B., L.A. Veltrop-Duits, T. van Vreeswijk, M. M. ten Dann, S. Heidt, R. E. Toes, M. J. van Tol и M. W. Schilman. 2003. Обширная перекрестная реактивность CD4 ⁺ аденовирус-специфических Т-клеток: значение для иммунотерапии и генной терапии. J. Virol.77 : 6562-6566.

45. 45.↵

    Heemskerk, B., A.C. Lankester, T. van Vreeswijk, M. F. Beersma, E.C. Claas, L. A. Veltrop-Duits, A. C. Kroes, J. M. Vossen, M. W. Schilham и M. J. van Tol. 2005. Восстановление иммунитета и избавление от аденовирусной виремии человека у педиатрических реципиентов стволовых клеток. J. Infect. Дис. 191 : 520-530.

46. 46.↵

    Heim, A., C. Ebnet, G. Harste, and P. Pring-Akerblom. 2003. Быстрое и количественное определение ДНК аденовируса человека с помощью ПЦР в реальном времени. J. Med. Virol.70 : 228-239.

47. 47.↵

    Hierholzer, J. C. 1992. Аденовирусы у хозяина с ослабленным иммунитетом. Clin. Microbiol. Ред. 5 : 262-274.

48. 48.↵

    Hierholzer, J. C. 1995. Аденовирусы, с. 169–188. В Э. Х. Леннетт, Д. А. Леннетт и Э. Т. Леннетт (ред.), Диагностические процедуры для вирусных, риккетсиозных и хламидийных инфекций. Американская ассоциация общественного здравоохранения, Вашингтон, округ Колумбия.

49. 49.↵

    Hoffman, J.А., А. Дж. Шах, Л. А. Росс и Н. Капур. 2001. Аденовирусные инфекции и проспективное испытание цидофовира при трансплантации педиатрических гемопоэтических стволовых клеток. Биол. Трансплантация костного мозга 7 : 388-394.

50. 50.↵

    Horwitz, M. S., G. Valderrama, V. Hatcher, R. Korn, P. deJong и I. Spigland. 1984. Характеристика изолятов аденовируса от больных СПИДом. Анна. Акад. Sci. 437 : 161-174.

51. 51.↵

    Ховард, Д. С., Дж. Л. Филлипс II, Д. Э. Рис, Р. К. Манн, Дж. Хенсли-Дауни, М. Питтард, М. Баркер и К. Помрой. 1999. Аденовирусные инфекции у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Clin. Заразить. Дис.29 : 1494-1501.

52. 52.↵

    Хромас, Р., К. Корнетта, Э. Сроур, К. Бланк и Э. Р. Броун. 1994. Инфузия донорских лейкоцитов как терапия угрожающих жизни аденовирусных инфекций после трансплантации истощенного Т-лимфоцитами костного мозга.Blood84 : 1689-1690.

53. 53.↵

    Хуанг, Ю. Т., и Б. М. Турчек. 2000. Клетки легких норки и смешанные клетки легкого норки и клетки A549 для быстрого обнаружения вируса гриппа и других респираторных вирусов. J. Clin. Microbiol.38 : 422-423.

54. 54.↵

    Хумар, А., Д. Кумар, Т. Маззулли, Р. Р. Разонабл, Г. Мусса, К. В. Пайя, Э. Ковингтон, Э. Алекок, М. Д. Песковиц и исследовательская группа PV16000. 2005 г.Наблюдательное исследование аденовирусной инфекции у взрослых реципиентов трансплантатов твердых органов. Являюсь. J. Transplant.5 : 2555-2559.

55. 55.↵

    Humar, A., K. Doucette, D. Kumar, X. L. Pang, D. Lien, K. Jackson, and J. Preiksaitis. 2006. Оценка аденовирусной инфекции у взрослых реципиентов трансплантата легких с использованием молекулярного надзора. J. Пересадка легкого сердца 25 : 1441-1446.

56. 56.↵

    Изон, М.Г. 2006. Аденовирусные инфекции у реципиентов трансплантата. Clin. Заразить. Дис. 43 : 331-339.

57. 57.↵

    Johansson, M. E., M. Brown, J. C. Hierholzer, A. Thörner, H. Ushijima и G. Wadell. 1991. Анализ генома штаммов аденовируса 31 типа от пациентов с ослабленным иммунитетом и иммунокомпетентных пациентов. J. Infect. Дис. 163 : 293-299.

58. 58.↵

    Jones, M. S., II, B. Harrach, R. D. Ganac, M. M.Gozum, W. P. De la Cruz, B. Riedel, C. Pan, E. Delwart и D. Schnurr. 2007. Новый вид аденовируса обнаружен у пациента с гастроэнтеритом. J. Virol. 81 : 5978-5984.

59. 59.↵

    Kajon, A. E., A. S. Mistchenko, C. Videla, M. Hortal, G. Wadell, and L. F. Avendaño. 1996. Молекулярная эпидемиология острых аденовирусных инфекций нижних дыхательных путей у детей в южной части Южной Америки (1991–1994). J. Med. Virol.48 : 151-156.

60. 60.↵

    Kalpoe, J. S., P. L. van der Heiden, R. M. Barge, S. Houtzager, A.C. Lankester, M. J. van Tol, and A.C. Kroes. 2007. Оценка диссеминированных аденовирусных инфекций с использованием количественной ПЦР плазмы у взрослых реципиентов аллогенных стволовых клеток, получивших пониженную интенсивность или миелоаблативное кондиционирование. Евро. J. Haematol.78 : 314-321.

61. 61.↵

    Кампманн, Б., Д. Кубит, Т. Уоллс, П.Найк, М. Депала, С. Самарасингхе, Д. Робсон, А. Хассан, К. Рао, Х. Гаспар, Г. Дэвис, А. Джонс, К. Кейл, К. Гилмор, М. Реал, М. Фу, Н. Нетт-Рис, А. Хьюитт, П. Амролия и П. Вейс. 2005. Улучшение результатов для детей с диссеминированной аденовирусной инфекцией после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Br. J. Haematol. 130 : 595-603.

62. 62.↵

    Кху, С. Х., А. С. Бейли, Дж. К. де Йонг и Б. К. Мандал. 1995. Аденовирусные инфекции у пациентов с вирусом иммунодефицита человека: клинические особенности и молекулярная эпидемиология.J. Infect. Dis.172 : 629-637.

63. 63.↵

    Коджаогланян Т., П. Фломенберг и М. С. Хорвиц. 2003. Воздействие аденовирусной инфекции на хозяина с ослабленным иммунитетом. Rev. Med. Virol.13 : 155-171.

64. 64.↵

    Колавич-Грей, С. А., Л. Н. Бинн, Дж. Л. Санчес, С. Б. Черсовски, К. С. Поляк, Ф. Митчелл-Реймундо, Л. В. Ашер, Д. В. Вон, Б. Х. Файнер и Б. Л. Иннис. 2002. Крупная эпидемия аденовирусной инфекции типа 4 среди военнослужащих: эпидемиологические, клинические и лабораторные исследования.Clin. Заразить. Дис.35 : 808-818.

65. 65.↵

    Kroes, A.C., E.P. de Klerk, A.C. Lankester, C.Malipaard, C.S. de Brouwer, E.C. Claas, E.C. Jol-van der Zijde и M.J. van Tol. 2007. Последовательное появление нескольких серотипов аденовируса после трансплантации педиатрических стволовых клеток. J. Clin. Virol. 38 : 341-347.

66. 66.↵

    Landry, M. L., C. K. Fong, K. Neddermann, L. Solomon, and G. D. Hsiung. 1987. Распространенная аденовирусная инфекция у хозяина с ослабленным иммунитетом. Подводные камни в диагностике. Являюсь. J. Med. 83 : 555-559.

67. 67.↵

    Lankester, A.C., M. van Tol, E. Claas, J. Vossen и A. Kroes. 2002. Количественное определение ДНК аденовируса в плазме для лечения инфекции у реципиентов трансплантата стволовых клеток. Clin. Заразить. Дис. 34 : 864-867.

68. 68.↵

    Ла Роса, А., Р. Чамплин, Н. Мирза, Дж.Гаевский, С. Гиралт, К. Ролстон, И. Раад, К. Якобсон, Д. Контойяннис, Л. Элтинг и Э. Уимби. 2001. Аденовирусные инфекции у взрослых реципиентов крови и трансплантатов костного мозга. Clin. Заразить. Дис.32 : 871-876.

69. 69.↵

    Лин, А. М., У. Сили, Б. Савольдо, А. М. Джуэлл, П. А. Пьедра, М. К. Бреннер и К. М. Руни. 2004. Модифицированные клетчаткой аденовирусы генерируют подгруппу перекрестно-реактивных аденовирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов для терапевтического применения.Blood103 : 1011-1019.

70. 70.↵

    Legrand, F., D. Berrebi, N. Houhou, F. Freymuth, A. Faye, M. Duval, J. Mougenot, F. Peuchmaur и M. Vilmer. 2001. Ранняя диагностика аденовирусной инфекции и лечение цидофовиром после трансплантации костного мозга детям. Трансплантация костного мозга. 27 : 621-626.

71. 71.↵

    Leruez-Ville, M., V. Minard, F. Lacaille, A. Buzyn, E. Abachin, S. Blanche, F.Фреймут и К. Рузиу. 2004. Цепная реакция полимеразы плазмы крови в реальном времени для управления диссеминированной аденовирусной инфекцией. Clin. Заразить. Дис.38 : 45-52.

72. 72.↵

    Leruez-Ville, M., M. Chardin-Ouachée, B. Neven, C.Picard, I. Le Guinche, A. Fischer, C. Rouzioux и S. Blanche. 2006. Описание вспышки аденовируса A31 в отделении детской гематологии. Трансплантация костного мозга. 38 : 23-28.

73. 73.↵

    Leung, A. Y., M. Chan, V. C. Cheng, K. Y. Yuen, and Y. L. Kwong. 2005. Количественное определение аденовируса в нижних дыхательных путях у пациентов без клинических респираторных заболеваний, связанных с аденовирусами. Clin. Заразить. Dis.40 : 1541-1544.

74. 74.↵

    Lichtenstein, D. L., K. Toth, K. Doronin, A. E. Tollefson и W. S. Wold. 2004. Функции и механизмы действия белков аденовируса Е3. Int. Rev. Immunol.23 : 75-111.

75. 75.↵

    Lion, T., R. Baumgartinger, F. Watzinger, S. Matthes-Martin, M. Suda, S. Preuner, B. Futterknecht, A. Lawitschka, C. Peters, U , Потшгер и Х. Гаднер. 2003. Молекулярный мониторинг аденовируса в периферической крови после аллогенной трансплантации костного мозга позволяет на ранней стадии диагностировать диссеминированное заболевание. Blood102 : 1114-1120.

76. 76.↵

    Липсон, С. М., И. А. Пошни, Р. Л. Эшли, Л. Дж.Grady, Z. Ciamician и S. Teichberg. 1993. Предполагаемая идентификация общих серотипов аденовируса по развитию дифференциальных цитопатических эффектов в культуре клеток карциномы легкого человека (A549). FEMS Microbiol. Lett.113 : 175-182.

77. 77.↵

    Ljungman, P., C.A. Gleaves, and J. D. Meyers. 1989. Респираторная вирусная инфекция у пациентов с ослабленным иммунитетом. Трансплантация костного мозга 4 : 35-40.

78. 78.↵

    Ljungman, P., P. Ribaud, M. Eyrich, S. Matthes-Martin, H. Einsele, M. Bleakley, M. Machaczka, M. Bierings, A. Bosi, N. Gratecos и C. Кордонье. 2003. Цидофовир для лечения аденовирусных инфекций после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: исследование Рабочей группы по инфекционным заболеваниям Европейской группы трансплантации крови и костного мозга. Трансплантация костного мозга. 31 : 481-486.

79. 79.↵

    Ljungman, P. 2004 г.Лечение аденовирусных инфекций у хозяина с ослабленным иммунитетом. Евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Dis.23 : 583-588.

80. 80.↵

    Lu, X., and D. D. Erdmann. 2006. Молекулярное типирование аденовирусов человека с помощью ПЦР и секвенирование частичной области гена гексона. Arch. Virol. 151 : 1587-1602.

81. 81.↵

    Mahr, J. A., and L. R. Gooding. 1999. Иммунное уклонение от аденовирусов. Иммунол. Ред.168 : 121-130.

82. 82.↵

    Мецгар, Д., М. Осуна, С. Инст, М. Ракха, К. Эрхарт, Д. Эльян, Х. Эсмат, доктор медицины Саад, А. Каджон, Дж. Ву, Г. К. Грей, М. А. Райан и К. Л. Рассел. 2005. ПЦР-анализ изолятов египетского респираторного аденовируса, включая определение видов, серотипов и коинфекций. J. Clin. Microbiol.43 : 5743-5752.

83. 83.↵

    Мистченко А.С., Диез Р.А., Мариани А.Л., Дж.Робальдо, А. Ф. Маффи, Г. Бейли-Бустаманте и С. Гринштейн. 1994. Цитокины при аденовирусной болезни у детей: связь уровней интерлейкина-6, интерлейкина-8 и альфа-фактора некроза опухоли с клиническим исходом. J. Pediatr.124 : 714-720.

84. 84.↵

    Morfin, F., S. Dupuis-Girod, S. Mundweiler, D. Falcon, D. Carrington, P. Sedlacek, M. Bierings, P. Cetkovsky, AC Kroes, MJ van Тол и Д. Тувено. 2005. Чувствительность аденовируса к противовирусным препаратам in vitro зависит от вида.Антивирь. Ther.10 : 225-229.

85. 85.↵

    Моррис, Д. Дж., Р. Дж. Купер, Т. Барр и А. С. Бейли. 1996. Полимеразная цепная реакция для экспресс-диагностики респираторной аденовирусной инфекции. J. Infect.32 : 113-117.

86. 86.↵

    Murtagh, P., C. Cerqueiro, A. Halac, M. Avila и A. Kajon. 1993. Аденовирусные респираторные инфекции типа 7h: отчет о 29 случаях острых заболеваний нижних дыхательных путей.Acta Paediatr. 82 : 557-561.

87. 87.↵

    Нагафудзи, К., К. Аоки, Х. Хендзан, К. Като, Т. Миямото, Т. Это, Ю. Нагатоши, Т. Охба, К. Обама, Х. Гондо , и М. Харада. 2004. Цидофовир для лечения аденовирусного геморрагического цистита у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация костного мозга. 34 : 909-914.

88. 88.↵

    Roelvink, P. W., A. Lizonova, J. G. Lee, Y. Li, J. M. Bergelson, R.В. Финберг, Д. Э. Бро, И. Ковесди и Т. Дж. Викхэм. 1998. Белок рецептора вируса Коксаки-аденовируса может функционировать как белок клеточного прикрепления для серотипов аденовирусов из подгрупп A, C, D, E и F. J. Virol.72 : 7909-7915.

89. 89.↵

    Розен, Ф. С., М. Д. Купер и Р. Дж. Веджвуд. 1995. Первичные иммунодефициты. N. Engl. J. Med. 333 : 431-440.

90. 90.↵

    Rutala, W.А., Дж. Э. Пикок, М. Ф. Герген, М. Д. Собси и Д. Дж. Вебер. 2006. Эффективность госпитальных бактерицидов против аденовируса 8, частой причины эпидемического кератоконъюнктивита в медицинских учреждениях. Противомикробный. Агенты Chemother.50 : 1419-1424.

91. 91.↵

    Санчес, JL, LN Binn, BL Innis, RD Reynolds, T. Lee, F. Mitchell-Raymundo, SC Craig, JP Marquez, GA Shepherd, CS Polyak, J. Conolly, and KF Kohlhase. 2001 г.Эпидемия респираторного заболевания, вызванного аденовирусом, среди новобранцев в армии США: эпидемиологические и иммунологические факторы риска у здоровых молодых людей. J. Med. Virol.65 : 710-718.

92. 92.↵

    Сарантис, Х., Дж. Джонсон, М. Браун, М. Петрик и Р. Теллиер. 2004. Комплексное обнаружение и серотипирование аденовирусов человека с помощью ПЦР и секвенирования. J. Clin. Microbiol.42 : 3963-3969.

93. 93.↵

    Schilham, M.W., E.C. Claas, W. van Zaane, B. Heemskerk, J.M Vossen, A.C. Lankester, R.E. Toes, M. Echavarría, A.C. Kroes и M.J. van Tol. 2002. Высокие уровни ДНК аденовируса в сыворотке коррелируют с летальным исходом аденовирусной инфекции у детей после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Clin. Заразить. Dis.35 : 526-532.

94. 94.↵

    Шнурр, Д., А. Боллен, Л. Кроуфорд-Миксза, М. Э. Дондеро и С. Яги. 1995. Смесь аденовирусов, выделенная из мозга больного СПИДом и энцефалитом.J. Med. Virol.47 : 168-171.

95. 95.↵

    Seidemann, K., A. Heim, E. D. Pfister, H. Köditz, A. Beilken, A. Sander, M. Melter, K. W. Sykora, M. Sasse и A. Wessel. 2004. Мониторинг аденовирусной инфекции у педиатрических реципиентов трансплантата с помощью количественной ПЦР: отчет о шести случаях и обзор литературы. Являюсь. J. Transplant. 4 : 2102-2108.

96. 96.↵

    Шетти, А. К., Э. Трейнор, Д. В. Хилл, К.М. Гутьеррес, А. Варфорд и Э. Дж. Барон. 2003. Сравнение традиционных вирусных культур с прямым флуоресцентным окрашиванием антител для диагностики внебольничных респираторных вирусных инфекций у госпитализированных детей. Педиатр. Заразить. Дис. J.22 : 789-794.

97. 97.↵

    Шилдс, А. Ф., Р. К. Хакман, К. Х. Файф, Л. Кори и Дж. Д. Мейерс. 1985. Аденовирусные инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. N. Engl. Дж.Med.312 : 529-533.

98. 98.↵

    Shike, H., C. Shimizu, J. Kanegaye, J. L. Foley и J. C. Burns. 2005. Количественное определение генома аденовируса при острой инфекции у здоровых детей. Педиатр. Заразить. Дис. J.24 : 29-33.

99. 99.↵

    Соареш, К. К., Э. М. Волотао, М. К. Альбукерке, К. М. Нозава, Р. Э. Линьярес, Д. Волохов, В. Чижиков, X. Лу, Д. Эрдман и Н. Сантос. 2004. Генотипирование кишечных аденовирусов с использованием анализа полиморфизма одноцепочечной конформации и анализа подвижности гетеродуплекса.J. Clin. Microbiol.42 : 1723-1726.

100. 100.↵

     Саут, М. А., Дж. Долен, Д. К. Бич и Р. Р. Миркович. 1982. Смертельный аденовирусный некроз печени при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Педиатр. Заразить. Дис.1 : 416-419.

101. 101.↵

     Top, F. H., Jr. 1975. Борьба с аденовирусным острым респираторным заболеванием у стажеров армии США. Yale J. Biol. Мед. 48 : 185-195.

102. 102.№

     Tuvia, J., B. Weisselberg, I. Shif, and G. Keren. 1988. Апластическая анемия, осложняющая аденовирусную инфекцию при синдроме Ди Джорджи. Евро. J. Pediatr. 147 : 643-644.

103. 103.↵

     Vabret, A., S. Gouarin, M. Joannes, C. Barranger, J. Petitjean, S. Corbet, J. Brouard, F. Lafay, JF Duhamel, B. Guillois, и Ф. Фреймут. 2004. Разработка анализа на основе ПЦР и гибридизации (консенсус ПЦР аденовирусов) для обнаружения и видовой идентификации аденовирусов в респираторных образцах.J. Clin. Virol.31 : 116-122.

104. 104.↵

     van Tol, MJ, EC Claas, B. Heemskerk, LA Veltrop-Duits, CS de Brouwer, T. van Vreeswijk, CC Sombroek, AC Kroes, MF Beersma, EP de Klerk, RM Эгелер, AC Lankester и MW Schilham. 2005. Аденовирусная инфекция у детей после трансплантации аллогенных стволовых клеток: диагностика, лечение и иммунитет. Трансплантация костного мозга. 35 (Дополнение 1) : S73-S76.

105. 105.№

     Venard, V., A. Carret, D. Corsaro, P. Bordigoni и A. Le Faou. 2000. Генотипирование аденовирусов, выделенных во время вспышки в отделении трансплантации костного мозга, показывает, что вовлечены различные штаммы. J. Hosp. Инфекция. 44 : 71-74.

106. 106.↵

     Видела, К., Г. Карбаллал, А. Мисирлиан и М. Агилар. 1998. Острые инфекции нижних дыхательных путей, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом и аденовирусом, среди госпитализированных детей из Аргентины.Clin. Диаг. Virol.10 : 17-23.

107. 107.↵

     Villamea, L., M. Echavarría, C. Ricarte, G. Elbert, J. Fernandez, and G. Carballal. 2002. Отсутствие выявления аденовируса посевом и ПЦР в лейкоцитах периферической крови здоровых доноров, abstr. T40. Abstr. 18-й год. Clin. Virol. Symp. Клируотер-Бич, Флорида.

108. 108.↵

     Walls, T., A. G. Shankar и D. Shingadia. 2003. Аденовирус: патоген, который становится все более важным у детей после трансплантации костного мозга.Lancet Infect. Дис.3 : 79-86.

109. 109.↵

     Walls, T., K. Hawrami, I. Ushiro-Lumb, D. Shingadia, V. Saha и A. G. Shankar. 2005. Аденовирусная инфекция после трансплантации костного мозга детям: всегда ли необходимо лечение? Clin. Заразить. Dis.40 : 1244-1249.

110. 110.↵

     Вассерман Р., К. С. Август и С. А. Плоткин. 1988. Вирусные инфекции у детей, перенесших трансплантацию костного мозга.Педиатр. Заразить. Дис. J.7 : 109-115.

111. 111.↵

     Винкельштейн, Дж. А., М. К. Марино, Х. М. Ледерман, С. М. Джонс, К. Салливан, А. В. Беркс, М. Е. Конли, К. Каннингем-Рандлс и Х. Д. Охс. 2006. Х-сцепленная агаммаглобулинемия: отчет о реестре 201 пациента в Соединенных Штатах. Медицина (Балтимор) 85 : 193-202.

112. 112.↵

     Xu, W., M.C. McDonough и D. D. Erdman. 2000. Видоспецифическая идентификация аденовирусов человека методом мультиплексной ПЦР.J. Clin. Microbiol.38 : 4114-4120.

113. 113.↵

     Йолкен, Р. Х., К. А. Бишоп, Т. Р. Таунсенд, Э. А. Болиард, Дж. Бартлетт, Г. В. Сантос и Р. Сарал. 1982. Инфекционный гастроэнтерит у реципиентов костного мозга. N. Engl. J. Med. 306 : 1010-1012.

114. 114.↵

     Юсуф, У., Г. А. Хейл, Дж. Карр, З. Гу, Э. Бенаим, П. Вудард, К. А. Касоу, Е. М. Хорвиц, В. Люнг, Д. К. Шривастава, Р. Хандгретингер , и Р.Т. Хайден. 2006. Цидофовир для лечения аденовирусной инфекции у педиатрических пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация 81 : 1398-1404.

Аденовирус — Консультант по инфекционным заболеваниям

: что нужно знать каждому врачу

Название и классификация возбудителя

Аденовирус — это двухцепочечный ДНК-вирус семейства Adenoviridae.

Аденовирусы человека делятся на шесть видов (A-F).Индивидуальные серотипы обозначены цифрами (например, Ad5, Ad7). Клинические синдромы связаны с конкретными серотипами, хотя штаммы подвержены широким географическим и временным вариациям, приводящим к вспышкам аденовирусной инфекции.

Какое лечение лучше всего?

Не существует одобренных FDA средств для лечения аденовирусных инфекций. Наиболее эффективным, клинически доступным противовирусным средством, активным против аденовируса, является цидофовир. Цидофовир также является препаратом, который имеет наиболее опубликованный опыт лечения тяжелых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом.Роль противовирусной терапии аденовирусных инфекций во многом зависит от клинических условий. Существует несколько широких категорий аденовирусных инфекций, которые можно определить как поражение в основном определенных систем органов (например, респираторные заболевания, глазные заболевания, желудочно-кишечные заболевания, мочеполовые заболевания, заболевания центральной нервной системы и заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Цидофовир, аналог ациклических нуклеозидов, ингибирует аденовирусную ДНК-полимеразу и вызывает прекращение синтеза ДНК.Основная токсичность цидофовира — нефротоксичность. Нет рандомизированных контролируемых исследований эффективности цидофовира при лечении аденовирусной инфекции. Тем не менее, существуют многочисленные сообщения о случаях и серии пациентов с ослабленным иммунитетом, успешно лечившихся цидофовиром. Специфические системы органов, обычно поражаемые аденовирусной инфекцией у пациентов с ослабленным иммунитетом, включают дыхательную, печеночную и мочевую системы. Также может возникнуть колит, поражение глаз. Лечение цидофовиром в дозе 5 мг / кг один раз в неделю является рекомендуемой дозой при инвазивном и диссеминированном заболевании, хотя ограничивающая дозу токсичность у пациентов, получающих несколько нефротоксических препаратов, является обычным явлением.Нефротоксичность лечения цидофовиром может быть уменьшена за счет адекватной гидратации и совместного применения пробенецида, хотя существуют ограниченные данные о защитном действии пробенецида. В некоторых из этих исследований также использовался рибавирин либо в сочетании, либо в качестве профилактического средства до развития явной аденовирусной инфекции.

Основными факторами риска развития стойкой аденовирусной виремии и инвазивного заболевания являются низкое количество Т-лимфоцитов и лечение или протоколы, которые непосредственно снижают количество Т-лимфоцитов, включая антитимоцитарный глобулин, истощенные Т-лимфоциты трансплантаты, алемтузумаб и длительную иммуносупрессию.Стойкие и повышающиеся уровни аденовируса в периферической крови коррелируют с повышенным риском инвазивных заболеваний и смертности. У пациентов с высоким риском аденовирусного заболевания рекомендуются превентивные стратегии. Уровни аденовируса в периферической крови контролируют еженедельно с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и назначают превентивную терапию цидофовиром, когда вирусная нагрузка превышает заранее заданные пороговые уровни. Уровень, на котором следует применять эмпирическую превентивную терапию, не является однозначным, поскольку риск инвазивного заболевания сильно зависит от сопутствующих факторов риска.У пациентов с самым высоким риском уровни аденовируса всего 100 копий / мл использовались в качестве порогового значения для превентивного лечения, тогда как 10 000 копий / мл использовались в качестве порогового значения для пациентов с более низким риском. Следует отметить, что наличие циркулирующей аденовирусной ДНК может присутствовать у здоровых людей, хотя и реже и на более низких уровнях.

Решения относительно превентивного лечения цидофовиром в этой ситуации аналогичны решению относительно лечения ЦМВ у реципиентов трансплантата, у которых быстро растущая вирусная нагрузка коррелирует с повышенным риском заболевания, но решение о назначении лечения основано на риске для хозяина. факторов, а также абсолютная вирусная нагрузка.Кроме того, экстраполяция результатов на основе вирусной нагрузки между учреждениями затруднена из-за различий в методологии тестирования и чувствительности в разных лабораториях. Таким образом, проверка характеристик производительности ПЦР-теста и корреляции с результатами, зависящими от учреждения, имеет решающее значение при принятии терапевтических решений на основе измерений ПЦР аденовируса.

Рекомендуется снизить дозу цидофовира (1 мг / кг) три раза в неделю для ограничения нефротоксичности, особенно при применении в качестве превентивной терапии, основанной только на вирусной нагрузке при отсутствии симптомов заболевания.Мы успешно использовали этот режим с более низкими дозами с приемлемой токсичностью и подавлением виремии в условиях ТГСК (неопубликованные наблюдения). Продолжительность терапии, будь то превентивная терапия или лечение активного заболевания, остается неустановленной. Однако ясно, что пациент остается в группе значительного риска до тех пор, пока не восстановится количество Т-клеток, особенно аденовирус-специфический клеточно-опосредованный иммунитет. Таким образом, снижение ятрогенной иммуносупрессии в той степени, в которой это возможно, является критическим аспектом успешного лечения аденовирусной инфекции у пациента с ослабленным иммунитетом.Важно отметить, что, хотя цидофовир обладает активностью против многих вирусов герпеса и используется в качестве спасательной терапии при ЦМВ-инфекции, режим более низкой дозы 1 мг / кг три раза в неделю для аденовируса может оказаться недостаточным для лечения или предотвращения реактивации ЦМВ. или заболевание у пациента с ослабленным иммунитетом. Таким образом, ЦМВ-болезнь развивается у пациентов, проходящих лечение от аденовируса по схеме цидофовира трижды в неделю.

Хотя местный цидофовир был эффективен на животных моделях аденовирусного глазного заболевания, токсичность в испытаниях на людях привела к отказу от его разработки для лечения конъюнктивита.Как уже упоминалось, хотя рибавирин использовался для лечения аденовирусных инфекций, его клинический успех был различным. Кроме того, рибавирин неактивен в отношении нескольких серотипов аденовируса, поэтому его использование обычно не рекомендуется при аденовирусных инфекциях.

Развитие устойчивости к цидофовиру было зарегистрировано на животных моделях, но его значимость для клинической неэффективности лечения не была продемонстрирована. Как описано ранее, основной детерминантой успешного лечения является восстановление иммунной функции, а роль цидофовира заключается в подавлении репликации аденовирусов до тех пор, пока не произойдет восстановление иммунитета.

Тестирование изолятов аденовируса на лекарственную устойчивость обычно не проводится.

Альтернативные методы лечения сосредоточены на доставке Т-клеток с активностью против аденовируса. Такие методы лечения можно в широком смысле классифицировать как использование невыбранных донорских лимфоцитов, популяций донорских лимфоцитов, избирательно обогащенных по активности против аденовируса, или цитотоксических Т-лимфоцитов, генерируемых стимуляцией эпитопами аденовируса ex vivo. Хотя инфузия донорских лимфоцитов, как сообщается, была успешной в рефрактерных случаях аденовирусной инфекции, сопутствующие осложнения болезни трансплантат против хозяина (GVHD) ограничивают ее полезность.Было продемонстрировано, что аденовирус-специфические Т-лимфоциты, полученные после стимуляции аденовирусом in vitro и отобранные на основе секреции цитокинов, снижают аденовирусную нагрузку в крови. Альтернативный подход, который успешно применялся против EBV-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания, недавно был расширен и теперь включает лечение аденовирусных инфекций у пациентов с HSCT. Линии цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) генерируются и размножаются in vitro путем инкубации с трансдуцированными аденовирусом клетками или клетками, в которых аденовирусные белки экспрессируются посредством трансфекции.Инфузия этих линий CTL привела к снижению аденовирусной нагрузки у нескольких пациентов и успешному лечению рефрактерного заболевания. Ограниченность затрат, рабочей силы и времени, необходимых для создания индивидуальных линий CTL для отдельных пациентов, ограничивает доступность таких методов лечения для узкоспециализированных исследовательских лечебных учреждений. Тем не менее, технический прогресс сокращается, что является препятствием для более широкой доступности таких методов лечения.

Липид-конъюгированная форма цидофовира (гексадецилоксипропилцидофовир) в настоящее время проходит клинические испытания для лечения различных вирусных инфекций, включая аденовирус.Способность липидного конъюгата подвергаться быстрой клеточной транслокации в кишечнике и в клетки-мишени до расщепления до активной формы лекарственного средства позволяет пероральное введение и может ограничивать нефротоксичность.

Как пациенты заражаются этой инфекцией и как предотвратить распространение среди других пациентов?

Эпидемиология

Эпидемиология аденовирусной инфекции сильно зависит от возраста исследуемых популяций. Определенные серотипы поражают в первую очередь детей, а взрослые остаются более восприимчивыми к другим, отличным серотипам.Аденовирус выделяется со стулом в течение длительных периодов времени, особенно у детей, которые могут выделять вирус бессимптомно в течение нескольких месяцев. Аденовирусная инфекция может протекать бессимптомно, что затрудняет отнесение конкретных клинических синдромов к вирусным изолятам. Однако определенные серотипы (например, 40 и 41) связаны со вспышками диарейных заболеваний, которые передаются фекально-оральным путем. Эпидемические вспышки респираторного заболевания, связанного с аденовирусом, в первую очередь пневмонии, давно известны среди призывников.Такие эпизоды обычно возникают с наступлением холодов и в первую очередь у тех, у кого не было предыдущего контакта, отсюда высокая частота случаев у новобранцев. Кроме того, ограничение таких эпидемий условиями барачного типа предполагает, что тесный контакт и, возможно, стресс и усталость способствуют эффективной передаче. Респираторное заболевание возникает в основном путем капельной передачи инфекционных выделений.

Конъюнктивит может передаваться от человека к человеку или через фомиты, а также может быть связан с контактом с загрязненной водой, например, в плавательных бассейнах.Эпидемический кератоконъюнктивит — это отдельное заболевание, которое очень заразно и связано с определенными серотипами, такими как Ad37.

Аденовирусные инфекции распространены во всем мире и распространены повсеместно во всех популяциях, хотя передача увеличивается из-за плохой гигиены и перенаселенности. Геморрагический цистит чаще встречается у мужчин.

Заболеваемость аденовирусной респираторной инфекцией среди военнослужащих увеличивалась в периоды, когда призывников больше не вакцинировали.Общая заболеваемость аденовирусной инфекцией среди населения в целом не претерпела явных изменений; однако кластерные вспышки среди детей происходят во всем мире.

Проблемы инфекционного контроля

Для предотвращения внутрибольничной передачи аденовируса следует соблюдать меры предосторожности в отношении капель и строгую гигиену рук.

Вакцина против серотипов 7 и 4 обычно была доступна для вооруженных сил до прекращения производства в 1999 году. Вакцина недавно была повторно одобрена для использования среди военнослужащих в возрасте от 17 до 50 лет.Вакцина представляет собой пероральный состав, содержащий живой аденовирус. Две таблетки, одна из которых содержит Ad4, а другая — Ad7, вводятся однократно. Покрытие приводит к инфицированию кишечного тракта, минуя дыхательную систему, и приводит к сероконверсии. Вакцина не аттенуированная; поэтому штаммы аденовирусной вакцины выделяются со стулом в течение 28 дней после введения. Вакцина не одобрена для использования беременными женщинами. Однако во время полевых испытаний вакцины произошло четыре беременности, и ни одна из женщин или детей не продемонстрировала каких-либо побочных эффектов вакцины.Вакцина против аденовируса в настоящее время недоступна для использования в гражданских целях.

Основные защитные механизмы против аденовирусной инфекции опосредованы клетками. Как CD4 +, так и CD8 + Т-лимфоциты, специфичные для эпитопов аденовируса, обнаруживаются у людей. CD4 + Т-лимфопения является основным фактором риска инвазивной инфекции у хозяина с ослабленным иммунитетом, и возвращение CD4 + Т-клеток коррелирует с выздоровлением от инфекции. Врожденные иммунные ответы явно вызываются аденовирусной инфекцией, а секреция интерферона индуцируется аденовирусной инфекцией.Несколько генов аденовируса модулируют иммунный ответ хозяина с помощью множества механизмов. Белок E1A ингибирует передачу сигнала IFN. РНК аденовируса VA, небольшие некодирующие РНК блокируют остановку трансляции хозяина, которая обычно возникает в ответ на вирусную инфекцию. Белки E3 мешают презентации антигена хозяина, высвобождению хемокинов и апоптозу инфицированных клеток. В соответствии с функцией этих генов аденовируса, наиболее устойчивые воспалительные реакции часто наблюдаются у пациентов или у животных, инфицированных аденовирусными векторами, в которых гены аденовируса с иммуномодулирующей функцией были удалены.

Клинически основными факторами риска инфицирования являются различные типы иммуносупрессии. Хотя все пациенты с врожденными и приобретенными формами иммунодефицита подвергаются повышенному риску, конкретные состояния, по-видимому, являются более серьезными факторами риска. Среди пациентов с HSCT подобранные трансплантаты неродственного донора и иммуносупрессивная терапия, такая как антитимоцитарный глобулин (ATG) и алемтузумаб, связаны с повышенным риском. Болезнь трансплантат против хозяина была связана с диссеминированной аденовирусной инфекцией, но неясно, действительно ли РТПХ предрасполагает к аденовирусной болезни.Факторы риска аденовирусного заболевания при трансплантации солидных органов (СОТ) включают педиатрическую трансплантацию, терапию антилимфоцитарными глобулинами, трансплантацию печени и тонкой кишки, а также серологические исследования на аденовирусы, положительные и отрицательные для реципиентов.

На ранней стадии заражения присутствуют эозинофильные ядерные включения с характерным четким ореолом. Смазанные клетки — это характерная особенность клеток на поздней стадии инфекции. В размазанных клетках ядерная мембрана нечеткая, а ядро ​​почти полностью занято большим круглым или овальным базофильным включением.

Каковы клинические проявления заражения этим организмом?

Респираторное заболевание у детей: Аденовирусное респираторное заболевание проявляется в широком спектре клинических проявлений, от легкого заболевания верхних дыхательных путей до явной пневмонии. Респираторные симптомы могут сопровождаться фарингитом и лимфаденопатией. Сообщалось о вспышках пневмонии с высокой летальностью у детей, хотя в целом они легкие. В некоторых сериях госпитализированных детей с документально подтвержденной аденовирусной инфекцией наблюдались высокая температура, лейкоцитоз и экссудативный фарингит, напоминающие бактериальную инфекцию.Ad3 и рекомбинантные штаммы были связаны с серьезными вспышками аденовирусной респираторной инфекции со смертельным исходом у маленьких детей. Фарингоконъюнктивальная лихорадка — это синдром, характеризующийся конъюнктивитом, фарингитом, лихорадкой, а также преаурикулярной и шейной лимфаденопатией. Респираторные симптомы могут отсутствовать, а инфекция может проявляться в виде изолированного конъюнктивита. Острое респираторное заболевание (ОРЗ) в сгруппированных условиях: ОРЗ также включает в себя целый спектр заболеваний, от относительно легких заболеваний верхних дыхательных путей до явной пневмонии.Симптомы во время вспышек среди призывников варьировались от фарингита, кашля и лихорадки до бронхита и пневмонита. Ad4, Ad7 и Ad14 чаще всего ассоциировались со вспышками заболеваний среди новобранцев. В этом случае тяжесть заболевания может быть значительной, что приводит к госпитализации более 40% пациентов с симптомами.

Заболевания глаз

Острый конъюнктивит: Аденовирусный конъюнктивит проявляется как односторонний или, чаще, двусторонний фолликулярный конъюнктивит.Передача может происходить от контактов и фомитов или от общего источника воздействия источников воды, таких как бассейны или пруды с пресной водой. Заболевание, как правило, доброкачественное и проходит самостоятельно, проходит менее чем за 7 дней без последствий. Конъюнктивит чаще всего связан с Ad3 и Ad7.

Эпидемический кератоконъюнктивит (EKC): Синдром EKC клинически отличается от доброкачественного аденовирусного конъюнктивита, часто встречающегося у детей. ЭКК характеризуется более серьезными симптомами, включая боль, слезотечение и светобоязнь.Вовлечение часто бывает односторонним, но может распространяться на оба глаза. Воспаление может быть обширным, приводя к помутнению подкорневой области и рубцеванию с нарушением зрения. EKC очень заразен и был связан с Ad8, Ad19, Ad37 и, реже, с другими серотипами.

Заболевание мочеполовой системы: Геморрагический цистит, вызванный аденовирусом, характеризуется макрогематурией при отсутствии других идентифицируемых причин и выявления аденовирусов в моче и крови. Геморрагический цистит по неизвестным причинам в основном возникает у молодых мужчин.Геморрагический цистит связан с серотипами 11 и, в меньшей степени, 21. Макрогематурия возникает в течение 2-5 дней, сопровождается дизурией, но проходит самостоятельно и проходит без последствий. Однако тяжесть и осложнения геморрагического цистита, вызванного аденовирусной инфекцией, у пациентов с ослабленным иммунитетом намного выше.

Заболевания желудочно-кишечного тракта: Ad40 и Ad41 являются преобладающими штаммами, которые считаются серьезными причинами детской диареи. Основным симптомом является диарея, которая иногда может быть продолжительной.Проспективные исследования показали, что значительное количество инфекций, возникающих во время вспышек, может протекать бессимптомно.

Инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом: Аденовирусная инфекция является особенно сложной проблемой для пациентов с ТГСК и SOT, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска, приводящими к нарушению функции Т-клеток. Аденовирусное заболевание также более вероятно в педиатрической популяции с ослабленным иммунитетом и коррелирует с более высоким риском первичной инфекции и реактивации.Распространенная инфекция может поражать практически любую систему органов, вызывая клинически значимый гепатит, пневмонию, геморрагический цистит или колит. Заражение пересаженного органа особенно вероятно у реципиентов SOT.

Респираторное заболевание: Аденовирусная пневмония, как и другие вирусные пневмонии, обычно проявляется интерстициальными инфильтратами. Кашель обычно непродуктивен при отсутствии бактериальной суперинфекции. Гистопатологически показано, что аденовирусная пневмония у реципиента трансплантата легкого приводит к бронхоцентрическому некрозу, кровоизлиянию и клеточной инфильтрации.Множественные типы клеток (пневмоциты, макрофаги и клетки бронхиального эпителия) продемонстрировали признаки аденовирусной инфекции с характерными ядерными включениями (размазанные клетки). Аденовирусный колит может проявляться у взрослых с ослабленным иммунитетом как воспалительный гастроэнтерит с отслоением эпителия и инфекцией бокаловидных клеток с типичными включениями в рассеянных клетках.

Заболевание печени: аденовирусный гепатит имеет наихудший прогноз у реципиентов трансплантата печени, но может также возникать у пациентов с ТГСК.Хотя аденовирусный гепатит чаще встречается у детей, он также встречается у взрослых реципиентов трансплантата печени и имеет неблагоприятный прогноз. Модель коагуляционного некроза описана при аденовирусном гепатите. Отсутствие выраженного воспаления может быть более характерным для аденовирусной этиологии, чем GVHD или отторжение.

Как определить организм?

Образцы ткани пораженного органа обычно наиболее полезны. Респираторные выделения, мазки из носоглотки полезны при диагностике респираторных и глоточных инфекций.Соскобы конъюнктивы или мазки могут быть исследованы при конъюнктивите. Обнаружение вируса в кале может быть полезным для эпидемиологического расследования, но часто бывает положительным в течение месяцев после острой инфекции из-за бессимптомного выделения. У пациентов с ослабленным иммунитетом образцы биопсии могут быть очень полезны для документирования причины гепатита или колита, позволяя идентифицировать вирус или диагностические гистопатологические изменения в инфицированных клетках. Бронхоскопические образцы могут быть исследованы в случаях пневмонита у пациентов с ослабленным иммунитетом.Серийное количественное определение вирусной нагрузки аденовируса в периферической крови с помощью ПЦР чрезвычайно полезно для мониторинга пациентов с SOT и HSCT высокого риска.

Аденовирус может быть обнаружен непосредственно в образцах дыхательных путей, глаз или мочи путем фиксации клеток, окрашивания антителами и исследования клеток с помощью флуоресцентной микроскопии. Несмотря на то, что прямой тест на антиген является быстрым, он обычно менее чувствителен (~ 60%), чем посев. Электронная микроскопия выявляет массивы вирионов в клетках, инфицированных аденовирусом, но не используется вне рамок исследования.

Аденовирус можно культивировать путем инокуляции на выращенные в лаборатории линии клеток человека или ксеногенные клетки. Рост обычно оптимален на человеческих клетках. Рост некоторых серотипов лучше всего происходит на клетках HEK 293, которые трансформируются генами аденовируса, которые могут обеспечивать вспомогательную функцию для заражающего вируса. Рост подтверждается окрашиванием на антигены аденовируса.

• Аденовирус можно культивировать на различных линиях клеток человека. Техника флакона с оболочкой включает окрашивание монослоев инфицированных клеток вирус-специфическими антителами через 48 часов после заражения.

• Цитопатический эффект (ЦПЭ) может проявиться в течение 2 часов, но может занять несколько недель, в зависимости от размера посевного материала и других факторов. Зараженные клетки набухают, округляются, отделяются от планшета и в конечном итоге подвергаются лизису.

• Серотипирование обычно не проводится, но может проводиться в исследовательских целях. ПЦР и секвенирование также могут использоваться для дальнейшей характеристики и классификации генотипов аденовирусов.

• Репликативный цикл происходит в течение 24-36 часов in vitro, но клиническое обнаружение с помощью обычного культивирования может занять дни или недели.

• Общие методы культивирования очень чувствительны и традиционно являются золотым стандартом для обнаружения аденовирусов. Однако для достижения полной чувствительности культуры необходимо выдерживать в течение длительного времени.

Количественная ПЦР теперь коммерчески доступна для измерения аденовирусной нагрузки в крови. Такое тестирование может также выполняться на других жидкостях организма, но стандартизация такого тестирования проблематична, а интерпретация результатов может быть сложной. И чувствительность, и специфичность высоки при проведении в опытных лабораториях.Методы ПЦР специфичны для геномных последовательностей, представленных в используемых праймерах, и поэтому могут быть ограничены диапазоном штаммов, которые они способны обнаруживать.

Иммуноферментный анализ (ELISA) доступен и является быстрым, но менее чувствительным, чем посев.

Как этот организм вызывает болезнь?

Описаны белки, кодируемые аденовирусом, которые могут быть важны для уклонения от иммунитета, защиты инфицированных клеток от апоптоза и предотвращения отключения клеток-хозяев.

Детерминанты тканево-предпочтительного патогенеза, проявляемые разными штаммами (например,грамм. склонность Ad 40/41 вызывать заболевание желудочно-кишечного тракта) не охарактеризованы и вряд ли основаны на специфическом клеточном тропизме, поскольку рецепторы аденовируса, как известно, не обладают высокой специфичностью к типу клеток.

КАКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА для конкретных рекомендаций по ведению и лечению?

Берк, А., Книп, Д.М., Хоули, П.М. «Аденовирусы: вирусы и их репликация». Области вирусологии. т. 2. 2007. С. 2355–94. (Комплексный обзор вирусологии, эпидемиологии и патологии аденовирусных инфекций у иммунокомпетентных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом.)

Лин, А.М., Кристин, А., Майерс, Г.Д. «Терапия цитотоксическими Т-лимфоцитами с донорскими Т-клетками предотвращает и лечит аденовирусные и вирусные инфекции Эпштейна-Барра после гаплоидентичной трансплантации неродственных стволовых клеток». Кровь. т. 114. 2009. С. 4283-92. (Описание новой альтернативной терапии цитотоксическими Т-клетками, направленной специально против аденовируса и других вирусных инфекций у реципиентов трансплантата.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. «Как я лечу аденовирус у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток». Кровь. т. 116. 2010. С. 5476-85. (Всестороннее обсуждение стратегий стратификации риска аденовирусной инфекции и терапевтических алгоритмов для пациентов с ТГСК высокого риска.)

Волд, З., Хорвиц, М., Книп, Д.М., Хоули, П.М. «Аденовирусы». Области вирусологии. т. 2. 2007. С. 2395-436. (Комплексный обзор вирусологии, эпидемиологии и патологии аденовирусных инфекций у иммунокомпетентных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом.)

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине».Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Аденовирусная инфекция — обзор

Эпидемиология

Аденовирусные инфекции распространены повсеместно. У большинства людей имеются серологические доказательства предшествующей аденовирусной инфекции к возрасту 10 лет, при этом часто в раннем детстве они инфицированы несколькими типами аденовирусов. ⁵ Примерно 50% всех аденовирусных инфекций приводит к субклиническому заболеванию, а большинство симптоматических инфекций протекает в легкой форме и проходит самостоятельно. ²⁸ Таким образом, большинство аденовирусных инфекций остаются недокументированными, а эпидемиологические данные получены в результате нескольких эпидемиологических исследований и расследований спорадических вспышек. Эпидемиологические исследования, проведенные в Соединенных Штатах в 1960-х и 1970-х годах, показали, что от 5% до 10% всех фебрильных заболеваний у младенцев и детей младшего возраста связаны с аденовирусными инфекциями, обычно поражающими дыхательные пути и обычно вызываемыми типами 1, 2, 3, и 5. ^6,28 Согласно исследованию, проведенному в Соединенном Королевстве, 61% задокументированных аденовирусных инфекций имел место у детей младше 5 лет. ³² Хотя типы, вызывающие респираторные заболевания, могут передаваться через аэрозольные капли, длительная секреция после острой инфекции происходит через желудочно-кишечный тракт, так что фекально-оральная передача может быть причиной значительного числа инфекций у маленьких детей. ²⁸ Спорадические вспышки детских инфекций были зарегистрированы в детских садах, летних лагерях и общественных бассейнах. ³³

Напротив, острые аденовирусные инфекции реже встречаются у иммунокомпетентных взрослых, за заметным исключением призывников. В этой популяции было хорошо задокументировано несколько эпидемий ОРЗ, вызванных аденовирусами, которые привели к значительной заболеваемости. ³⁴ Первоначальные исследования с участием военнослужащих показали, что эти эпидемии чаще всего вызывались аденовирусами типов 4 и 7, что привело к разработке живой пероральной вакцины, которая вводилась военным до 1999 года. ³⁵ После отмены вакцины возобновились вспышки респираторных инфекций, связанных с аденовирусом. ⁹ В последующих исследованиях военнослужащих исследователи продемонстрировали, что типы 3, 4 и 21 являются наиболее распространенными аденовирусными инфекциями ¹⁰ и что несколько аденовирусов группы B, включая типы 3, 7, 14 и 21, вызывают Вспышки ОРЗ.