Чем лечат лямблии у детей: Лямблиоз у детей: принципы базисной терапии (на основании Рабочего протокола диагностики и лечения лямблиоза у детей 2013 г.) | Бельмер С.В., Новикова В.П.

Считается, что лямблии являются главными подозреваемыми в таких заболеваниях как диатез, аллергия, периодические боли в области живота и недобор веса у ребенка. Так ли это на самом деле и действительно ли лямблиоз представляет угрозу для организма человека?

Лямблиоз принято считать «болезнью грязных рук» и именно поэтому основная группа риска данного заболевания – это дети, однако исходя из исследований известно, что и 20% взрослого населения нашей планеты заражены лямблиями.

Лямблиоз – это заболевание, вызываемое одноклеточными организмами – лямблиями, обитающими в тонком кишечнике и делящиеся на 2 группы:

Живые и активные лямблии, имеющие щупальца-жгутики, с помощью которых они и присасываются к стенкам кишечника

Цисты лямблий – неподвижные и неактивные.

Заразиться лямблиями очень легко и для этого достаточно не помыть руки после транспорта или прогулки на улице. Существует три пути заражения лямблиями:

Контактно-бытовой. Заражение происходит через бытовые предметы, загрязненные цистами лямблий: игрушки, постель, кухонная посуда.

Водный. Заражение лямблиями происходит при употреблении плохо очищенной питьевой воды или при купании в загрязненных водоемах.

Пищевой. Заражение происходит при употреблении человеком продуктов питания, инфицированных цистами лямблий, которые погибают лишь при термической обработке.

Таким образом, лямблии легко могут проникать в организм человека через рот и «поселяться» у него в тонком кишечнике. Интересно, что уже в толстом кишечнике живые и активные лямблии не выживают, так как им там не подходит среда обитания.

Несмотря на то, что основная группа людей, зараженных лямблиями – это дети в возрасте от одного до четырех лет, они переносят это заболевание значительно легче, чем остальные.

Обнаружить лямблиоз достаточно сложно и происходит это почти всегда случайно – при сдаче планового анализа кала. Однако существует ряд признаков, которые так же могут свидетельствовать о наличии лямблий в тонком кишечнике ребенка:

• частые боли вокруг пупка;
• вздутие живота;
• проявления метеоризма;
• частая тошнота;
• периодические приступы рвоты;
• нарушения нормализации стула – диарея чередуется с запорами;
• проявления атопического дерматита;
• недобор в весе;
• хроническая утомляемость;
• частые головные боли;
• плаксивость и раздражительность.

Данные признаки могут быть причиной самых разных заболеваний, поэтому, чтобы действительно убедиться в наличии или отсутствии лямблий в организме человека, необходимо провести лабораторные исследования кала малыша.

На самом деле с лямблиозом человечество столкнулось еще несколько веков назад, но и по сей день существуют мифы, связанные с данным заболеванием:

Считается, что лямблиоз крайне опасным для организма человека, однако многие известные педиатры утверждают, что название заболевания, на самом деле, более устрашающее, чем само заболевание.

Некоторые врачи говорят, что лямблии могут обитать в печени и желчном пузыре, становясь при этом причиной, например, цирроза. На самом деле это миф, так как лямблии не могут нигде выжить, кроме тонкого кишечника.

Некоторые специалисты могут обещать найти любых паразитов, включая лямблии, с помощью УЗИ или компьютерной диагностики. На самом деле с помощью данной техники этого сделать невозможно.

Стоит ли лечить лямблиоз и если да, то какие методики для этого существуют? На самом деле при обнаружении лямблиоза у ребенка не всегда есть необходимость в лечении. Зачастую у здорового ребенка иммунитет «встает» на защиту организма, мобилизуя все свои силы, и создает для лямблий такие условия, при которых они погибают.

Однако это не означает, что лямблиоз вообще не стоит лечить. При некоторых тяжелых случаях, когда у ребенка диарея длится более 10 суток, наблюдается явная потеря веса, да еще и все сопровождается атопическим дерматитом, то врач делает назначения по определенной схеме, с учетом специально разработанных медикаментов.

Также обязательно узнайте о том, почему иногда поднимается высокая температура без симптомов и что в таких случаях необходимо делать

Лямблиоз: бояться или смеяться? — Летидор

О лямблиях наслышаны все. Этот паразитический организм – самый распространенный на Земле, им заражены не менее 25% земного населения. В России врачи очень часто назначают детям обследование на лямблий. Почему-то принято считать, что лямблии виноваты чуть ли не во всех детских болезнях. Частые ОРВИ – лямблии, затяжной кашель – тоже лямблии, жалобы со стороны пищеварительной системы – тоже они виноваты. И даже в бледности ребенка или темных кругах под глазами тоже винят этих паразитов, хотя такое состояние вполне может быть просто конституционной особенностью ребенка.

Как происходит заражение

Лямблиями заражаются при проглатывании их цист. Из цист выходят лямблии и начинают размножаться. В кишечнике человека часть лямблий окружается особой прочной оболочкой и образует цисты – расселительные стадии, существующие специально для того, чтобы заражать другие организмы. Эти цисты выводятся из организма с фекалиями, лямблии из них в организме этого человека не выходят.

Цисты лямблий очень мелкие, по размерам они сравнимы с бактериальной клеткой, и не задерживаются бытовыми очистительными фильтрами, чтобы ни утверждали производители.

До сих пор распространено мнение, что лямблии поражают желчный пузырь и даже печень, хотя исследования, проведенные еще в середине прошлого века, показали, что желчь действует на лямблий губительно, в ней они быстро погибают.В действительности, лямблии привязаны только к двенадцатиперстной кишке и начальному отделу тонкого кишечника. Часто лямблий обнаруживают в стуле детей, не имеющих вообще никаких жалоб. Поэтому нужно различать лямблиоз как болезнь, и  бессимптомное носительство.

Лямблиоз может проявляться как острое заболевание, сопровождающееся поносом несколько раз в день, и хронический лямблиоз, проявляющийся периодическими послаблениями стула, которые могут сменяться запорами, тошнотой, болями в околопупочной области живота слева. Характерны боли, возникающие натощак — и наоборот, прием пищи приносит облегчение. В целом все эти симптомы проявляются нерезко, не сопровождаются повышением температуры, и общее состояние больного не страдает.

Лямблии сами по себе не являются причиной атопического дерматита, распространенного среди детей младшего возраста, но могут утяжелять его течение. Наличие атопического дерматита является показанием к лечению даже при отсутствии выраженных жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта.

Известно, что лямблиоз – самоизлечивающееся заболевание, и обычно через 3-5 месяцев организм от лямблий очищается. Однако у нас велика вероятность повторных заражений. Основной источник заражения лямблиями во всем мире – вода. В сельской местности России, где преобладают туалеты типа «очко», из которого фекалии талыми, дождевыми или подземными водами вымываются в реки, где водозаборы не защищены от фекальных стоков, вероятность заражения лямблиями весьма велика.

К сожалению, цисты лямблий очень устойчивы к хлорированию, которым у нас обеззараживают воду. Несколько менее они устойчивы к озонированию, но и под воздействием озона погибают далеко не все. Поэтому водопроводная вода, бассейны, другие источники водоснабжения могут содержать эти цисты и при проглатывании приводить к заражению. Такие территории в мире, где вероятность заражения определенной инвазией, то есть паразитарным заболеванием, особенно велика, называются эндемичными. По классификации ВОЗ вся Россия эндемична по лямблиозу.

Как выявляется лямблиоз

При подозрении ня лямблиоз для его подтверждения необходимо сдать анализ кала. Кал не обязательно нужен свежий – в основном выявление лямблий основано на обнаружении их цист, устойчивых к внешним воздействиям. Живые же лямблии погибают во внешней среде в среднем через 20 минут. Поэтому для анализа вполне пригоден и вчерашний кал, нет необходимости «добывать» кал для анализа с утра.

В последнее время во многих лабораториях стали делать анализ кала в консерванте. При таком анализе можно выявить не только цисты, но и самих лямблий. Однако, их обнаружение требует знания специальных окрасок, а также опытного персонала, поскольку, в отличие от цист, стандартным лабораторным методом, окраской по Люголю, сами лямблии окрашиваются плохо. Выявление цист лямблий связано с объективными трудностями.

Формирование цист происходит не постоянно, возможны перерывы до 2-х недель. Поэтому при отрицательном результате анализ рекомендуется сдать до трех раз. При этом промежуток между анализами может быть произвольным – невозможно угадать, когда возобновится цистогенез. Во многих лабораториях в последние годы стали делать иммунологический анализ на лямблиоз – по крови. Достоверность этого анализа вызывает большие сомнения.

Взаимоотношения лямблий и иммунной системы человека до конца пока не ясны. Антитела к ним вырабатываются и вполне способны справиться с лямблиями, если в организм попало незначительное количество цист. Скорость выведения этих антител индивидуальна, во всяком случае, это происходит далеко не за один день. Потом организм встречается с лямблиями опять, и опять вырабатываются антитела. Вот и получается – результат иммунологического анализа положительный, а лямблий в организме вполне может не быть. Известна и другая ситуцация: выявлено несколько генов, носители которых очень слабо реагируют на лямблий, в их организмах иммунный ответ развивается медленно и не всегда. Возникает обратная ситуация – лямблии есть, а иммунологический анализ отрицательный. Поэтому только анализ кала дает достоверный результат. Конечно, сдать кровь проше, чем неоднократно носить в лабораторию банки с калом, однако это необходимо.

Лечить или не лечить?

Что же делать, если анализом кала выявлены лямблии? Американский подход, например, очень простой – рекомендуется лечить лямблиоз только при выраженной диарее. При «мягких» симптомах хронического лямблиоза, особенно в эндемичных регионах (к каким относится Россия) американские врачи не рекомендуют лечение: все равно через несколько месяцев наступит самоизлечение.

Однако в России рекомендации другие – при выявлении лямблий ребенка рекомендуют лечить. Наш отечественный приказ по лямблиозу предписывает высаживать из детских коллективов детей, у которых обнаружены лямблии. Поэтому родители вынуждены лечить даже бессимптомных детей.

Избавлению от лямблий может помочь диета: известно, что при обилии в пище коротких углеводов (сладкое, мучное) лямблии бурно размножаются. Наоборот, диета, богатая белками, подавляет их размножение. Этот эффект был обнаружен еще в прошлом веке, сейчас мы знаем ему объяснение: лямблии как паразиты лишились собственных пищеварительных ферментов и способны только усваивать углеводы, расщепленные пищеварительной системой человека.

В настоящее время используется несколько препаратов для избавления от лямблий. Все они не лишены побочных эффектов и не всегда лечение легко переносится. Для облегчения состояния больного рекомендуется обильное питье.

Использование сорбентов, которые часто назначаются одновременно с противолямблиозными препаратами, снижает действующую концентрацию препарата в организме и ухудшает результат лечения. Они категорически не нужны. Не нужны и сложные схемы лечения лямблиоза, которые часто прописываются врачами, достаточно специфичного противолямблиозного препарата.

Распространено мнение, что во время лечения нужно защищать печень от токсического воздействия. Это мнение ошибочно, печень самой природой создана как орган детоксикации организма, к тому же она обладает мощным самовосстановительным потенциалом. Кратковременное воздействие при приеме препаратов в течение нескольких дней не приводит к развитию патологий печени.

В лечении лямблиоза есть еще одна проблема: в России широко распространена лекарственная устойчивость лямблий. Это результат того, что врачи, боясь токсического воздействия противолямблиозных препаратов, часто назначают лечение низкими дозировками. Бывает, что и сами родители произвольно снижают дозировку, чтобы «не травить организм». Лямблии при этом не погибают, зато вырабатывают лекарственную устойчивость, которую передают своему потомству. Метронидазол, ранее считавшийся «золотым стандартом» в лечении лямблиоза, сейчас мало эффективен. Поэтому во многих случаях для лечения лямблий приходится сменить не один препарат.

В целом лямблиоз не заслуживает того серьезного и даже трагического значения, которое ему придают. Это мягко протекающее заболевание, не вызывающее серьезных патологий или осложнений. Даже больные СПИДом переносят это заболевание легко. Поэтому при выявлении лямблий родителям необходимо оценить необходимость лечения, которое может стать более серьезной проблемой, чем сам лямблиоз.

Читайте также:
Глисты и другие паразиты: как вывести и как не завести
Синдром «часто болеющий ребенок»
Дисбактериоза нет?
Запах изо рта

Лямблии, или лямблиоз у детей. Лечение лямблиоза гомеопатией в Новосибирске!

Надоело травить лямблии? Уже есть побочные эффекты? Классическая гомеопатия. Лечим лямблиоз безвредными средствами. Узнайте подробности!

Лямблиоз – заболевание, вызываемое простейшими одноклеточными, лямблиями.

Основные симптомы лямблиоза:

— длительная субфебрильная температура
— нарушение процессов пищеварения
— скрип зубами во сне (бруксизм)
— сниженный жизненный тонус ребёнка
— тянущие боли в животе
— приступообразный кашель
— увеличение лимфоузлов
— эозинофилия в крови

Если Вы внимательно изучите симптомы и проявления лямблиоза у ребёнка, то без труда убедитесь, что они соответствуют многим заболеваниям.  

Дело доходит до того, что педиатры, обнаружив симптоматику любого заболевания инфекционно аллергической природы, начинают искать у ребёнка лямблии.
Конечно, в большинстве случаев находят, говорят, что причина страданий в них и назначают специфическое лечение.
Очень часто в результате этого, симптомы болезни угасают и все остаются с чувством выполненного долга.
При этом, практически все источники указывают на то, что основная причина лямблиоза – ослабленный иммунитет ребёнка.

Как сказывается применение противолямблиозных препаратов (метранидозол, фуразолидон и пр.) на основной причине лямблиоза — ослаблении иммунитета? Они его дополнительно подавляют.

Почему же противопаразитарные препараты часто эффективны в лечении симптомов лямблиоза?
Иммунитет ребёнка в ходе лечения противилямблиозными препаратами подвергается токсическому воздействию. Он после такого воздействия не в силах бороться с болезнью, и симптомы борьбы (симптомы) – угасают. А ослабление иммунитета – усиливается.

Гомеопаты классики тоже считают, что лямблии у детей – признак ослабленного иммунитета.

Только в лечении лямблиоза гомеопаты делают ставку на средства, стимулирующие иммунный ответ и не оказывающие токсического влияния на детский организм. 

Здесь нужно обязательно разделить классическую и неклассическую гомеопатию. Дело в том, что врачи, применяющие биорезонансную терапию, вегеторезонансное тестирование или методику Фолля, подбирают препарат исходя из негомеопатических принципов. Сам Ганеман, основатель гомеопатии, в своих работах неоднократно писал, что такая практика недопустима. Она часто даёт эффект, но это не совсем гомеопатия. Точнее – совсем не гомеопатия.
На этом сайте мы освещаем применение именно классической гомеопатии и просим Вас не относить всё сказанное здесь к неклассической гомеопатии (подробнее о ней – здесь).

Препараты, применяемые гомеопатом классиком, не оказывают токсического влияния ни на лямблии, ни на весь организм. Средства, подобранные в соответствии с принципами классической гомеопатии, стимулируют иммунитет, побуждая организм ребёнка активнее бороться с паразитами, что и приводит к выздоровлению.
Гомеопаты уверены в том, что их препараты активируют защитные силы потому, что в гомеопатической дозе они лечат болезнь, а в большой, не гомеопатической дозе, у здорового человека, именно такую болезнь вызывают.
То есть, лекарственная болезнь, вызываемая гомеопатическим препаратом, является лишь подобной, но возбуждает активный ответ организма и приводит к излечению от болезни уже настоящей. Именно в этом и заключается принцип подобия (подробно о принципе подобия читайте здесь).

Преимущества гомеопатического лечения лямблиоза у ребёнка:

• минимально возможная доза препарата.

  
  Соответственно — никаких осложнений от лечения

• отсутствие подавляющего действия на здоровье.

  
  выздоровление идёт естественно, мы его только активизируем

• позитивный опыт применения гомеопатии в лечении лямблиоза и других паразитозов у детей– более 200 лет

  
  

Каждый сам выбирает способ лечения. Вы можете продолжать лечить своего ребёнка обычными средствами. Вполне возможно, что у Вас будет всё хорошо.

Если у Вашего ребёнка лямблии, а Вы не знаете что делать, обращайтесь к нам, в Новосибирский гомеопатический центр. Мы лечим лямблиоз у детей без токсических препаратов!

Безопасное и эффективное лечение лямблиоза (лямблий)

Лямблиоз – это проблема всех стран мира.

В развитых странах больных лямблиями составляет 5%, в развивающихся 10%, а в детских коллективах 20-80%. Поэтому дети, внуки, да и мы сами наверняка эту инфекцию перенесли. Протекает в бессимптомной форме в виде носительства, но у большинства людей это модифицируется в конкретные проблемы.

Путь заражения лямблиозом: фекально-оральный, водный и контактно-бытовой. Больной ребенок в сутки выделяет миллиард цист лямблий, хотя для заражения хватит одно десятка. Представляете, насколько это агрессивная особь.

Лямблия в пристеночной кайме двенадцатиперстной кишки, в связи с жизнедеятельностью возникает масса нарушений, связанных с  травмированием слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, развитием моторно-эвакуаторных и секреторных нарушений, ферментативная недостаточность, изменение микробного пейзажа кишечника и т.д.

Лямблиоз проявляет себя в виде:

• Кишечной формы. И все симптомы, связанные с нарушением пищеварения хорошо известны. Даже без медицинского образования диагностируются. Боли в животе, вздутие кишечника, неустойчивый стул и т.д.
• Гепатобилиарная форма (поражение желчного пузыря и желчевыводящих путей).
• Астено—невротическая форма лямблиоза.   Повышенная утомляемость, раздражительность, бессонница, бледность кожных покровов и т.п. Даже если она погибает, под действием лечения тем или иным методом, она вызывает выраженные аллергические реакции.

Лямблии – это одноклеточный организм, он не виден вооруженным глазом, представляют из себя одну клетку, которая содержит два ядра: жгутики для передвижения и присасывающий диск. Выходя из кишечника, они покрываются хитиновой оболочкой и сохраняются во влажном песке, на овощах, фруктах, зелени, в продуктах питания. Эпидемия распространения паразитов в мире достигла угрожающих размеров.

По данным ВОЗ лямблиозом на Земном шаре заражено 15-40%, в России же каждый 2-ой носит в своем организме паразитов. Если посмотреть на статистику по заболеваемости лямблиозом в России, видно, что распространение этого паразитозного заболевания увеличился за последние пять лет в 2 раза. По данным Органов санитарного контроля в 2001 было зарегистрировано 2267 новых случаев лямблиоза. А к 2005 году число вновь заболевших составило уже 4276 человек. Рассуждая об этом заболевании, мы во власти распространенных мифов об лямблиозе. Попробуем разобраться.

МИФ 1. Лямблии исключительно детская болезнь.

Она возникает у детей до 14 лет. Но часто лямблиоз встречается у взрослых. Заболевание протекает с невротическим симптомом, неврологическая форма лямблиоза , поэтому не зря лямбль, который подробно описал Лямб в 1859 году, назвал лямблии паразитом тоски и печали. Источник заражения — человек, инвазированный лямблиями. Механизм распространения: водный, бытовой, пищевой. Цисты лямблий выделяются с испражнениями и могут сохраняться во внешней среде. Заглатывание с водой 10 цист уже приводит к развитию инвазии у человека. Эпидемические вспышки лямблиоза носят водный характер. Ну а в летний период риск заражения лямблиями высок.

Если внимательно слушать территориального управления роспотребнадзора, они регулярно передают сводки пробы воды в местах массового отдыха. Так все водоемы где у нас купается летом народ, заражены цистами лямблий и яйцами гельминтов. Они любят увлажненную теплую среду, т.е. в теплое летнее время почва, прибрежная вода прогревается. Так же паразиты выживают на предметах обихода – дверных ручках, коврах, паласах. Живут там несколько суток.

Передача лямблий возможна и от человека к человеку, в детских садах. Это заболевание грязных рук. Взрослые тяжелее переносят это заболевание, потому что с кишечными расстройствами, человек ходит по поликлиникам, пытается найти проблему кишечных расстройств, болей в желчном пузыре, но выясняется, что это банальный лямблиоз. Если вы не хотите чтобы дети страдали им и заражали вас, приучайте часто мыть руки и тщательно обрабатывать овощи и фрукты, не кушать на улице. Лямблии, попадая в желудочно-кишечный тракт, прикрепляется к слизистой тонкого кишечника, и болезненное воздействие на организм. Обосновавшись в организме человека лямблии незаметительно меняют привычки хозяина на свой вкус.

Они сначала диктуют, что съесть, потом съедают свой заказ, оставляя объедки и отходы, дающие сонливость, слабость, аллергии и заболевания ЖКТ. Лямблии любят сладкое. Естественно организм требует все больше и больше сахара. Ребенок поглощает в большом количестве сладкое, но не толстеет, а продолжает худеть. Но при этом кушать нормальную пищу (первое, второе), овощи – отказывается. Так мы выяснили, что лямблиозом болеют дети, взрослые и пожилые люди. Мы способны передавать лямблии друг другу.

МИФ 2. Наличие в организме этих паразитов не ведет к патологическим изменениям, в отличие от описторхоза.

Лямблии не считаются опасным заболеванием, и напрасно. Поскольку совместное существование с этими простейшими паразитами способно доставить человеку массу неприятностей. Лямблиоз тормозит рост и развитие растущего организма, приводят к иммунодифицитным состояниям, на фоне которых тяжело протекают и грипп, и ОРЗ, и пневмония. Трудность клинической диагностики лямблиоза состоит в отсутствии однозначных клинических признаков и пусковым механизмом начала тяжелых хронических заболеваний.

Если у ребенка недолеченный лямблиоз, проблемы с желудком, кишечником, то в подростковом возрасте проблемы обостряются. Родители переживают не за здоровье ребенка , т.е. если до 13-15 лет родители переживают за здоровье ребеночка, постоянно тревожатся о том, как вылечить, как оздоровить. Но потом они больше обеспокоены как его «пристроить», т.е. активно занимаются обучением детей . Хотя в этот период дети еще тоже не самостоятельны и не могут выбрать тактику скорейшего оздоровления. Если на мед. осмотре ребенку поставлен диагноз лямблиоз , то не стоит относиться к этому «спустя рукава», дескать, он везде и у всех, а заняться лечением ребенка. Особенно если есть вегетососудистая дистония. Если будет пролечен лямблиоз эти проблемы уйдут. По крайней мере, на половину. Восстанавливаются все обмены, в частности исчезают слабость, недомогание, постоянная усталость у детей , и, конечно же, восстанавливается и способность к обучению, память и ребенок начинает вести более активный образ жизни. Бывает так, что человек долгое время лечится от серьезного заболевания, неподозревая, что настоящая причина проблем со здоровьем заключается в другом.

Делаем вывод: наличие в организме лямблий приводит к развитию серьезных заболеваний. Врачи, которые осматривают детей в детских коллективах, убеждены, что половина детей страдают лямблиозом. Он протекает у детей в различных формах. Существуют явные клинические симптомы, а есть совершенно скрытые.

Мы хотим чтобы как можно больше людей знали о клинических формах лямблиоза, разбирались в них, замечали их у себя и своих детей, и как можно раньше обращались к инфекционистам за помощью. Во время осмотра мы должны обратить внимание на детей с дефицитом массы тела и небольшим ростом, плохим аппетитом. Наиболее часты жалобы на боли в животе. Боли натощак на 90% говорят о паразитах в организме ребенка. У некоторых детей проявляется аллергическая сыпь на локтях и коленях. И еще один явный признак лямблиоза – географический язык. По статистике из 23 детей, 12 человек болеют различными формами лямблиоза.

МИФ 3. От лямблий легко избавиться.

На первый взгляд лечение лямблиоза не представляет сложности. Проблема в том, чтобы не допустить повторного заражения. К сожалению, лямблии находят в контрольных анализах через пару недель после курса лечения. Несоблюдение ребенком элементарных гигиенических правил, пребывание в детском саду, тесное общение с домашними животными, и как результат – повторная инвазия.

Классические методы диагностики:

1. Копрологическое исследование, которое доступно, известно и наименее информативно.
2. Исследование дуоденального содержимого. Это когда 1,5-2 часа лежат на кушетке с грелкой на боку после приема определенных препаратов, чтобы зондом желудочным достать желчь, которую исследуют.
3. Новый метод – дуоденальная биопсия.
4. Более современный метод – это серологическая диагностика лямблиоза в виде иммуноферментного анализа.

ЛЕЧЕНИЕ ЛЯМБЛИОЗА

Поскольку лямблии известны давно, то и лечение этого недуга так же давно разрабатывается и имеет трехступенчатую систему. Антипаразитарный курс длится 2 месяца, состоит из ликвидации токсикоза, собственно противопаразитарной терапии, которая воздействует на простейших, и третий этап – реабилитация после лечения.

Лечение лямблиоза таблетками проблематично для пациента, огромное количество побочных эффектов и аллергических реакций связанных как с токсичностью антипаразитарных препаратов, так и с лямблиями, ассоциироваться с кишечной палочкой, стафилококками, стрептококками,  и гельминтами, грибами и формируют устойчивые и резистентные формы, которые не поддаются никаким методам лечения.

Лечить лямблии необходимо, рецептов и методик много. Нам повезло что есть холдинг «Глорион», который выпускает препарат на основе естественных, природных трав, называется он «GelmoStop-mini». Назначается детям с года и взрослым. Эффективность этого препарата не ниже, чем у химиопрепаратов. А вредное воздействие, токсическое действие на организм меньше. Для лечения лямблиоза официальная медицина предлагает множество синтетических препаратов. Но вместе с их средней эффективностью они очень токсичны. Дети дошкольного возраста, младшего школьного возраста, могут несколько раз переболеть одним и тем же видом гельминтоза.

 Безопасное и эффективное лечение лямблиоза у детей и взрослых с помощью «GelmoStop-mini»

 У врачей педиатров ужаснейшие схемы лечения лямблиоза. Они уже понимают, что в лечении нужен подготовительный этап, и о нем мы чуть позже поговорим, собственно антигельминтный этап, в течение которого назначают тяжелейшие антибиотики, причем по нескольку сразу. Это и Мебендазол, Фенасал, Интетрикс — кишечный антисептик. Назначают вместе с Но-шпой, что категорически противопоказано. Потому что Но-шпа, это препарат, который снижает давление и много побочных эффектов показывает. Но-шпу как симптоматический препарат принимать не нужно.

Здесь на выручку приходит натуральный антипаразитарный комплекс «Gelmostop-mini». Потому что синтетические препараты, которые влияют и на нервную систему, и на сердечнососудистую, и аллергизируют, создают дисбактериоз кишечника. Очень не желательно принимать в детском возрасте. А вот препарат «GelmoStop-mini» полезен для детского организма, т.к. нормализуется работа кишечника, убирается дисбиоз кишечной флоры, повышается иммунитет, у ребенка повышается аппетит.

Также препарат абсолютно безопасен для многократного употребления. Он не содержит искусственных ингредиентов, в состав входят концентрированные экстракты лекарственных трав. «GelmoStop-mini» легко улучшает отделение желчи, оптимизирует работу печеночной клетки, губительно действует на квартирующих паразитов и помогает снять воспаления. В этом отношении «GelmoStop-mini» самый оптимальный вариант. Организм ребенка часто зашлакован другими лекарствами, таким образом применение препарата «GelmoStop» обосновано даже как дренажное средство, подготовка к основному лечению. Он не дает осложнений, а положительный эффект будет виден и достаточно быстро.

«GelmoStop» не только эффективно справляется с лямблиями, но и успешно применяется в комплексной терапии других паразитов. Даже описторхоз. Это подтверждено Клиническими Исследованиями. GelmoStop можно принимать даже без явной инвазии. В многодетных семьях, особенно где заболел один ребенок или в группе детского сада необходимо пропить курс и всем здоровым. Так же в семьях, где есть кошки, собаки, которые гуляют на улице, они конечно роются в нечистотах, они приносят на постель детей, палас, игрушки лямблии и яйца круглых гельминтов. Здесь периодически нужен такой препарат для самозащиты.

«ГельмоСТОП» создает условия для нормальной микрофлоры, активирует пищеварение, убирает метеоризм, на нем нарастает кишечная флора, можно пожилым людям, можно принимать много раз. Наши производители создали препарат из растений для борьбы с паразитами. Целебные компоненты таких растений, которые не только проверены временем, но и прошли клинические испытания в традиционной медицине, это сложные натуральные фитонцидные комплексы, способные избавить организм от многих паразитов в различных стадиях инвазивности.

«Gelmostop» и «Gelmostop-mini» — полностью натуральные высокоэффективные трехэтапные программы для лечения и профилактики лямблиоза и других паразитарных заболеваний.

Растительные компоненты в составе продуктов антипаразитарных программ Gelmostop (эфирные масла, горечи, природные фитонциды):

• уничтожают паразитов на разных стадиях их развития, парализуют их дыхательный центр;
• стимулируют антипаразитарный иммунитет,
• выделение пищеварительных соков и желчи, которые повреждают паразитов,
• ускоряют моторику пищеварительного тракта,
• способствуя выведению гельминтов,
• активизируют обезвреживание паразитарных токсинов в печени.

Преимущества антипаразитарных программ «Gelmostop» и «Gelmostop-mini»:

• Отсутствие нежелательных побочных эффектов при лечении лямблиоза: противопоказанием назначения программ является только индивидуальная непереносимость компонентов и беременность.
• Кроме противопаразитарного эффекта программа обладает противовоспалительным, противоязвенным, желчегонным действием, что положительно сказывается на улучшении функций желудочно-кишечного тракта.
• Использовать программы можно в амбулаторных условиях.
• Возрастной интервал применения «Gelmostop-mini» очень широк: её можно назначать детям с 1-12 лет. Детям весом менее 35 килограмм можно применять «Gelmostop-mini» в половинной дозе, детям с весом более 35-40 кг – в полной дозировке.
• «Gelmostop-mini» можно применять в качестве профилактического средства, особенно при нахождении в эндемичном очаге паразитарных инвазий.

Как правильно подобрать программы Gelmostop:

«Программа Gelmostop» назначается для взрослых и детей с 12 лет при выраженной степени инвазивности паразитоза.  Инструкция по применению.

«Программа Gelmostop-mini» назначается для детей от 1 года до 12 лет. Инструкция по применению.

Эфирное масло «Бергамот». Для усиления действия программы Gelmostop. Инструкция по применению.

Как показывает практика, лямблиоз лечится нашим Gelmostop-mini практически 100% без добавления других химических антипаразитарных препаратов. 

Прочитать Отзывы о программах Gelmostop и GelmoStop-mini.

Журнал детских инфекционных болезней

Что вы по профессии? Academic MedicineAcute Уход NursingAddiction MedicineAdministrationAdvanced Практика NursingAllergy и ImmunologyAllied здоровьеАльтернативная и комплементарной MedicineAnesthesiologyAnesthesiology NursingAudiology & Ear и HearingBasic ScienceCardiologyCardiothoracic SurgeryCardiovascular NursingCardiovascular SurgeryChild NeurologyChild PsychiatryChiropracticsClinical SciencesColorectal SurgeryCommunity HealthCritical CareCritical Уход NursingDentistryDermatologyEmergency MedicineEmergency NursingEndocrinologyEndoncrinologyForensic MedicineGastroenterologyGeneral SurgeryGeneticsGeriatricsGynecologic OncologyHand SurgeryHead & Neck SurgeryHematology / OncologyHospice & Паллиативная CareHospital MedicineInfectious DiseaseInfusion Сестринское делоВнутренняя / Общая медицинаВнутренняя / лечебная ординатураБиблиотечное обслуживание Материнское обслуживание ребенкаМедицинская онкологияМедицинские исследованияНеонатальный / перинатальный неонатальный / перинатальный уходНефрологияНеврологияНейрохирургияМедицинско-административный уходNursing-all Sp ecialtiesNursing-educationNutrition & DieteticsObstetrics & GynecologyObstetrics & Gynecology NursingOccupational & Environmental MedicineOncology NursingOncology SurgeryOphthalmology / OptometryOral и челюстно SurgeryOrthopedic NursingOrthopedics / Позвоночник / Спорт Медицина SurgeryOtolaryngologyPain MedicinePathologyPediatric SurgeryPediatricsPharmacologyPharmacyPhysical Медицина и RehabilitationPhysical Терапия и женщин Здоровье Физическое TherapyPlastic SurgeryPodiatary-generalPodiatry-generalPrimary Уход / Семейная медицина / Общие PracticePsychiatric Сестринское делоПсихиатрияПсихологияОбщественное здравоохранениеПульмонологияРадиационная онкология / ТерапияРадиологияРевматологияНавыки и процедурыСонотерапияСпорт и упражнения / Тренинги / ФитнесСпортивная медицинаХирургический уходПереходный уходТрансплантационная хирургияТерапия травмТравматическая хирургияУрологияЖенское здоровье Уход за ранамиДругое

Что ваша специальность? Addiction MedicineAllergy & Clinical ImmunologyAnesthesiologyAudiology & Speech-Language PathologyCardiologyCardiothoracic SurgeryCritical Уход MedicineDentistry, Oral Surgery & MedicineDermatologyDermatologic SurgeryEmergency MedicineEndocrinology & MetabolismFamily или General PracticeGastroenterology & HepatologyGenetic MedicineGeriatrics & GerontologyHematologyHospitalistImmunologyInfectious DiseasesInternal MedicineLegal / Forensic MedicineNephrologyNeurologyNeurosurgeryNursingNutrition & DieteticsObstetrics & GynecologyOncologyOphthalmologyOrthopedicsOtorhinolaryngologyPain ManagementPathologyPediatricsPlastic / Восстановительная SugeryPharmacology & PharmacyPhysiologyPsychiatryPsychologyPublic, Окружающая среда и гигиена трудаРадиология, ядерная медицина и медицинская визуализацияФизическая медицина и реабилитация Респираторная / легочная медицинаРевматологияСпортивная медицина / наукаХирургия (общая) Травматологическая хирургияТоксикологияТрансплантационная хирургияУрологияСосудистая хирургияВироло у меня нет медицинской специальности

Где вы работаете? Больница на 250 коекБольница на более 250 коекУправление престарелыми или хоспис Психиатрическое или реабилитационное учреждениеЧастная практикаГрупповая практикаКорпорация (фармацевтика, биотехнология, инженерия и т. Д.)) Докторантура Университета или медицинского факультета Магистратура или 4-летнего академического университета Общественный колледж Правительство Другое

Лечение лямблиоза | Обзоры клинической микробиологии

При оценке клинической эффективности препаратов, используемых против Giardia , трудно сравнивать исследования. Они различаются по методологии включения (была ли проведена рандомизация и было ли лечение слепым или открытым), изученной популяции (дети, взрослые, пациенты с симптомами и / или бессимптомно), критериям исхода (клиническая эффективность и / или отрицательный стул) и продолжительности лечения. следовать за.Тем не менее, можно сделать выводы из исследований, если рассматривать их в целом, и сделать выводы об относительной эффективности агентов.

Нитроимидазолы. Класс нитроимидазолов, используемых для лечения инфекции G. lamblia , включает метронидазол, тинидазол, орнидазол и секнидазол. Этот класс был открыт в 1955 году и оказался высокоэффективным против нескольких инфекций простейшими 240. Метронидазол [1- (β-гидроксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазол; Flagyl] был признан терапевтическим против Trichomonas vaginalis и Entamoeba histolytica после его открытия в конце 1950-х годов 67, а в 1962 году Darbon et al.сообщили, что его можно использовать для лечения лямблиоза 57. С момента этого открытия метронидазол и другие нитроимидазолы использовались клиницистами в качестве основы терапии лямблиоза.

Из нитроимидазолов механизм уничтожения Giardia метронидазолом изучен наиболее тщательно. Метронидазол использует анаэробные метаболические пути, присутствующие в Giardia . Лекарство попадает в трофозоит, и как только он попадает в клетку, ферредоксины белка переноса электронов от паразита отдают электроны нитрогруппе лекарства 223, 238, 244. Лекарство становится «активированным» за счет восстановления этой нитрогруппы 223, 238, 240, и с помощью этой реакции восстановления устанавливается градиент, благоприятствующий внутриклеточному транспорту метронидазола. Восстановленный метронидазол служит концевым акцептором электронов, который ковалентно связывается с макромолекулами ДНК 72, 177. Это приводит к повреждению ДНК в виде потери спиральной структуры, нарушения функции матрицы и разрыва цепи с последующей гибелью трофозоитов 95. В дополнение к этому эффект, метронидазол подавляет дыхание трофозоитов 81, 189.Восстановительная активация метронидазола также может приводить к токсическим радикалам, которые вступают в реакцию с основными клеточными компонентами244. На трофозоиты в кистах нитроимидазолы могут в меньшей степени влиять, возможно, из-за плохого проникновения лекарства через стенку кисты 236. Устойчивость к метронидазолу была индуцирована in vitro 29. Это коррелирует со сниженной активностью пирувата паразита: ферредоксин оксидоредуктазы, которая необходима для восстановления активация нитроимидазолов 239, 247.

Метронидазол быстро и полностью абсорбируется после перорального приема и проникает в ткани и выделения организма, такие как слюна, грудное молоко, сперма и вагинальные выделения 240.Препарат метаболизируется в основном в печени и выводится с мочой 147.

Тесты на чувствительность к нитроимидазолу in vitro проводились с G. lamblia с 1980-112 гг. продемонстрировали эффективность метронидазола и тинидазола 129. Впоследствии морфология 13, 166, 175, ингибирование роста 56, 69, 94, 116, 160, 225, [ ³ H] включение тимидина32, 117, 164, убивание сыворотки 114, жизненно важное значение -Исключение 114, 235 красителя, ингибирование приверженности 21, 55, 79, 166, 192, метаболический 228 и колориметрический анализ 133 были использованы для измерения реакции лекарственного средства на многие терапевтические агенты in vitro.Однако, как показывает разнообразие используемых анализов, не существует стандарта для тестирования in vitro, что затрудняет сравнение результатов и применение результатов in vitro в клинических условиях.

Из нитроимидазолов тинидазол и метронидазол неизменно демонстрируют наибольшую активность in vitro; Тинидазол обладает небольшим преимуществом 30, 32, 55, 101. Более высокозамещенные нитроимидазолы, такие как миконазол, клотримазол, итраконазол и кетоконазол, были разработаны из-за их противогрибковой активности и не являются эффективными средствами против G.lamblia 55. Чувствительность к нитроимидазолам может варьироваться в зависимости от запасов и клонов G. lamblia , использованных в тестировании 29, 31, 79, 160.

В Соединенных Штатах метронидазол является единственным представителем класса нитроимидазолов, доступным для лечить лямблиоз; это также наиболее распространенный препарат, используемый для лечения во всем мире. Несмотря на его широко распространенное и приемлемое использование против Giardia , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США никогда не одобряло его для этого показания. В клинических испытаниях использовались дозы два и три раза в день (обычно 250 мг / доза) в течение 5-10 дней и краткий курс (1-3 дня), ежедневная однократная терапия (2. 0 или 2,4 г / дозу) 261. При 5-10-дневных схемах эффективность варьируется от 60 до 100% у взрослых и детей, со средней эффективностью в обеих группах 92% (Таблица 1) 20, 49, 68, 91, 92, 100, 127, 132, 135, 150, 151, 191, 201, 202, 232, 256. В целом, этот режим хорошо переносится, с большинством побочных эффектов, включая желудочно-кишечные расстройства и металлический привкус (Таблица 2). .

Эффективность препаратов против Giardia при инфекциях у взрослых и детей ^a

Рекомендуемая дозировка и побочные эффекты препаратов против Giardia

Однодозовые краткосрочные курсы лечения (одна высокая доза вводится ежедневно) были разработаны для улучшения соблюдения без ущерба для эффективности. Их применяли как у взрослых, так и у детей. Эти схемы обычно менее эффективны, особенно если вводится только одна доза метронидазола. Эффективность однократной терапии колеблется от 36 до 60%, если препарат вводится в течение 1 дня 16, 93, 127, 130, 220, 229, и возрастает до 67-80%, если препарат вводится в течение 2 дней (Таблица 1 ) 127, 130, 146; Э. Грин, Д. М. Линч, Дж. А. Макфадзин и И. М. Пью, Letter, Br. Med. J. 2: 411–412, 1974). Продолжение лечения одной дозой в течение 3 дней увеличивает эффективность до диапазона, наблюдаемого при более низких дозах и более длительных курсах лечения 229; Грин и др., Письмо). Режимы с высокими дозами также могут иметь больше побочных эффектов 127.

Дети были включены во многие испытания как длительного, так и короткого курса терапии, с результатами, аналогичными таковым у взрослых, и с эффективностью от 80 до 100% (медиана, 94%) в схемах от 5 до 10 дней 91, 100, 132, 135, 186, 201, 232; А.Растегар-Лари и А. Салек-Могхаддам, Письмо, J. Trop. Педиатр. 42: 184–185, 1996). Хотя метронидазол не выпускается в стандартной жидкой форме, суспензию можно приготовить путем тщательного измельчения таблеток метронидазола с использованием капли глицерина в качестве смазки и суспендирования смеси в вишневом сиропе NF 150.

Наиболее частые побочные эффекты метронидазола лечение включает головную боль, головокружение, тошноту и металлический привкус во рту (Таблица 2). Тошнота возникает у 5-15% пациентов, получающих стандартные многодневные курсы135, 151.Кроме того, метронидазолу 147 приписывают панкреатит, токсическое действие на центральную нервную систему при высоких дозах 144, 212 и временную обратимую нейтропению. Пациентов следует предупредить об избежании употребления алкоголя во время приема метронидазола. Ингибирование альдегиддегидрогеназы метронидазолом может вызвать сильную рвоту, приливы, головную боль и боль в желудочно-кишечном тракте после приема алкоголя.

Метронидазол оказывает мутагенное действие на бактерии и канцерогенное действие на мышей и крыс в высоких дозах в течение длительного периода времени 34, 153, 240, 251.Однако мутагенность у людей никогда не была подтверждена документально, что позволяет предположить, что использование метронидазола в этом отношении безопасно 23, 78, 98, 212. Это, однако, может смягчить последствия коротких курсов высоких доз для детей.

Обнаружение терапевтической эффективности метронидазола побудило исследователей разработать и испытать другие производные нитроимидазола. Другие агенты, тинидазол, орнидазол и секнидазол, имеют более длительный период полураспада, что делает их пригодными для лечения однократной суточной дозой217.Одна доза тинидазола (Fasigyn) была успешно использована в 1971 году в группе шведских студентов, которые заразились лямблиозом во время визита в Россию 11. Эта однократная доза 2 г (или эквивалент для детей) неизменно доказывала клиническую эффективность От 80 до 100% со средней эффективностью 92% (таблица 1) 16, 126, 130, 131, 146, 151, 193, 222, 229, 261; З. Фарид, Н. А. Эль Масри, В. Ф. Майнер и А. Хассан, Letter, Lancet ii: 721, 1974; Т. Петтерссон, Письмо, Br. Med. J. 1: 395, 1975) и намного превосходит метронидазол при прямом сравнении схем однократного приема 93, 130, 229, 261.Также улучшено соблюдение этого графика дозирования. Рекомендуемая дозировка для педиатрической популяции обычно составляет 50 мг / кг для разовой дозы (Таблица 2) 82, 193, 232, 256, и препарат доступен в жидкой суспензии.

Побочные эффекты тинидазола встречаются не так часто, как метронидазол, но включают горечь, головокружение и желудочно-кишечные расстройства (таблица 2) 130, 131; Петтерссон, Письмо). Тинидазол недоступен в Соединенных Штатах, но медицинские работники рекомендуют некоторым путешественникам, особенно долгосрочным путешественникам или наземным путешественникам в Азии, приобрести препарат по прибытии в страну назначения и принять его в случае заражения лямблиозом 113.

Еще одно производное нитроимидазола, которое также недоступно в США, — это орнидазол. Было проведено меньше исследований с орнидазолом, но он имеет отличную эффективность при приеме в течение нескольких дней и эффективность, аналогичную тинидазолу (92–100%) при однократном приеме 19, 131, 145, 220, 232, 261. Однократная доза. Орнидазол (40 мг / кг) также давали детям с очевидными преимуществами в отношении соблюдения режима лечения и стоимости 39, 186. В одном исследовании препарат вводился внутривенно и вызывал усиление побочных эффектов, из-за чего исследователи не хотели рекомендовать рутинное использование это лекарство у детей, пока не будут завершены крупномасштабные исследования рецидивов, канцерогенности и побочных эффектов 39.

Секнидазол, производное 5-нитроимидазола длительного действия, использовался, но не доступен в Соединенных Штатах. Подобно тинидазолу и орнидазолу, секнидазол обычно назначают однократно. Чаще всего назначают 2 г для взрослых и 30 мг / кг для детей95. Клинические исследования демонстрируют эффективность более 85% однократной дозы у взрослых 49; Р. Бакаи, Х. Куреши и С. Дж. Зубери; Письмо, Дж. Пак. Med. Доц. 45: 288, 1995), а у детей эта доза так же эффективна, как 7-10-дневный курс метронидазола 100; Растегар-Лари и Салек-Могхаддам, Письмо).Препарат быстро и полностью абсорбируется, имеет период полувыведения от 17 до 29 часов и метаболизируется путем окисления в печени 95. Сообщалось о побочных эффектах, в первую очередь желудочно-кишечных расстройствах (тошнота, анорексия и боль в животе) и головокружении. , но обычно не требует отмены препарата.

Хинакрин. Квинакрин (атабрин) был впервые представлен как противомалярийное средство в 1930 году, после работы Кикута, и стал предпочтительным противомалярийным средством для союзных войск во Второй мировой войне из-за его большей доступности и лучшей переносимости по сравнению с хинином 240. После войны он вскоре стал важным агентом против G. lamblia с клинической эффективностью 90% или более 20, 52, 105, 255. Однако, поскольку рынок США ограничивался лечением Giardia , препарат Использование хинакрина сократилось, и его производство в США было прекращено в 1992 году, хотя его можно получить из альтернативных источников (таблица 2).

Противопротозойный механизм хинакрина полностью не выяснен. Препарат легко интеркалирует с G.lamblia , и считается, что именно это взаимодействие вызывает ингибирование синтеза нуклеиновых кислот 240. Различная относительная скорость поглощения хинакрина между человеческими клетками и клетками G. lamblia может быть ответственной за избирательную токсичность лекарственного средства 236. vitro, хинакрин снижает жизнеспособность кист и скорость эксцистации179, 189. Устойчивость была индуцирована in vitro, и в одном исследовании она коррелировала со снижением поглощения препарата246. Хинакрин быстро всасывается из кишечного тракта и широко распределяется в тканях организма.

Хотя результаты различаются в зависимости от используемого теста на чувствительность in vitro, было показано, что метронидазол и фуразолидон несколько более эффективны, чем хинакрин 30, 32, 55, 94. Однако в других исследованиях эффективность хинакрина и метронидазола in vitro одинаковые 21, 117, 164. Отчасти это различие может быть связано с большей вариабельностью чувствительности к хинакрину, чем к метронидазолу или фуразолидону, между клонами Giardia 31.

Клинически хинакрин очень эффективен, и исследования подтверждают его эффективность. эффективность в течение 5-10 дней около 95% (таблица 1) 20, 135, 220, 255.Некоторые исследователи считают, что это лекарство является наиболее эффективным из всех терапевтических средств против Giardia 256. Дозировка обычно составляет 100 мг трижды в день в течение 5-7 дней для взрослых и 6 мг / кг / день в три приема в течение 5-7 дней для детей (Таблица 2) 150.

Побочные эффекты не позволили многим клиницистам использовать хинакрин, особенно у детей (Таблица 2). О горьком вкусе, наряду с рвотой, сообщалось почти у 28% участников исследования20, 52, что привело к снижению эффективности у детей младше 5 лет 52, вероятно, из-за низкого соблюдения режима лечения.Изменение цвета кожи, склер и мочи на желтый / оранжевый наблюдается у 4–5% тех, кто принимает хинакрин, примерно через 1 неделю после начала лечения и может длиться до 4 месяцев после прекращения терапии. Другие распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и головокружение 254. Психозы, вызванные лекарственными препаратами, встречаются редко, а эксфолиативный дерматит и ретинопатия, вызванная хинакрином, редки 82. Хинакрин может усугубить псориаз, а также глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PDH). -дефицитные люди, это может вызвать гемолиз.Противопоказан при беременности из-за возможной связи с расщелиной позвоночника и агенезом почек. Канцерогенность этого вещества никогда не была доказана, хотя механизм его действия заключается в связывании с ДНК.

Фуразолидон. Фуразолидон (фуроксон) является одним из тысяч нитрофурановых соединений, созданных с момента открытия этого класса в 1940-х годах 143. Он эффективен против многих бактерий, включая Klebsiella spp., Clostridium spp., Escherichia coli , Campylobacter spp., и золотистый стафилококк . Еще в 1950-х годах фуразолидон использовался для лечения лямблиоза 253. Он одобрен для использования в Соединенных Штатах и ​​остается важным терапевтическим средством во всем мире. Из обычных терапевтических средств против Giardia , это единственный препарат, доступный в жидкой суспензии в Соединенных Штатах; поэтому его использование было рекомендовано в педиатрической популяции 150.

Механизм действия фуразолидона против G. lamblia , как и многих противопаразитарных средств, полностью не объяснен.Препарат подвергается восстановительной активации в трофозоите G. lamblia , но, в отличие от метронидазола, восстановление, возможно, происходит с помощью НАДН-оксидазы 38, 244. Его убивающий эффект коррелирует с токсичностью восстановленных продуктов, которые могут повредить важные клеточные компоненты, включая ДНК. Устойчивость к фуразолидону может коррелировать со снижением поступления лекарственного средства 246 или с повышенным уровнем тиоловых ферментов, которые могут защищать от токсических радикалов 249. Препарат легко всасывается через желудочно-кишечный тракт и быстро метаболизируется в тканях, что приводит к низким концентрациям. в сыворотке и моче 143.

В тестах на чувствительность in vitro фуразолидон по своим характеристикам сопоставим с метронидазолом и неизменно демонстрирует самую высокую активность среди нонимидазолов 32, 55, 101; он более активен, чем хинакрин 30.

Клинические исследования с использованием фуразолидона многочисленны и проводились с широким кругом субъектов, доз и графиков введения. Хотя его эффективность обычно считалась несколько ниже, чем у метронидазола и хинакрина, сообщалось о показателях излечения от 80 до 96% для 7-10-дневных курсов (Таблица 1) 20, 52, 91, 151, 178, 191, 201, 255. Когда препарат вводится всего 5 дней, его эффективность значительно снижается151, 178. Его вводят в виде четырех доз в день как взрослым (100 мг на дозу), так и детям (1,5 мг / кг) (Таблица 2). В педиатрической суспензии две столовые ложки заменяют таблетку 100 мг.

Около 10% пациентов сообщают о желудочно-кишечных симптомах, таких как тошнота, рвота и диарея (таблица 2) 150, 256. Другие побочные эффекты могут включать коричневое изменение цвета мочи; гемолиз может происходить у пациентов с дефицитом G6PDH.Препарат обладает ингибирующим действием на моноаминоксидазу (МАО), и его нельзя назначать одновременно лицам, уже принимающим ингибиторы МАО. Были редкие сообщения о дисульфирамоподобных реакциях при приеме с алкоголем164b. Сообщалось о маниакальном эпизоде, вызванном фуразолидоном, у пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека73. Фуразолидон также противопоказан детям младше 1 месяца, у которых может развиться гемолитическая анемия из-за их обычно нестабильного глутатиона. Наконец, препарат оказывает мутагенное действие на бактерии, и было продемонстрировано, что он вызывает опухоли молочной железы у крыс и опухоли легких у мышей при длительном применении в высоких дозах. Однако значение этого открытия для людей неизвестно и не изучалось должным образом 143, 164b, 236. При лечении педиатрической популяции преимущества минимальных побочных эффектов и доступности жидкой суспензии должны быть сопоставлены с необходимостью частое дозирование в течение 10-дневного периода лечения.

Бензимидазолы.Два члена терапевтического класса бензимидазолов, альбендазол (Albenza) и мебендазол (Vermox), использовались для лечения инфекции G. lamblia 155. Клинические исследования и исследования эффективности in vitro дали разные результаты в отношении их эффективности. Однако сравнительно доброкачественный профиль побочных эффектов в сочетании с доказанной эффективностью против многих гельминтов делает их перспективными для лечения 208, 250.

Бензимидазолы оказывают токсическое действие на Giardia , частично связываясь с G. lamblia β-tubulin cytoskeleton71, 175, 209. Это связывание вызывает как ингибирование полимеризации цитоскелета, так и нарушение захвата глюкозы250. Хотя точный сайт связывания на цитоскелете не был определен, предполагается, что взаимодействие сайтов бензимидазола и колхицина может играть роль 51, 166, 236. Бензимидазолы плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя это можно улучшить с помощью совместное употребление жирной еды. Системный эффект альбендазола обусловлен его первичным метаболитом, сульфоксидом альбендазола, который после абсорбции быстро образуется в печени 3.Выведение почками незначительное.

Тестирование чувствительности G. lamblia in vitro к бензимидазолам ограничено по сравнению с чувствительностью паразита к нитроимидазолам или хинакрину. Тем не менее, исследования демонстрируют значительный эффект in vitro 79, 175, 208, 209. Один отчет показал, что и альбендазол, и мебендазол были в 30-50 раз более активными, чем метронидазол, и в 4-40 раз более активными, чем хинакрин in vitro 71 Другой продемонстрировал, что способность альбендазола влиять на морфологию, приверженность и жизнеспособность трофозоитов была намного выше, чем у метронидазола или тинидазола 166. Однако их вариативная клиническая эффективность демонстрирует несоответствие между тестированием in vitro и активностью in vivo. Устойчивость к альбендазолу может быть индуцирована in vitro154 и коррелирует с изменениями в цитоскелете паразита 243. Другие бензимидазолы, такие как нокодазол, оксфендазол, тиабендазол и фенбендазол, также продемонстрировали некоторую эффективность in vitro 236.

Клинические испытания альбендазола и мебендазола были ограничены. , с неоднозначными результатами. Холл и Нахар сообщили о равной лечебной эффективности альбендазола и метронидазола у детей при назначении альбендазола в течение 5 дней, но не при однократном или трехдневном приеме (Таблица 1) 104.Снижение эффективности альбендазола при приеме в течение 3 дней или менее также было задокументировано Kollaritsch et al. у путешественников с лямблиозом 137, Pungpak et al. у детей и взрослых 198, а также Pengsaa et al. у детей193. Повышение эффективности было замечено у других пациентов при назначении препарата в течение 5 дней 171, 207, 214 или 7 дней198. Исключение из необходимости более длительных курсов лечения было замечено в одном исследовании, в котором применялась однократная доза68. Комбинация альбендазол-метронидазол была на 100% эффективна у 20 пациентов с метронидазол-резистентным лямблиозом, у которых было неэффективно от трех до пяти курсов стандартной пероральной терапии метронидазолом44.

Лечение мебендазолом привело к сильно различающимся клиническим результатам. Аль-Вайли сообщил об эффективности более 90% в двух исследованиях с участием детей 8, 9. Однако другие исследования как среди детей, так и среди взрослых не показали равного успеха, но вместо этого показали эффективность в 80% 211 и в 60% или менее39, 92, 132; Л. ди Мартино, А. Ночерино и М. Петтоэлло Мантовани, Письмо, Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 85: 557–558, 1991), а также неспособность снизить уровень распространенности Giardia , когда мебендазол использовался для массового лечения гельминтов 219.Из-за этого несоответствия наибольший интерес был сосредоточен на альбендазоле.

Дозировка для взрослых обычно составляет 400 мг в день в течение 5 дней для альбендазола и от 200 до 400 мг в день в течение 5-10 дней для мебендазола (таблица 2). Обычная доза для детей составляет 15 мг / кг в день в течение 5-7 дней. Оба препарата выпускаются в виде суспензии. Одним из преимуществ использования альбендазола у детей является его эффективность против многих гельминтов, что позволяет эффективно лечить несколько кишечных паразитов207, 208. Еще одним преимуществом является его относительное отсутствие побочных эффектов.Однако при кратковременном применении он может вызвать желудочно-кишечные проблемы в виде анорексии и запоров. Длительное употребление высоких доз альбендазола, например, когда он используется при инфекциях личиночных цестод, вызвало обратимую нейтропению и повышение уровней печеночных ферментов3, 155, 258. Альбендазол противопоказан при беременности из-за возможной тератогенности (категория беременности C) ), но исследования на животных не показали увеличения канцерогенности.

Паромомицин. Паромомицин (Хуматин), член семейства аминогликозидов, был впервые выделен в 1956 году.Он показан для лечения Entamoeba histolytica и Trichomonas и был предложен для лечения G. lamblia при резистентных инфекциях и во время беременности113, 140. Паромомицин плохо всасывается из просвета кишечника; даже при пероральном приеме больших доз достигается лишь минимальная концентрация в крови и моче пациентов с нормальной функцией почек 140. Паромомицин ингибирует синтез белка G. lamblia , вмешиваясь в 50S и 30S рибосомные субъединицы (рРНК паразита имеет необычный размер и последовательность) и вызывает неправильное считывание кодонов мРНК 69.

Тест на чувствительность in vitro демонстрирует, что паромомицин обладает активностью против G. lamblia , но активность, как правило, ниже, чем у нитроимидазолов, хинакрина или фуразолидона30, 101. Однако из-за плохой кишечной абсорбции он компенсирует его низкую активность. антипротозойная активность за счет достижения высоких уровней в кишечнике. На модели на крысах препарат показал эффективность15.

Клинические исследования ограничены, а терапевтическая эффективность колеблется от 55 до почти 90% (Таблица 1) 47, 63, 140, 191, 218.Обычная доза составляет 500 мг трижды в день в течение 10 дней для взрослых и от 25 до 30 мг / кг / день (разделенных на три приема) для детей (Таблица 2).

Как и другие аминогликозиды, при системной абсорбции паромомицин может вызывать ототоксичность и нефротоксичность. Однако он может быть менее ототоксичным, чем другие аминогликозиды 142, и при ограниченной системной абсорбции токсичность не должна вызывать беспокойства у людей с нормальными почками. Однако его следует использовать с осторожностью при нарушениях функции почек.

Бацитрацин цинк. Поиск альтернативных эффективных лекарственных средств против Giardia побудил исследователей рассмотреть возможность использования бацитрацина. Бацитрацин был впервые выделен в 1945 году из штамма Bacillus и использовался системно против тяжелых стафилококковых инфекций до 1960 года, когда его токсичность и доступность других антибиотиков ограничили его главным образом местным применением141. Цинк был добавлен к комплексу бацитрацина для повышения стабильности. Бацитрацин оказывает свое действие на бактерии, препятствуя стадии дефосфорилирования в синтезе клеточной мембраны.После демонстрации эффективности in vitro против E. histolytica и Trichomonas , бацитрацин цинк был протестирован против Giardia in vitro и оказался активным 12,13.

Клиническое испытание Andrews et al. использовали дозировку два раза в день в течение 10 дней и сравнили эффективность 120 000 Ед бацитрацина цинка, 120 000 Ед бацитрацина, 120 000 Ед неомицина и 60 000 Ед бацитрацина цинка в сочетании с 60 000 Ед неомицина 14. Показатели излечения 95% бацитрацин цинк, 88% для бацитрацина или комбинации бацитрацин цинк-неомицин и 86% для неомицина.Побочные эффекты были ограничены небольшим количеством пациентов, которые испытали диарею, дискомфорт в животе, запоры и тошноту. Дети младше 10 лет были исключены из исследования.

Недостатки использования бацитрацина цинка включают возможность нефротоксичности при длительном пероральном приеме и желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, на комплаентность может влиять 10-дневный период дозирования, а составы, используемые Эндрюсом в их исследовании, не всегда доступны. Хотя бацитрацин цинк является многообещающим, необходимы дополнительные исследования, прежде чем он сможет получить широкое признание в качестве агента против G.ламблия .

Новые и экспериментальные терапевтические средства. Широкий спектр химиотерапевтических агентов, включая рифампин, битионол, дихлорофен, гексахлорофен, пириметамин, фузидат натрия, хлорохин и мефлохин, продемонстрировали in vitro активность против Giardia 81, 84, 233. Липофильные тетрациклины, такие как как доксициклин, очень активны in vitro; однако их клиническая эффективность ограничена, возможно, из-за их быстрого всасывания из кишечника 70. Некоторые аналоги пентамидина, а также азитромицин, обладают in vitro активностью, сравнимой с активностью метронидазола 25,33.

Нитазоксанид, производное 5-нитротиазола с широким спектром действия против простейших, гельминтов и некоторых бактерий, показал ограниченную эффективность у взрослых и детей в Мексике (эффективность 71% [213] и 78% [211] соответственно) и в других странах. несколько больных СПИДом в Мали64. Его давали в дозе от 100 до 500 мг два раза в день в течение 3-7 дней.

Исследования с использованием модели на крысах продемонстрировали эффективность ивермектина в определенных условиях 260. Дисульфирам, соединение с цинковыми пальцами, используемое для лечения алкоголизма у людей, демонстрирует значительную частоту излечения и снижение паразитарной нагрузки на мышиной модели лямблиоза 180 .

В этноботаническом исследовании желудочно-кишечных препаратов против Giardia , используемых племенами луо в Восточной Африке, метанольные экстракты 21 из 36 исследованных таксонов были смертельными или подавляли рост G. lamblia in vitro124. Экстракты герани nivem также продемонстрировали активность in vitro 45. Иммуномодулирующее лекарственное средство на травах Pippali rasayana , которое часто назначают для лечения глистных инфекций и хронической дизентерии в Индии, вылечило 98% инфекцию мышей с G.lamblia 6. Экстракты плодов Piper longum были эффективны на мышиной модели инфекции 241.

Препарат из пчелиного клея Proposlina продемонстрировал 60% паразитологическое излечение через 1 неделю после завершения лечения среди 48 взрослых на Кубе172, 261 У пациента с устойчивой к метронидазолу инфекцией Giardia бета-адренергический антагонист d1-пропранолол, вводимый в дозе 40 мг три раза в день с 400 мг метронидазола три раза в день в течение 10 дней, вылечил инфекцию, продемонстрировав клинические проявления. эффективность у людей 197.Исследования in vitro демонстрируют, что пропранолол оказывает свое действие, подавляя подвижность и рост простейших, наиболее вероятно из-за мембраностабилизирующей активности препарата 85. Однако необходимы дальнейшие исследования dl-пропранолола и родственного соединения d-пропранолола. прежде, чем их можно будет рекомендовать в качестве агентов против лямблий Giardia .

Иммунопрофилактические стратегии по предотвращению или лечению лямблиоза обычно не были эффективными 87. Пассивный перенос иммунной сыворотки против Giardia не способствовал избавлению от паразитов при лямблиозе мышей 76, 242.Хотя пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом действительно имеют симптоматическую и длительную инфекцию Giardia , требуется противопаразитарная терапия для контроля их инфекции 106, 216. Грудное молоко может быть цитотоксичным для Giardia за счет свободных жирных кислот, которые образуются из триглицеридов молока под действием липазы, стимулированной солями желчных кислот 204. Кроме того, грудное вскармливание может обеспечить некоторую защиту грудным младенцам 176, 183; однако подход к введению энтерального антитела против Giardia не изучался.

Беременность и лактация. Ведение симптоматической инфекции G. lamblia во время беременности является сложной задачей для клинициста, поскольку ни один терапевтический агент не сочетает оптимальную эффективность и безопасность. Бессимптомным женщинам, имеющим легкое заболевание или находящимся в первом триместре беременности, как правило, следует избегать лечения. Однако женщин, у которых невозможно поддерживать адекватный уровень гидратации и питания, следует лечить даже в первом триместре.

Метронидазол, который быстро попадает в кровоток плода после поглощения его матерью, продемонстрировал мутагенность в отношении бактерий и канцерогенность у мышей и крыс 34, 36, 153, 240, 251.Хотя эта информация вызывает беспокойство по поводу использования препарата во время беременности, канцерогенность не была продемонстрирована для людей23, 24, 78, 98, 212, а также не было выявлено тератогенности у грызунов 164a. Метронидазол широко использовался во время беременности (категория беременности B), в основном для лечения трихомониаза курсами от 7 до 10 дней 42. Результаты относительно безопасности для плода противоречивы 36, 42, 107, 212, 215, 218. Один ретроспективное исследование 1469 женщин, принимавших метронидазол во время беременности, из которых 206 женщин принимали этот препарат в первом триместре, не выявило доказательств врожденных аномалий 26.Тем не менее, совместный перинатальный проект, включающий более 50 000 пар мать-ребенок, продемонстрировал, что воздействие метронидазола в первом триместре у 31 женщины показало возможную связь с пороками развития 107. Метаанализ семи исследований с проспективным мониторингом 253 пар мать-ребенок и ретроспективный мониторинг 1083 пар не выявил повышенного риска пороков развития плода в связи с использованием метронидазола в первом триместре42, при этом в одном отчете оценивается относительный риск врожденных дефектов 0,92 215.В целом, может быть немного повышенный риск при использовании метронидазола в течение первого триместра, поэтому его следует избегать в этот период. Высокие дозы (≥2,0 г) короткими курсами лечения не следует назначать во время беременности.

Метронидазол активно выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует давать кормящим матерям разовую дозу 2 г с последующим прекращением кормления грудью на 12–24 ч 10, 36.AAP также рекомендует матерям, принимающим тинидазол, прекратить кормление грудью на тот же период времени, что и тем, кто принимает метронидазол 10. Однако метронидазол одобрен для использования у детей для лечения амебиаза и используется у детей для лечения анаэробных инфекций, поэтому может показаться, что небольшое количество, выделяемое с грудным молоком, не будет вредным. Кроме того, поскольку режимы однократного приема высоких доз метронидазола имеют низкую эффективность и, как ожидается, приведут к более высоким уровням в грудном молоке, эти данные свидетельствуют в пользу традиционного лечения с более низкими дозами в течение 5-7 дней.

Паромомицин обычно считается безопасным, поскольку он плохо всасывается из кишечника и почти на 100% выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, до плода дойдет мало, если вообще какое-либо лекарство. Однако он не так эффективен, как метронидазол или хинакрин. Кроме того, в клинических испытаниях не изучалось влияние высоких концентраций паромомицина в сыворотке крови во время беременности. Тем не менее, паромомицин успешно использовался для ликвидации инфекции G. lamblia у беременных и является важным средством, которое следует учитывать в течение первого триместра, когда не следует использовать метронидазол 140, 218.Паромомицин также должен быть безопасен для кормящих матерей. Исследование на овцах показало, что уровень выделения лекарственного средства в грудном молоке в течение 12 часов после парентерального введения составляет всего 0,018% 36, 263. AAP действительно указывает, что стрептомицин и канамицин, аминогликозидные родственники паромомицина, совместимы с грудным вскармливанием 10.

Один Эксперт по лямблиозу поддержал лечение хинакрином у беременных из-за его высокой эффективности 256. Хотя препарат очень эффективен, его медленное выведение из организма и доказанная тератогенность у крыс делают его неоптимальным выбором для лечения беременных.Хотя хинидин и хинин совместимы с грудным вскармливанием, информации о безопасности хинакрина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не было 10.

Фуразолидон не рекомендуется беременным. Хотя он эффективен, он вызывает опухоли молочной железы у мышей и мутации у бактерий, что должно удерживать врача от его использования в этой ситуации 164b. Его безопасность для детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестна. Альбендазол считается агентом категории C при беременности и обладает тератогенным действием у крыс и кроликов, хотя опыт его воздействия на беременных женщин невелик.

Бессимптомная инфекция. В глобальном масштабе большинство людей, инфицированных G. lamblia , протекает бессимптомно или с минимальными симптомами. Лечение бессимптомных пациентов, особенно детей, является спорным вопросом, и перед началом терапии необходимо учитывать несколько факторов. Установление инфекции играет ключевую роль в принятии решения. В районах, где G. lamblia является эндемичным, лечение может быть нежелательным, потому что дети могут быстро повторно инфицироваться после лечения 96, 231.Если Giardia способствует задержке роста и развития86, 163, 227, лечение, даже если может произойти повторное инфицирование, может позволить догоняющий рост 103 и может стоить затрат и усилий. В этих условиях может быть полезно такое лекарство, как альбендазол, которое также лечит нематодные инфекции; однако требование 5-дневного приема во многих ситуациях затрудняет завершение терапии.

В условиях, когда у ребенка отличный базовый уровень питания, например, в детских садах в развитых странах, бессимптомным носителям не всегда может потребоваться терапия 5, 121, 195, 203, 221, 237.Однако следует отметить, что дети с бессимптомной инфекцией могут выделять Giardia в течение 195 месяцев, приносить их домой членам семьи и, таким образом, инициировать заражение в домашнем хозяйстве и даже поддерживать высокий уровень заражения Giardia в сообществе 4. 196, 224; Г. Д. Овертурф, редакция, Clin. Заразить. Дис. 18: 764–765, 1994). Нередко у матери маленького ребенка, находящегося в дневном стационаре, появляются симптомы лямблиоза, выявляя присутствие в доме Giardia , занесенного бессимптомным ребенком.Если в дневном стационаре наблюдается рецидивирующая диарея, связанная с Giardia , которую невозможно контролировать с помощью улучшенной гигиены, лечения и исключения детей с симптомами, можно рассмотреть возможность скрининга и лечения всех детей в условиях дневного ухода 5, 18 , 230.

Если в кале обнаруживается Giardia и вероятность повторного заражения мала, например, у вернувшегося путешественника, можно назначить лечение. В домашнем хозяйстве, если у одного из членов есть симптомы и существует вероятность фекально-орального распространения инфекции в семье или наличие общего источника инфекции, все члены семьи должны пройти обследование и лечение, чтобы предотвратить повторное заражение.

Еще одним фактором, который следует учитывать при принятии решения о лечении бессимптомных носителей, являются последствия передачи инфекции, если носитель не лечится, например, инфекция у лиц, занимающихся обработкой пищевых продуктов 169, 199. Эту группу необходимо лечить для предотвращения вспышек болезней пищевого происхождения.

Устойчивость и рецидив. Сообщалось о неудачах лечения всеми распространенными средствами против Giardia , включая метронидазол, хинакрин, фуразолидон и альбендазол. Однако для клинициста, столкнувшегося с рецидивом симптомов после терапии, важно различать фактическую лекарственную устойчивость, излечение с последующим повторным инфицированием и непереносимость лактозы после Giardia .Следовательно, первым шагом является документальное подтверждение истинной стойкой инфекции, отправив образец кала на обследование O&P или на определение антигена Giardia . Если образец положительный, подробный анамнез контакта должен предоставить информацию о вероятности повторного заражения, и повторно инфицированные лица должны отреагировать на исходный терапевтический агент. Реинфекция будет обычным явлением в эндемичных регионах по всему миру и в условиях плохой фекально-ротовой гигиены. В случае повторного инфицирования пациента следует определить факторы риска и проконсультировать пациента относительно надлежащих мер гигиены и профилактики.

Post- Giardia Непереносимость лактозы является наиболее частым из дисахаридазных дефицитов, связанных с лямблиозом, и может встречаться у 20-40% пациентов 65. Таким образом, если стул отрицательный для Giardia , испытание по избеганию лактозы- содержащие пищу и жидкости. Для разрешения этого синдрома может потребоваться несколько недель.

Истинная неудача лечения может означать заражение лекарственно-устойчивым изолятом Giardia . Устойчивость к большинству агентов против Giardia была задокументирована или индуцирована in vitro29, 154, 245-247 и множественными, генотипически разными клонами G.lamblia с чувствительностью к различным классам лекарств были обнаружены в двенадцатиперстной кишке человека 46, 81, 160, 248. Однако не было устойчивой корреляции между устойчивостью или чувствительностью in vitro и клинической неудачей или успехом 43, 160, 164, 225, 249, по-прежнему оставляя открытым вопрос об истинной устойчивости к паразитам.

Клинически резистентные штаммы лечили более длительными повторными курсами или более высокими дозами исходного агента 91, 165, 178. Однако наиболее эффективные средства искоренения этих инфекций, по-видимому, включают использование лекарственного средства другого класса, чтобы избежать потенциального перекрестного заражения. сопротивление 52, 92.Первоначальный переход на препарат другого класса не всегда может быть эффективным, как было продемонстрировано на примере двух французских пациентов, которые не прошли курс лечения альбендазолом после двух курсов метронидазола, но все же ответили на хинакрин (П. Брассер и Л. Фавеннек, Letter, Parasite 2: 422, 1995). Комбинированные схемы с использованием метронидазол-альбендазола, метронидазол-хинакрина или других активных препаратов или с применением нитроимидазола с хинакрином курсами продолжительностью не менее 2 недель оказались успешными при резистентной инфекции 44, 182a, 197, 225, 234.Иногда для излечения может потребоваться несколько различных комбинаций или подходов.

В случаях лямблиоза, при котором альтернативная терапия неэффективна, следует учитывать другие возможности, такие как наличие иммунологической недостаточности. Хронический лямблиоз у пациентов с гипогаммаглобулинемией хорошо регистрируется 106, 108, 216 и может быть трудно поддающимся лечению, часто требуя длительных курсов терапии. Хотя Giardia наблюдается у гомосексуалистов, практикующих орально-анальный секс 162, 200, 226, болезнь часто может быть ни тяжелой, ни продолжительной 148.Тем не менее, у больных СПИДом с тяжелым лямблиозом может потребоваться длительная или комбинированная терапия 182a.

Лямблиоз — обзор | Темы ScienceDirect

Лямблиоз

Лямблиоз у людей и нечеловеческих приматов вызывается жгутиковыми простейшими Giardia lamblia ( кишечник, дуоденалис ) (Meyer and Jarrol, 1980; Adam, 1991; Georgi and Georgi, 1990).

Giardia имеет прямой жизненный цикл и передается фекально-оральным путем (Георги и Георги, 1990).Загрязненная вода считается источником инфекции Giardia у людей (Istre et al., 1984). Лямблии являются обычным паразитом, населяющим тонкую кишку многих видов приматов, кроме человека (Hamlen and Lawrence, 1994; Ghandour et al., 1995b; Kalishman et al., 1996; Graczyk et al., 2002). ; Сестак, 2003б). Как и люди, нечеловеческие приматы, инфицированные Giardia , могут иметь клинические признаки, связанные с тяжелой диареей (Hamlen and Lawrence, 1994).Однако паразитологические исследования колоний нечеловеческих приматов показали, что животные могут бессимптомно вынашивать Giardia (Hamlen and Lawrence, 1994; Kalishman et al., 1996; Sestak, 2003b).

При аутопсии Giardia присутствует на эпителиальной поверхности тонкой кишки. Слизистая оболочка может выглядеть нормальной, или может наблюдаться атрофия ворсинок с легким воспалением собственной пластинки (Баскин, 1996). Учитывая данные о бессимптомных носителях и легких патологических поражениях, можно предположить, что Giardia присутствует в колониях нечеловеческих приматов без явных клинических последствий.Насколько нам известно, лямблиоз не встречается чаще у макак, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.

Клиницисты и зоотехники должны быть уведомлены о том, что нечеловеческие приматы, инфицированные Giardia , представляют зоонозный риск для человека. Персонал должен соблюдать общепринятые правила личной гигиены при работе с нечеловеческими приматами. Диагноз лямблиоза может быть установлен путем обнаружения трофозоитов и / или кист в кале или кишечнике пораженного нечеловеческого приматы. Тест на обнаружение фекального антигена и тест на флуоресцентные антитела были разработаны и используются для обнаружения G.lamblia в мазках кала (Stibbs, Ongerth, 1986; Stibbs, 1989; Johnston et al., 2003).

Для эффективной борьбы с Giardia требуется разрушение цист в окружающей среде фенольными соединениями, нагреванием или осушением. Сообщается об успешном лечении лямблиоза метронидазолом (Hamlen and Lawrence, 1994). Было показано, что производные бензимидазолов обладают высокой активностью против G. lamblia (Katiyar et al., 1994).По нашему опыту, одно из этих производных, фенбендазол, эффективно при лечении G. lamblia у макак-резусов (J. Dufour, личное сообщение).

Лямблиоз: причины, симптомы и… | Кэри Гастроэнтеролог Ассошиэйтс

Это еще один невероятно жаркий июньский день в каньонах южной части штата Юта. Вы находитесь в нескольких днях от медицинской помощи и внезапно понимаете, что с вашей пищеварительной системой что-то не так. После нескольких дней лихорадки у вас начинается водянистый понос, который не прекращается.Обезвоживание в пустыне может быть смертельным, и теперь вы подвергаетесь большему риску из-за диареи. Как вы собираетесь вернуться в цивилизацию и откуда вообще взялась эта болезнь?

Если это звучит как рецепт катастрофы в глубинке, вы правы. Эта вполне реальная история закончилась хорошо, но были серьезные основания для беспокойства. Описанные симптомы были вызваны инфекцией Giardia lamblia. Этот крошечный паразит является одной из наиболее распространенных причин заболеваний, передающихся через воду в Соединенных Штатах, и его можно найти повсюду, от самых отдаленных ручьев до местного бассейна.

Что такое лямблиоз?

Giardia lamblia, также известная как Giardia Кишечник, является паразитом, обычным для водоемов всех видов в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. Этот паразит атакует тонкий кишечник, вызывая множество неприятных симптомов. Лямблии могут передаваться через загрязненную питьевую воду или при контакте с фекалиями человека или животного, инфицированного этим заболеванием.

Инфекция Giardia lamblia, известная как лямблиоз, обычно не смертельна в промышленно развитых странах.Инфекции лямблиозами могут быть довольно опасными в развивающихся странах, и дети могут подвергаться особому риску. Обезвоживание из-за потери жидкости, вызванной водянистой диареей, обычно является наиболее опасным симптомом лямблиоза.

Каковы причины лямблиоза?

Лямблиоз вызывается при приеме внутрь паразита Giardia lamblia. Этот микроскопический паразит существует в кишечнике людей, собак, оленей, крупного рогатого скота, бобров и других животных. В отличие от многих других паразитов, которым для заболевания требуется прямой контакт с инфицированными людьми, G.лямблии могут выделять споры, заключенные в защитные цисты. Внутри этих цист лямблии могут жить неделями или месяцами в источниках воды или на поверхности. Как только он попадает в организм нового хозяина, защитная киста растворяется, и цикл инфекции начинается снова.

Лямблиозом можно заразиться от животных на открытом воздухе или даже от других людей в домашних условиях. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, лямблии обычно передаются при контакте с фекальными частицами или цистами лямблий на поверхностях и в загрязненной воде.Одним из распространенных источников инфекции является непосредственное проглатывание зараженной воды путем проглатывания воды в бассейне или питья неочищенной воды из ручья в дикой местности. Отказ от тщательного мытья рук также является распространенным источником передачи инфекции.

Поскольку споры лямблий передаются через фекалии инфицированного животного или человека, необходимо проявлять особую осторожность, если вы находитесь в положении, когда вы можете контактировать с фекалиями или зараженными предметами. Лямблиозом могут заболеть младенцы и дети младшего возраста, а это означает, что родители и другие лица, осуществляющие уход за детьми, которые тратят время на смену подгузников, должны проявлять особую осторожность, чтобы ограничить распространение паразита в домах и учреждениях по уходу за детьми.

Также возможно заразиться лямблиозом от недоваренной пищи. Лямблиоз от пищи встречается реже, чем от контакта с загрязненной водой, поскольку паразит легко погибает при приготовлении пищи. Несмотря на это, лямблиозом можно заразиться, если человек, работающий с вашей пищей, инфицирован и не соблюдает надлежащую гигиену.

Лямблиоз представляет опасность для путешественников, особенно если они собираются в место, где присутствует паразит, и доступ к чистой воде может быть не обеспечен.Будь то отдаленная местность в Соединенных Штатах или зарубежная страна, где вода небезопасна для питья, важно пить только безопасную воду в бутылках или фильтровать, обрабатывать йодом или кипятить воду не менее 10 минут. при температуре 158 F (70 C), чтобы гарантировать уничтожение кист лямблии.

Также возможно, что небезопасный секс может привести к лямблиозу. Незащищенный анальный или орально-анальный секс может привести к появлению кисты лямблии. Обеспечение соблюдения обоими партнерами правил личной гигиены и правильного использования презервативов и других средств защиты может помочь снизить ваш риск.

Каковы симптомы лямблиоза?

Лихорадка может быть одним из первых симптомов, которые вы испытываете, хотя настоящим привлекающим внимание симптомом лямблиоза является водянистый зловонный понос и жирный стул. Также возможны спазмы в животе, вздутие живота, газы, боль в животе и метеоризм. Некоторые люди с лямблиозом также испытывают тошноту и утомляемость. Также возможно похудание.

Обезвоживание из-за потери воды с калом — одно из самых серьезных последствий инфекции лямблиоза.Хотя это и не является прямым симптомом, это может быть вызвано диареей, которая обычно сопровождает инфекцию. Поддержание надлежащей гидратации — серьезная проблема для всех, и она может стать еще более важной для людей, живущих в отдаленных районах дикой природы, а также для людей, которые больше подвержены риску обезвоживания, таких как пожилые и маленькие дети.

Как диагностируется лямблиоз?

Лямблиоз диагностируется на основании того, что ваш врач исследует образцы стула, чтобы определить, есть ли в ваших фекалиях кисты.В отличие от некоторых других инфекций или желудочных состояний, при которых для проверки вашего состояния требуется только небольшое количество образцов, ваш врач может запросить несколько образцов в течение определенного периода времени. Это может быть необходимо для подтверждения инфекции, а также для проверки эффективности вашего плана лечения.

В некоторых случаях ваш врач может также выбрать проведение эндоскопии. Эта процедура, которая включает продевание длинной гибкой трубки по пищеводу в верхний пищеварительный тракт, может позволить вашему врачу увидеть, что происходит внутри вас, через крошечную камеру, прикрепленную к концу трубки.Также можно получить образцы тканей из пищеварительного тракта для тестирования.

Какие методы лечения лямблиоза?

Для многих людей, каким бы неприятным он ни был, лямблиоз часто можно вылечить, просто позволив болезни идти своим чередом. При тщательном контроле за потреблением жидкости, чтобы обезвоживание не стало проблемой, многие случаи лямблиоза можно лечить без рецепта. К счастью, если вам нужна небольшая помощь в борьбе с инфекцией, есть несколько распространенных лекарств, которые доказали свою эффективность в устранении лямблии из кишечника.

• Алиния (нитазоксанид): Это жидкое противопаразитарное лекарство часто дают детям, поскольку его легче глотать, чем лекарство в форме таблеток. Возможны такие побочные эффекты, как метеоризм, тошнота, желтые глаза и ярко-желтая моча.
• Флагил (метронидазол): Наиболее часто назначаемым антибиотиком при инфекции лямблии является метронидазол. Принимая Flagyl, убедитесь, что вы не употребляете алкоголь. Люди сообщают о побочных эффектах, таких как металлический привкус во рту и тошнота от приема метронидазола.
• Тиндамакс (тинидазол): Тинидазол действует аналогично метронидазолу. У этих двух препаратов также есть много одинаковых побочных эффектов, хотя Тиндамакс дает преимущество в виде однократной дозы.

Какие осложнения связаны с лямблиозом?

Основным осложнением инфекции лямблии является обезвоживание. Каждый раз, когда вы испытываете водянистую диарею, вы подвергаетесь риску сильного обезвоживания, если только вы не примете меры, обеспечивающие постоянное потребление жидкости.Если вы обратитесь к лямблиям из бассейна или другого местного сообщества, вам будет легче справиться с обезвоживанием, так как у вас может быть более свободный доступ к медицинскому лечению. Когда люди, особенно дети, заболевают лямблиозом в отдаленных районах или в странах с ограниченным доступом к медицинской помощи, опасения по поводу обезвоживания могут быть более значительными.

Разрушение бактерий в тонком кишечнике, вызванное лямблиозом, может привести к неожиданным осложнениям. Одна из них — временная непереносимость лактозы.Многие люди, которые могли переносить молочные продукты до заражения, сообщают о неспособности переваривать молочные продукты. Это состояние может длиться еще долго после исчезновения симптомов лямблиоза.

Серьезным осложнением для детей, заболевших лямблиозом, может быть нарушение нормального развития во время и после инфицирования лямблиозом. Если симптомы достаточно серьезны и продолжаются длительное время, возможно нарушение питания. Это может привести к дальнейшим проблемам с физическим и умственным развитием. Если у ребенка повторные инфекции или повторяющиеся симптомы, это может быть особенно проблематично.

Как предотвратить лямблиоз?

Поскольку не существует вакцины или лекарств для предотвращения заражения лямблиозом до того, как оно произойдет, единственный способ оставаться в безопасности — это в первую очередь избегать контакта с цистами лямблии. К счастью, большинство лучших способов защитить себя — это здравый смысл, которым вы все равно должны следовать.

Мойте руки
Как ни противно думать об этом, лямблии выводятся из организма только с фекалиями, и чтобы заразиться, вы должны каким-то образом проглотить их.Одна из наиболее распространенных форм передачи — через руки. Правильное мытье рук перед едой или приготовлением пищи необходимо для предотвращения инфекции, особенно если вы пользовались туалетом или меняли подгузники.

Рассмотрите возможность использования воды в бутылках
Одноразовые пластмассы, такие как бутылки с водой, могут вызвать проблемы, если они не будут должным образом переработаны или утилизированы. Несмотря на это, бывают случаи и места, когда ваше здоровье может зависеть от употребления чистой воды.Питье, готовить и даже чистить зубы бутилированной водой — важные способы избежать заражения, если вы находитесь в месте, где очищенная вода недоступна. Избегайте или соблюдайте осторожность при выборе и мытье фруктов и овощей в странах, где нет доступа к чистой воде.

Очистите все небезопасные источники воды
Иногда бывает невозможно унести с собой достаточно воды для долгой поездки в лес. В таких случаях убедитесь, что вы очищаете воду путем тщательной фильтрации или кипячения воды достаточно долго, чтобы убить любые потенциально вредные бактерии и паразиты, которые могут быть в воде.Точная продолжительность кипячения воды зависит от температуры воды, высоты над уровнем моря и от того, каких паразитов и бактерий вы пытаетесь убить.

Держите рот закрытым
Проглатывание воды из загрязненных источников может иметь одинаковый эффект независимо от того, пьете ли вы ее специально или случайно проглатываете во время плавания. Соблюдайте осторожность, чтобы не глотать воду при плавании в бассейнах, озерах или ручьях, чтобы снизить риск развития лямблиоза.

Практикуйте безопасный секс
Занятие анальным или анально-оральным сексом может привести к появлению кисты лямблии.Правильное использование презерватива может помочь снизить риск заражения, хотя и не может полностью исключить возможность передачи инфекции.

Каковы долгосрочные перспективы для людей с лямблиозом?

Лямблиоз не считается терминальным или хроническим заболеванием, и у большинства людей, у которых развивается лямблиоз, симптомы со временем исчезают сами по себе. Однако ваша инфекция вряд ли исчезнет в одночасье. Инфекция лямблии может длиться до шести или восьми недель, а некоторые осложнения, такие как непереносимость лактозы, могут сохраняться еще долго после исчезновения симптомов вашей инфекции.

Для большинства людей простая инфекция проходит без лечения, не оставляя ничего, кроме плохих воспоминаний. Однако не исключено, что инфекции могут сохраняться, и вам может потребоваться медицинское вмешательство, чтобы начать процесс выздоровления. В некоторых случаях симптомы могут повторяться, что может привести к более долгосрочным последствиям, особенно у детей или других людей, которые подвержены риску обезвоживания и недоедания из-за нарушения всасывания питательных веществ.

Разговор с врачом о лямблиозе

Несмотря на то, что лямблиоз обычно проходит сам по себе без медицинской помощи, вполне вероятно, что вы все равно обратитесь к врачу.Если стойкая диарея длится дольше пары дней, рекомендуется обратиться за медицинской помощью, чтобы узнать, не происходит ли что-то серьезное.

В Cary Gastroenterology Associates у нас есть многолетний опыт работы с вещами, которые могут пойти не так в вашем пищеварительном тракте, будь то обычные паразиты или более серьезные заболевания. Если вы думаете, что у вас симптомы лямблиоза, запишитесь на прием сегодня же. Есть много общих симптомов желудочно-кишечных заболеваний, а водянистая диарея, боли в животе и спазмы могут быть признаками серьезных заболеваний и инфекций.Лучше перестраховаться, чем сожалеть, особенно когда на кону стоит ваше здоровье.

границ | Рециркуляция комплекса A Giardia lamblia после лечения метронидазолом в области со скоплениями A, B и E Симпатрическое кровообращение

Введение

Giardia lamblia — жгутиковые простейшие, которые инфицируют тонкий кишечник широкого спектра млекопитающих-хозяев. Он передается фекально-оральным путем, что тесно связано с плохими санитарными условиями.По оценкам последних исследований, более 183 миллионов человек инфицированы Giardia в мире (Torgerson et al., 2015).

Филогенетически G. lamblia разделен на восемь ассоциаций, обозначенных в алфавитном порядке от A до H. Люди в основном заражены сообществами A и B (Adam, 2001; Feng, Xiao, 2011; Cacciò et al., 2018). Присутствие комплекса E также было обнаружено, хотя и с гораздо меньшей частотой, чем A и B (Fantinatti et al., 2016; Scalia et al., 2016; Захеди и др., 2017). Специфические характеристики каждой из различных групп увеличивают возможности для уникальных факторов, связанных с вирулентностью, патогенезом и восприимчивостью к лекарствам. Однако, поскольку инфекция часто протекает бессимптомно, диагностика и лечение инфицированных людей могут быть затруднены.

В Бразилии основным классом препаратов, рекомендуемых для лечения лямблиоза, является 5-нитроимидазол. Несмотря на свою эффективность, препараты 5-нитроимидазола обладают рядом побочных эффектов (Gardner and Hill, 2001).Наиболее часто используемым препаратом является метронидазол из-за его низкой стоимости и легкого доступа. Хотя лечение метронидазолом, по-видимому, эффективно при большинстве инфекций, появляются новые доказательства увеличения частоты терапевтических неудач (Tejman-Yarden and Eckmann, 2011; Leitsch, 2015). В Лондоне, Соединенное Королевство, сообщалось о чрезмерном росте стойкой паразитарной инфекции после лечения 5-нитроимидазолом за период с 2008 по 2013 год, когда терапевтическая неудача увеличилась с 15.От 1 до 40,2% (Nabarro et al., 2015). Это очевидное увеличение можно объяснить рядом причин, таких как неадекватные дозировки, неполные схемы лечения, иммуносупрессия или лекарственная устойчивость (Lemée et al., 2000; Gardner and Hill, 2001; Nash et al., 2001; Escobedo et al., 2014).

В Бразилии инфекции Giardia распространены по стране, и расчетная точечная распространенность может достигать более 50% в районах социальной и санитарной уязвимости (Coelho et al., 2017). Это указывает на высокую скорость передачи паразита.С другой стороны, на сегодняшний день возникновение стойкой инфекции неизвестно. Мы предполагаем, что биологические характеристики каждого из циркулирующих сообществ могут влиять на обнаруженную ими заболеваемость и чувствительность к лекарствам. Настоящее исследование было предпринято для изучения циркуляции скоплений G. lamblia в районе с высокой распространенностью инфекции после лечения паразитированных особей метронидазолом.

Материалы и методы

Сбор образцов, диагностика и лечение паразитов

Исследование проводилось в детском саду, расположенном в экономически неблагополучном районе Рио-де-Жанейро, Бразилия.Всего в этом детском саду было обследовано 194 ребенка в возрасте от 10 месяцев до 4 лет в течение 2 лет. Ребенок был включен в исследование только после того, как родитель принял приглашение к участию, подписал Условия бесплатного и осознанного согласия, которые были одобрены этическим наблюдательным советом учреждения (номер CAAE: 19705613.9.0000.5248) и включали полное раскрытие преимуществ и рисков. . Для диагностики геогельминтов и простейших у каждого пациента брали один исходный образец стула.Образцы были отправлены на паразитологическое исследование кала по методикам Ричи и Като-катца. Кроме того, была проведена молекулярная диагностика с помощью ПЦР для выявления присутствия ДНК Giardia (см. Ниже).

Лица с положительным диагнозом патогенных паразитов лечились в соответствии с рекомендациями министерства здравоохранения Бразилии. При инфекциях Giardia пациентам давали метронидазол 15 мг / кг / день перорально (максимум 250 мг) в течение 5 или 7 дней в случае неэффективности лечения.Примерно через 20–35 дней после лечения был собран новый образец для определения контроля излечения. Лица, которые остались положительными, были подвергнуты второму циклу лечения метронидазолом, а затем повторно обследованы через 20 дней (второй контрольный курс лечения). Методология диагностики образцов вылеченного контроля была такой же, как и при первом обследовании.

Экстракция ДНК и молекулярная характеристика

Образцы хранили при -20 ° C до молекулярной диагностики и определения характеристик.Экстракцию ДНК из цист проводили непосредственно из стула с использованием мини-набора QIAamp DNA Stool (Qiagen, Германия), в основном в соответствии с инструкциями производителя. Двумя исключениями были температура лизиса, которая была увеличена до 95 ° C, и объем буфера AE, используемый для элюции ДНК, который был уменьшен до 100 мкл. Выделенную ДНК хранили при -20 ° C до момента использования.

Для генотипирования G. lamblia использовали области консервативных генов, кодирующих глутаматдегидрогеназу ( gdh ) и бета-гиардин (β -gia ).Экстрагированную ДНК подвергали ПЦР и вложенной ПЦР (вторичная ПЦР) в конечном объеме 50 мкл реакции, содержащем 1X буфер для ПЦР, 3 мМ MgCl ₂ , 2,5 ЕД ДНК-полимеразы Taq (Invitrogen Life Technologies, Бразилия). 200 мкМ трифосфатдезоксирибонуклеотидов dNTP (Invitrogen Life Technologies, Бразилия) и 0,2 мкМ каждого праймера.

Для амплификации мишени gdh в первичной ПЦР использовали праймеры: GDH 1 (TTCCGTRTYCAGTACAACTC) и GDH 2 (ACCTCGTTCTGRGTGGCGCA), а во вторичной ПЦР: GDh4 (ATGACYGAGCTYCAGGGGCACG) в соответствии с GTCGCI и др., 2008. Для амплификации мишени β -gia в первичной ПЦР использовались праймеры: G7 (AAGCCCGACGACCTCACCCGCAGTGC) и G759 (GAGGCCGCCCTGGATCTTCGAGACGAC) и во вторичной ПЦР: B-GIAF (GAACGAACGACGATCGAG) (CCTGTCGACGACGARGAGT) (CCTGTCGACGACGAGT) в соответствии с вторичной ПЦР к Cacciò et al., 2002 и Lalle et al., 2005, соответственно.

В качестве положительного контроля использовали экстракты ДНК из аксенических культур клона C6 штамма WB G. lamblia (ATCC 50803). Отрицательные контроли включали ДНК, экстрагированную из аксенических культур Entameba histolytica и Trichomonas vaginalis .Успешность амплификации подтверждали электрофорезом в агарозном геле при концентрации 1%.

продуктов ПЦР для каждой пары праймеров очищали с использованием набора NucleoSpin Gel и PCR Clean-up (Macherey-Nagel, Германия) в соответствии с инструкциями производителя, за исключением времени инкубации в буфере NE, которое увеличили до 5 мин. Очищенные продукты подвергали секвенированию в обоих направлениях в трех экземплярах с использованием набора BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, США).После осаждения реакции образцы анализировали в службе секвенирования платформы ДНК-секвенирования FIOCRUZ (Otto et al., 2007). Каждый эксперимент проводился в трех экземплярах.

Полученные электрофореграммы были проанализированы на качество в программе Chromas 2.4. Характеристику последовательностей проводили с использованием инструмента поиска базового локального выравнивания с использованием нуклеотидов (BLASTn), и консенсус был получен с помощью программы сборки последовательностей CAP3. Нуклеотидные последовательности gdh и β -gia из G.lamblia были выровнены с помощью алгоритма CLUSTAL W (Thompson et al., 1994) в пакете Molecular Evolutionary Genetics Analysis (MEGA) 7.0 (Kumar et al., 2016).

Филогенетический анализ был выполнен с использованием программы MEGA 7.0, и использованная оценка расстояния была основана на уравнении Джина и Ней (1990) с использованием 2-параметров модели Кимуры). Последовательности новых изолятов в клинических образцах были сопоставлены с использованием последовательностей GenBank G. lamblia , принадлежащих ассоциациям A, B и E.В качестве внешних групп использовали последовательности из G. psittaci , G. muris и T. vaginalis . Соответствующие регистрационные номера последовательностей находятся между вертикальными чертами на филогенетических деревьях. Кроме того, последовательности фрагментов гена gdh и β -gia были конкатенированы, и сообщалось о загрузке выше 60%.

Филогенетических деревьев были построены с использованием алгоритма объединения соседей (Saitou and Nei, 1987). Наилучшая статистическая модель была определена на основе самого низкого значения BIC, обнаруженного в MEGA (Kumar et al., 2016), где для обоих генов был выбран 2-параметр Кимуры. Для каждой конструкции достоверность каждой ветви определялась доверительным интервалом с помощью бутстрэп-анализа (1000 повторений) (Felsenstein, 1985). Характеристика последовательности G. lamblia , полученная из GenBank и использованная в качестве эталона для построения филогенетического дерева генов gdh и β -gia , представлена ​​в дополнительной таблице 2.

Программа обнаружения рекомбинации версии 4 (RDP4) использовалась для проверки событий рекомбинации в наших изолятах из клинических образцов, используя выравнивание конкатенированных последовательностей для генов gdh и β -gia (Martin et al., 2015). Наличие уникальной рекомбинации событий было подтверждено несколькими методами (RDP, GENECONV, BootScan, MaxiChi, Chimera, SiScan и 3Seq).

Оценка последовательности нуклеотидов в

Giardia lamblia трофозоитов из клона W6, штамм WB [ATCC50803], культивировали при 37 ° C в среде TYI-S-33 при pH 7,0 с добавлением 10% инактивированной фетальной бычьей сыворотки (Cultilab, Campinas, Brazil).Трофозоиты постоянно подвергались воздействию метронидазола (МТЗ) (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, США) в течение минимум 16 недель. Экспериментальные группы определялись по концентрации воздействия МТЗ: группа 1 (МТЗ5) — 5 мкМ; группа (MTZ10) 2, 10 мкМ; группа 3 (MTZ20), 20 мкМ; группа 4 (СМТЗ) — без метронидазола; и группа 5 (CDMSO), подвергшаяся воздействию 0,05% диметилсульфоксида (Sigma, США), носителя для разведения MTZ. Концентрация, необходимая для подавления роста паразитов на 50% (IC ₅₀ ), была определена с использованием методологии, описанной Bénéré et al., 2007. Анализы для каждой экспериментальной группы были выполнены в трех экземплярах, и результаты IC ₅₀ были определены с использованием программного обеспечения Prism 6.0 (GraphPad;). Для статистического анализа использовался тест ANOVA.

В конечный момент времени ДНК трофозоита G. lamblia экстрагировали с использованием ДНКзола (1 мл / 10 ⁷ паразитов; Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США). Последовательности gdh и β -gia были получены и проанализированы, как описано выше.

Результаты

Частота

Всего было взято 194 образца стула у детей, 109 женщин и 85 мужчин. При первом обследовании были обнаружены следующие паразиты: Ascaris lumbricoides (15/194 — 7,73%), Entameba histolytica / dispar (4/194 — 2,06%), Entameba coli (5/194 — 2,58%). ), Endolimax nana (13/194 — 6,70%) и G. lamblia (86/194 — 44,33%) (дополнительная таблица 1).Все пациенты с положительным результатом на G. lamblia получали метронидазол, и после лечения 36 оставались в исследуемой группе для оценки. В девятнадцати случаях после лечения они были представлены как хроническая инфекция и прошли второй курс лечения метронидазолом. При определении второго контрольного излечения 18 человек были повторно оценены. Из них пятнадцать по-прежнему имели положительный диагноз для G. lamblia (рис. 1). Эти случаи были индивидуально отслежены для других клинических подходов.

Рис. 1. Схематическое изображение положительности для Giardia lamblia в образцах фекалий детей в разные периоды исследования. Количество образцов, полученных в течение трех оценочных моментов исследования ( Giardia, ПЦР-выбор, 1-й контроль лечения и 2-й контроль лечения). Gia–: образцы с отрицательным диагнозом на Giardia по результатам ПЦР; Gia +: образцы с положительным диагнозом на Giardia с помощью ПЦР.

Генотипирование

ДНК G. lamblia , выделенная у 86 детей, положительных при первоначальном диагнозе, была генотипирована с использованием как gdh , так и β- gia в качестве мишеней. Мы наблюдали большую генетическую изменчивость изолятов из образцов. На основе согласованных последовательностей образцы были сгруппированы следующим образом: 40 изолятов в сборке A, 21 изолят в сборке B, 17 изолятов в сборке E и 4 изолята, показывающих характеристики как сборки A, так и E (Рисунки 2, 3).Многие различия наблюдались в подгруппах, характеризующих AI и AII.

Рис. 3. Филогенетическое дерево изолятов Giardia lamblia , собранных у детей до и после лечения с помощью алгоритма объединения соседей с использованием двухпараметрического метода Кимуры. (A) Филогенетическое дерево, основанное на последовательностях гена глутаматдегидрогеназы . (B) Филогенетическое дерево, основанное на последовательностях гена бета-гиардина .Последовательности имен обозначаются их инвентарными номерами. Красный ромб: CC1: выделение из образца первого контроля отверждения и CC2: выделение из образца второго контроля отверждения.

После первого контрольного исследования излечения 36 диагностированных случаев все еще были положительными на инфекцию Giardia и были повторно оценены. Исходя из первоначального определения группы сборки, 19 изолятов были из ассоциации A, 5 изолятов из ассоциации B, 9 изолятов из ассоциации E и 3 изолята из ассоциации A / E.После второго курса лечения 13 из 19 детей из группы A, 2 из 5 из группы B, 2 из 9 детей из группы E и 2 из 3 детей из группы A / E оставались положительными. Генотипирование показало, что 18 из них были сгруппированы как сборка A (таблица 1 и рисунок 3 и дополнительный рисунок 1). Любопытно, что комплексы B или E не были обнаружены среди положительных людей (рисунок 2 и дополнительный рисунок 1).

Таблица 1. Giardia lamblia скоплений, обнаруженных при первом диагнозе и после лечения.

Среди лиц, инфицированных группой A (11 субъектов) при первой оценке и в первом контрольном излечении, 9 изолятов продемонстрировали 100% идентичность между изолятами из образцов до и после лечения для двух использованных генных мишеней ( gdh и β -gia ). Три человека показали генотипическое расхождение между изолятами из первой проанализированной оценки и первого контрольного лечения. Два показали различия в гене β -gia , а другие показали различия в мишени gdh .

После 2-го курса лечения 15 случаев продолжали оставаться положительными, при этом 13 изолятов были сгруппированы в комплекс А, что включало идентификацию уникального комплекса. Все последовательности из второго контроля лечения показали 100% идентичность с последовательностью того же человека в первом контроле лечения.

Три образца, которые были положительными после лечения, один из 1-й контрольной группы и два из 2-й контрольной группы, были амплифицированы, но не охарактеризованы.Три других изолята были генотипированы только на основе гена gdh .

Среди лиц, которые представили изоляты, сгруппированные как совокупность А в первом исследовании и в последовательных контрольных исследованиях, 8 случаев показали 100% идентичность изолятов во все три момента анализа.

При использовании RDP4 количество возможных уникальных рекомбинаций событий среди конкатенированных последовательностей было различным в зависимости от метода обнаружения (RDP: 13, GENECONV: 15, BootScan: 9, MaxiChi: 9, Chimera: 11, SiScan: 20, 3Seq: 19) .В области гена β -gia было обнаружено несколько событий рекомбинации (RDP: 0, GENECONV: 1, BootScan: 0, MaxiChi: 1, Chimera: 1, SiScan: 1, 3Seq: 2). Наибольшее количество рекомбинаций наблюдалось в области гена gdh (RDP: 13, GENECONV: 9, BootScan: 6, MaxiChi: 6, Chimera: 6, SiScan: 9, 3Seq: 13). Оба изолята ассоциации B и E представили одно событие рекомбинации. Демонстрация одного и того же филогенетического профиля среди изолятов из каждого кластера сообщества. Все остальные события рекомбинации наблюдались в сборке A для мишени gdh.

Никаких изменений в нуклеотидных последовательностях

Значения IC ₅₀ групп MTZ5, MTZ10 и MTZ20 были значительно выше, чем значения, представленные контрольными группами SMTZ и CDMSO. Никаких различий в нуклеотидных последовательностях между группами не наблюдалось (представлено Lopes-Oliveira et al.). Эти результаты продемонстрировали, что, несмотря на серьезное вмешательство в выживаемость паразита, MTZ не вызывает изменений в оцениваемых консервативных генах.

Обсуждение

Передача G. lamblia более распространена в районах без элементарной санитарии (водоочистные и канализационные сети), что является реальностью в районах Бразилии с низкими доходами. Внутривидовые и межвидовые контакты могут способствовать распространению лямблиоза (Feng and Xiao, 2011), что является реальностью в регионах с низким уровнем доходов, где кошки и собаки могут свободно передвигаться, а также может находиться домашний скот. Эти множественные источники могут увеличить риск заражения, наряду с повторным заражением G.lamblia и может объяснить высокую распространенность инфекции, наблюдаемую в настоящем исследовании. Однако не было известно, связан ли профиль сборки Giardia с бременем инфекции.

Здесь были идентифицированы три группы G. lamblia (A, B и E), обнаруженные у людей. В нашем исследовании наблюдалась высокая скорость конвергенции между генными мишенями ( gdh и β -gia ), используемыми для генотипирования. Поскольку гены, используемые для генотипирования, считаются консервативными, ожидается хороший дискриминирующий потенциал среди совокупностей (Ryan and Cacciò, 2013).Однако низкая нуклеотидная изменчивость, наблюдаемая среди подгрупп A, ставит под сомнение эффективность этих генов-мишеней для характеристики изолятов AI и AII, в основном (Lebbad et al., 2010, 2011; Ankarklev et al., 2018). Немногочисленные нуклеотидные изменения могут быть недостаточными или достаточными для дифференцировки на субсборки. Используя метод обнаружения для идентификации возможных уникальных событий рекомбинации, ген β -gia оказался более консервативным, чем ген gdh . Высокая скорость рекомбинации, наблюдаемая в группе А гена gdh , указывает на высокую вариабельность среди изолятов этой группы в данном исследовании.Это оправдывает расхождение характеристик между подгруппами AI и AII в генах-мишенях. Могут происходить события рекомбинации между подгруппами AI и AII и между ассоциациями A и E (Xu et al., 2012; Ankarklev et al., 2018). Мы обнаружили четыре случая несогласия между ассоциациями A и E, но в этом исследовании не наблюдалось событий рекомбинации. Об этом несогласии между сообществами часто сообщают (Cacciò et al., 2008).

Встречаемость ассоциации A была выше по сравнению с B или E.Немногочисленные отчеты, посвященные скоплениям Giardia в Бразилии, указывают на региональные различия в распространенности преобладающего циркулирующего сообщества (Coelho et al., 2017). В Рио-де-Жанейро комплекс A чаще всего идентифицируется у людей (Volotão et al., 2007; Fantinatti et al., 2016), хотя комплекс B (Faria et al., 2016) и комплекс E (Fantinatti et al. , 2016) уже сообщалось. Настоящие результаты согласуются и подтверждают опубликованный эпидемиологический профиль скоплений Giardia в нашем регионе.

В нашем предыдущем исследовании, проведенном в этом регионе, был идентифицирован комплекс E и особенно комплекс A (Fantinatti et al., 2016). Результаты здесь показывают, что циркуляция этих сообществ все еще существует, а группа A усиливается по всей окружающей среде домашними животными (Volotão et al., 2007; Fantinatti et al., 2018). Однако идентификация ассоциации B, циркулирующей у инфицированных детей, не была подтверждена, хотя в тот же период было сообщено о первой идентификации ассоциации B в Рио-де-Жанейро (Faria et al., 2016). Дальнейшие исследования образцов окружающей среды могут помочь понять преобладание сообщества A.

В Бразилии лекарство, наиболее часто используемое службой общественного здравоохранения для лечения лямблиоза, — это метронидазол, и в большинстве случаев лечение оказывается эффективным. Однако реальная частота терапевтических неудач метронидазола в Бразилии до сих пор неизвестна. Наблюдаемый нами уровень продолжающейся инфекции после лечения метронидазолом считался высоким, поскольку 19 из 36 детей, прошедших повторную оценку, были инфицированы при первом контрольном лечении.Это продолжалось после второго контрольного лечения, когда 15 из 18 были положительными. Положительные случаи в контрольной группе излечения могут быть результатом терапевтической неудачи (субдоза препарата, устойчивость к паразитам) или повторного инфицирования (Argüello-García et al., 2004).

Отрицательные результаты лечения метронидазолом, скорее всего, являются терапевтическим успехом. Это событие наблюдалось у людей, инфицированных тремя разными сообществами. Было высказано предположение, что определенная совокупность может быть связана с длительным лямблиозом и случаями персистирования инфекции после лечения (Mørch et al., 2008). Изоляты из контрольных образцов лечения не были генотипированы как совокупность B или E. Это может свидетельствовать о том, что лечение было эффективным для устранения этих совокупностей. Однако нельзя утверждать, что эти ассоциации (B и E) более чувствительны к действию MTZ, чем группа A. Поскольку клонирование гена не проводилось в этом исследовании, невозможно исключить коинфекцию и была обнаружена только одна совокупность с помощью реакций секвенирования SANGER.

Поскольку в исследуемой общине плохие жилищные условия и плохие базовые санитарные условия, основная гипотеза состоит в том, что случаи стойких инфекций являются результатом последовательных инфекций.Это подтверждается теми случаями, когда совокупность, идентифицированная после цикла лечения, отличалась от первой оценки. Сборка А была единственной сборкой, идентифицированной при 1-м и 2-м контрольном отверждении. Учитывая высокую частоту ассоциации A в районе наших исследований, наиболее вероятно, что повторное заражение будет происходить от этой группы. За исключением трех образцов, 100% идентичность наблюдалась между последовательностями, оцененными до и после у одного и того же человека. Хотя повторное заражение той же самой группой не может исключить за короткий период, в нашей области исследования в событиях повторного заражения ожидалось около половины детей, инфицированных совокупностями B или E в контрольном излечении (согласно первому обследованию).Это говорит о том, что следует учитывать терапевтическую неудачу и сопротивление.

Как упоминалось выше, три человека, которые сохраняли положительную реакцию на группу А после цикла лечения, показали генотипическое расхождение между первым проанализированным образцом и первым излеченным контролем. Нуклеотидные изменения, вероятно, не были следствием лечения, поскольку эти мишени не были изменены, когда трофозоитов Giardia, были in vitro, подвергались воздействию различных концентраций MTZ.Это предполагает, что эти люди были инфицированы другим штаммом того же сообщества, но с другим подтипом.

Результаты, полученные в нашей области исследования, показывают, что дети остаются в течение длительного времени инфицированными G. lamblia . Частые эпизоды повторного заражения и персистенции паразитов были замечательными открытиями в нашей области исследования. В регионах с высокой частотой инфицирования и повторного заражения также ожидается частое применение метронидазола. Однако пока невозможно определить, были ли рецидивирующие случаи связаны с лекарственной устойчивостью паразитов.Длительная паразитарная инфекция Giardia может вызвать снижение уровня жирорастворимых витаминов и стеаторею, а также задержку роста. Воздействие лямблиоза на развитие ребенка усиливает серьезность этого типа инфекции как проблемы общественного здравоохранения, которая, хотя в большинстве случаев не видна и не привлекает внимания общественности, требует более пристального внимания. Настоящие результаты поднимают вопрос для регионов с высокой частотой инфицирования, может ли лечение лямблиоза подвергать детей дополнительным побочным эффектам от препарата, одновременно маскируя потребность в мерах борьбы с паразитами, которые требуют изменений в государственной политике для поощрения инвестиций в улучшение санитарные условия.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях. Названия репозитория / репозиториев и номера доступа можно найти в статье / Дополнительных материалах.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Oswaldo Cruz (CEP FIOCRUZ / IOC). Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном / ближайшими родственниками участников.

Авторские взносы

MF: концептуализация, методология, привлечение финансирования и написание рукописи. LL-O: методология. TC-F: методология. ПА-Т: методология. ЭВ: методология. АБ: формальный анализ. AD-C: концептуализация, привлечение финансирования и написание рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана внутренним финансированием Института Освальдо Круза (PAEF II-IOC-23-FIO-18-2-53), CNPq (Universal — 435015 / 2018-4).MF получил финансирование от Universal / CNPq (435015 / 2018-4). MF получил стипендию от CAPES (Brasil Sem Miséria / Бразильская правительственная программа) и CNPq (PDJ). AD-C имеет исследовательскую стипендию от CNPq и FAPERJ (CNE).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы глубоко признательны Элизабет Сальгадо и команде яслей за их безоговорочную поддержку набора детей, а также команде Clinica da Familia из CMS Heitor Beltrão-SMS-RJ за клиническую помощь.Мы признательны доктору В. Провансу за его ценный критический обзор и английское издание. Мы хотим поблагодарить платформу для секвенирования ДНК — Fundação Oswaldo Cruz. Наконец, мы признательны доктору Октавио Фернандесу за то, что он предоставил нам основу для этого направления исследований.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.571104/full#supplementary-material

Сноски

Список литературы

Адам, Р.Д. (2001). Биология Giardia lamblia . Clin. Microbiol. Ред. . 14, 447–475.

Google Scholar

Анкарклев, Дж., Леббад, М., Эйнарссон, Э., Францен, О., Ахола, Х., Троелл, К. и др. (2018). Новое мультилокусное типирование с высоким разрешением последовательности изолятов Giardia Кишечник группы А выявляет зоонозную передачу, клональные вспышки и рекомбинацию. Заражение. Genet. Evol. 60, 7–16. DOI: 10.1016 / j.meegid.2018.02.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аргуэльо-Гарсия, Р., Крус-Сото, М., Ромеро-Монтойя, Л., и Ортега-Пьер, Г. (2004). Вариабельность и вариабельность лекарственной чувствительности изолятов и клонов Giardia duodenalis , подвергшихся воздействию 5-нитроимидазолов и бензимидазолов in vitro . J. Antimicrob. Chemother. 54, 711–721. DOI: 10.1093 / jac / dkh488

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бенере, Э., да Луз, Р. А., Вермеерш, М., Кос, П., и Маес, Л. (2007). Новый количественный метод микрокультивирования in vitro для трофозоитов Giardia duodenalis . J. Microbiol. Методы 71, 101–106. DOI: 10.1016 / j.mimet.2007.07.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каччио, С. М., Бек, Р., Лалле, М., Маринкулик, А., и Позио, Э. (2008). Мультилокусное генотипирование Giardia duodenalis выявило поразительные различия между комплексами A и B. Int. J. Parasitol. 38, 1523–1531. DOI: 10.1016 / j.ijpara.2008.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каччио, S.М., Де Джакомо, М., и Позио, Э. (2002). Анализ последовательности гена бета-гиардина и разработка анализа полиморфизма длины рестрикционного фрагмента полимеразной цепной реакции для цист генотипа Giardia duodenalis из образцов фекалий человека. Внутр. J. Parasitol. 32, 1023–1030. DOI: 10.1016 / s0020-7519 (02) 00068-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каччи, С. М., Лалле, М., Свярд, С. Г. (2018). Специфичность хозяина в комплексе видов Giardia duodenalis . Заражение. Genet. Evol. 66, 335–345. DOI: 10.1016 / j.meegid.2017.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коэльо, К. Х., Дуриган, М., Лил, Д. А. Г., Шнайдер, А. Б., Франко, Р. М. Б. и Сингер, С. М. (2017). Лямблиоз как забытое заболевание в Бразилии: систематический обзор публикаций за 20 лет. PLoS Negl. Троп. Дис. 11: e0006005. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0006005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эскобедо, А.А., Ханевик, К., Альмиралл, П., Цимерман, С., и Альфонсо, М. (2014). Ведение хронической инфекции Giardia . Expert Ver. Анти. Заразить. Ther. 12, 1143–1157. DOI: 10.1586 / 14787210.2014.942283

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фантинатти М., Белло А. Р., Фернандес О. и Да-Крус А. М. (2016). Идентификация комплекса E Giardia lamblia у человека указывает на новый антропозоонозный цикл. J. Infect.Дис. 214, 1256–1259. DOI: 10.1093 / infdis / jiw361

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фантинатти М., Казека А. К., Белло А. Р., Фернандес О. и Да-Крус А. М. (2018). Присутствие комплекса A Giardia lamblia у собак предполагает антропозоонозный цикл паразита в Рио-де-Жанейро, Бразилия. Заражение. Genet. Evol. 65, 265–269. DOI: 10.1016 / j.meegid.2018.07.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фариа, К.П., Занини, Г. М., Диаш, Г. С., да Силва, С., и Соуза, М. К. (2016). Молекулярная характеристика Giardia lamblia : первое сообщение об ассоциации B в человеческих изолятах из Рио-де-Жанейро (Бразилия). PLoS One 11: e0160762. DOI: 10.1371 / journal.pone.0160762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Felsenstein, J. (1985). Пределы уверенности в филогении: подход, использующий бутстрап. Evolution. 39, 783–791. DOI: 10.2307/2408678

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарднер Т. Б. и Хилл Д. Р. (2001). Лечение лямблиоза. Clin. Microbiol. Ред. 14, 114–128.

Google Scholar

Джин Л. и Ней М. (1990). Ограничения метода эволюционной экономии филогенетического анализа. Мол. Биол. Evol. 7, 82–102.

Google Scholar

Кумар, С., Стечер, Г., Тамура, К. (2016). MEGA7: анализ молекулярной эволюционной генетики, версия 7.0 для больших наборов данных. Мол. Биол. Evol. 33, 1870–1874. DOI: 10.1093 / molbev / msw054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лалле М., Позио Э., Капелли Г., Бруски Ф., Кротти Д. и Каччио С. М. (2005). Генетическая гетерогенность по локусу бета-гиардина среди изолятов Giardia duodenalis человека и животных и идентификация потенциально зоонозных субгенотипов. Внутр. J. Parasitol. 35, 207–213. DOI: 10.1016 / j.ijpara.2004.10.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lebbad, M., Mattsson, J. G., Christensson, B., Ljungström, B., Backhans, A., Andersson, J.O., et al. (2010). От мыши к лосю: мультилокусное генотипирование изолятов Giardia от различных видов животных. Вет. Паразитол. 168, 231–239. DOI: 10.1016 / j.vetpar.2009.11.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леббад, М., Петерссон, И., Карлссон, Л., Botero-Kleiven, S., Andersson, J.O., Svenungsson, B., et al. (2011). Мультилокусное генотипирование изолятов Giardia человека предполагает ограниченную зоонозную передачу и связь между комплексом B и метеоризмом у детей. PLoS Negl. Троп. Дис. 5: e1262. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0001262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леме В., Захария И., Невез Г., Рабодонирина М., Брассер П., Балет, Дж. Дж. И др. (2000). Чувствительность к метронидазолу и альбендазолу 11 клинических изолятов Giardia duodenalis из Франции. J. Antimicrob. Chemother. 46, 819–821. DOI: 10.1093 / jac / 46.5.819

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин Д. П., Мюррелл Б., Голден М., Хосал А. и Мухир Б. (2015). RDP4: обнаружение и анализ паттернов рекомбинации в вирусных геномах. Virus Evol. 1: vev003.

Google Scholar

Мёрч К., Ханевик К., Робертсон Л. Дж., Стрэнд Э. А. и Лангеланд Н. (2008). Лечебная лестница и генетическая характеристика паразитов при рефрактерном лямблиозе после вспышки в Норвегии. J. Infect. 56, 268–273. DOI: 10.1016 / j.jinf.2008.01.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Набарро Л. Э., Левер Р. А., Армстронг М. и Чиодини П. Л. (2015). Повышенная заболеваемость нитроимидазолрезистентным лямблиозом в больнице тропических болезней, Лондон, 2008–2013 гг. Clin. Microbiol. Заразить. 21, 791–796. DOI: 10.1016 / j.cmi.2015.04.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Наш, Т.Э., Ол, К. А., Томас, Э., Субраманиан, Г., Кейзер, П., и Мур, Т. А. (2001). Лечение пациентов с рефрактерным лямблиозом. Clin. Заразить. Дис. 33, 22–28. DOI: 10.1086 / 320886

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Отто Т. Д., Катанью М., Деграв В. и де Миранда А. Б. (2007). Платформа биоинформатики PDTIS: от последовательности к функции. Ред. Электрон. Сообщество. Инф. Инов. Saude 1, 286–294.

Google Scholar

Райан, У., и Каччио, С. М. (2013). Зоонозный потенциал лямблий. Int. J. Parasitol. 43, 943–956.

Google Scholar

Сайтоу Н. и Ней М. (1987). Метод объединения соседей: новый метод реконструкции филогенетических деревьев. Мол. Биол. Evol. 4, 406–425.

Google Scholar

Скалия, Л. А., Фава, Н. М., Соареш, Р. М., Лимонги, Дж. Э., да Кунья, М. Дж., Пена, И. Ф. и др. (2016). Мультилокусное генотипирование Giardia duodenalis у детей Бразилии. Пер. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 110, 343–349.

Google Scholar

Томпсон, Дж. Д., Хиггинс, Д. Г., и Гибсон, Т. Дж. (1994). CLUSTAL W: повышение чувствительности последовательного прогрессивного совмещения множественных последовательностей за счет взвешивания последовательностей, штрафов за пропуски для конкретных позиций и выбора матрицы весов. Nucleic Acids Res. 22, 4673–4680. DOI: 10.1093 / nar / 22.22.4673

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Торгерсон, П.R., Devleesschauwer, B., Praet, N., Speybroeck, N., Willingham, A.L., Kasuga, F., et al. (2015). Оценки Всемирной организации здравоохранения глобального и регионального бремени болезней, вызванных 11 паразитарными болезнями пищевого происхождения, 2010 г .: обобщение данных. PLoS Med. 12: e1001920. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Волотао, А.С., Коста-Маседо, Л.М., Хаддад, Ф.С., Брандао, А., Перальта, Дж. М., и Фернандес, О. (2007). Генотипирование Giardia duodenalis из образцов человека и животных из Бразилии с использованием гена бета-гиардина: филогенетический анализ. Acta Trop. 102, 10–19. DOI: 10.1016 / j.actatropica.2007.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюй Ф., Йерлстрём-Хультквист Дж. И Андерссон Дж. О. (2012). Полногеномный анализ рекомбинации позволяет предположить, что сообщества Giardia Кишечник и представляют разные виды. Мол. Биол. Evol. 29, 2895–2898. DOI: 10.1093 / molbev / mss107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Захеди, А., Филд, Д., Райан, У. (2017). Молекулярное типирование Giardia duodenalis у людей в Квинсленде — первое сообщение об объединении E. Parasitology 144, 1154–1161. DOI: 10.1017 / s0031182017000439

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Индийская педиатрия — редакция

1. Диас Э., Монтаж Дж., Рамирес Э., Бернаи Р. Эпидемиология и борьба с паразитами кишечника с нитазоксанид у детей в Мексике.Am J Trop Med Hyg 2003; 68: 384-385.

2. Перечни лекарственных средств, утвержденные в 2002 г. Есть в наличии. из URL http://www.centerwatch.com/patient/drugs/drugls02.htm#section5.

3. Списки лекарственных средств, утвержденных в течение 1994-2005. Доступно по адресу http://cdsco.nic.in/DRUGSAPRVD.htm. по состоянию на 04.07.2005.

4. Кадильо Ривера Р., Чаваес Б., Гонсалес-Роблес А., Епез-мулиа. In vitro эффект нитазоксанид против Entamoeba histolytica, Giardia кишечник и Trichomonas vaginalis трофозоиты . J Eukaryot M Microbiol 2002; 49: 201-208.

5. Уокер М., Россиньоль Дж. Ф., Торгерсон П., Hemphill A. In vitro влияние нитазоксанида на Протосколесы и метацестоды Echinococcuus granulosus. J Antimicrob Chemother 2004; 54: 609-616.

6. Guttner Y, Windsor HM, Viiala CH, Dusci L, Mershall BJ. Нитазоксанид в лечении Helicobacter pylori : Клинические исследования и исследования in vitro. Противомикробные агенты Chemother 2003; 47: 3780-3783.

7. Favennac L, Ortiz Jane J, Gargala G, Чегне Лопес Н., Аюб А., Россиньол Дж. Ф. Двойной слепой, рандомизированный, плацебо-контролируемое исследование нитазоксанида при лечении Фасциолез у взрослых и детей из северного Перу.Алимент Pharmacol Ther 2003; 17: 265-270.

8. Амади Б., Муния М., Мусуку Дж., Варука А., Sianongos S, Ayoub A, et al. Влияние нитазоксанида на смертность и смертность среди детей Замбии с Рандомизированное контролируемое исследование криптоспоридиоза. Lancet 2002; 360: 1375-1380.

9. Россиньол Дж. Ф., Аюб А., Айерс МС. Уход диареи, вызванной Giardia Кишечник и Entamoeba histolytica или E.dispar: Рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемое исследование нитазоксанида. J Infect Dis 2001; 184: 381-384.

10. Россиньол JF, Ayoub A, Ayers MS. Лечение диареи, вызванной Cryptosporidium parvum : A проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование нитазоксанида. J Infect Dis 2001; 184: 103-106.

11. Rossignol JF, Maisonneenne H.Нитазоксанид в лечении Taenia Saginata и Hymenolepis nana инфекции. Am J Trop Med Hyg 1984; 33: 511-512.

12. Теодос К.М., Гриффитс Дж. К., Донфро Дж., Fairfield A, Tzipori S. Эффективность нитазоксанида против Cryptosporidium parvum в культуре клеток и животных моделях. Antimicrob Agents Chemo-ther 1998; 42: 1959-1965.

13.Белкинд-Волдонинос Ю., Белкинд-Герсон Дж., Санчес-Франсия Д., Эспиноза-Руис MM, Ласкано-Панс Э. Нитазоксанид против альбендазола против кишечных паразитов в разовая доза и в течение трех дней. Salud Publica Mex 2004; 46: 333-340.

14. Davilla-Gutierrez CE, Vasqez C, Трухильо-Эрнандес Б, Хверта М. Нитазоксанид в сравнении с хинфамид и мебендазол при лечении гельминтов инфекции и кишечные простейшие у детей.Am J Trop Med Hyg 2002; 66: 251-254.

15. Ортиз Дж.Дж., Аюб А, Гагла Г., Чегне Н.Л., Фавеннак Л. Рандомизированное клиническое исследование нитазоксанида по сравнению с метронидазол в лечении симптоматической лямблиоза у дети из северного Перу. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1409-1415.

16. Родригес-Гарсия Р., Родригес-Гусман Л.М., Cruz delcastilo AH.Эффективность и безопасность мебендазола по сравнению с нитазоксанидом при лечении Giardia lamblia у детей. Препарат Гастроэнтерол Мекс 1999; 64: 122-126.

17. Doumbo O, Rossignol JF, Pichard E, Traore HA, Dembele TM, Diakite M, et al. Нитазоксанид в лечение криптоспоридиальной диареи и других кишечных паразитарные инфекции, связанные со СПИДом в тропической Африке.Являюсь J Trop Med Hyg 1997; 56: 637-639.

18. Россиньол Дж. Ф., Идальго Х., Ферегрино М., Игера Ф., Гомес WH, RomeroJL, и др. . Двойной слепой плацебо-контролируемое исследование нитазоксанида при лечении Криптоспоридиальная диарея у больных СПИДом в Мексике. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998; 92: 663-666.

19. Mosbys Drug Consult. Нитазоксанид из URL: http: // www.mosbydrugconsult.com/Drug consult / 003576.html. Проверено 12. 12. 2004.

20. Megraud F, Occhialini A, Rossignol J F. Нитазоксанид, a потенциальный препарат для уничтожения Helicobacter pylori без перекрестной резистентности к метронидазолу. Противомикробные агенты Chemother 1998; 42: 2836-2840.

Лечебно-рефрактерный лямблиоз: проблемы и решения

¹ Отделение инфекционных болезней, Европейская справочная лаборатория паразитов, Istituto Superiore di Sanità, Рим, Италия; ² Норвежское национальное консультативное подразделение по тропическим инфекционным заболеваниям, медицинский факультет, университетская больница Хаукеланд, Берген, Норвегия; ³ Кафедра клинических наук медицинского факультета Бергенского университета, Берген, Норвегия

Резюме: Лямблии — наиболее распространенный паразитарный диарейный патоген, поражающий людей, и частая причина паразитарных заболеваний, передающихся через воду / пищу, во всем мире.Распространенность лямблиоза выше у детей, живущих в бедных условиях с низким уровнем гигиены в развивающихся странах, а также у путешественников, возвращающихся из высокоэндемичных районов. Клиническая картина лямблиоза неоднородна, с высокой вариабельностью клинического течения болезни. Это может стать хроническим или сопровождаться постинфекционными последствиями. Тревожное увеличение случаев резистентности к традиционному лечению нитроимидазолами (например, метронидазолом) было зарегистрировано в странах с низкой распространенностью, таких как страны Европейского Союза, особенно у пациентов, возвращающихся из Азии.Ввиду его актуальности, мы стремимся в этом обзоре резюмировать существующие клинические знания о Giardia , уделяя особое внимание проблеме рефрактерного к лечению лямблиоза. Мы предлагаем рабочее определение клинически лекарственно-устойчивого лямблиоза, обобщаем знания о механизмах устойчивости и обсуждаем его клиническое ведение в соответствии с данными исследований и медицинской практикой. Достижения в разработке и идентификации новых лекарств и потенциальных нефармакологических альтернатив также рассматриваются с общей целью определить пробелы в знаниях и предложить будущие направления исследований.

Ключевые слова: Giardia duodenalis , лямблиоз, лекарственная устойчивость, неэффективность лечения, антигиардиальная терапия

Введение

Giardia duodenalis (син. Giardia lamblia , Giardia Кишечник ), далее обозначаемая как Giardia , является этиологическим агентом лямблиоза, одного из самых распространенных паразитарных диарейных заболеваний, поражающих людей. ^1,2 Эти жгутиковые простейшие также колонизируют проксимальный отдел тонкой кишки (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) более чем 40 других видов млекопитающих. G. duodenalis можно рассматривать как видовой комплекс из восьми генетических групп (называемых комплексами A – H), характеризующихся различным распределением хозяев и степенью специфичности хозяев. ³ Сборки A и B обычно связаны с инфекциями человека, но также обладают способностью к зоонозным инфекциям. ^3,4 Заражение происходит при проглатывании воды или пищевых продуктов, зараженных устойчивой к окружающей среде и инфекционной стадии кисты, или при личном контакте или контакте человека с животным с цист-положительными фекалиями.После проглатывания стадия трофозоитов вылупляется из кисты и активно реплицируется и колонизирует тонкий кишечник, и цикл завершается, когда трофозоиты дифференцируются в цисты и выделяются с калом. ⁵ Передача через воду является основным путем распространения лямблиоза, но Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (ФАО) / ВОЗ также отнесли Giardia к 11-му по значимости паразиту пищевого происхождения в мире. ^6,7 Передача от человека к человеку была задокументирована в домашних хозяйствах, и вспышки эпидемии были зарегистрированы в детских садах и учреждениях. ^8,9 Лямблиоз чаще всего встречается у детей младше 5 лет. Взрослые в возрасте 30–40 лет, возвращающиеся путешественники, иммигранты / беженцы и гомосексуалы также подвергаются риску. ¹ Распространенность лямблиоза значительно выше в развивающихся странах (20–30%), чем в промышленно развитых странах (2–5%). ¹⁰ Бедность и плохие гигиенические условия явно способствуют передаче, и бремя лямблиоза в Азии, Африке и Латинской Америке по-прежнему велико. ^2,11 В промышленно развитых странах более высокие санитарные стандарты ограничивают распространение болезни, а лямблиоз воспринимается как повторно возникающая инфекция, которая в основном и обычно связана со вспышками болезней, передающихся через путешествия и через воду. ^7,12 Тем не менее, сообщалось о спорадических и явно местных случаях лямблиоза, не связанных с историей путешествий, и, вероятно, они не будут диагностированы. ^10,13 Обездоленные общины и неоптимальные гигиенические условия также в промышленно развитых странах действительно могут способствовать антропонозной и автохтонной передаче первоначально приобретенных во время путешествий Giardia . ¹⁴ В этом обзоре мы стремимся кратко резюмировать информацию о клинических проявлениях лямблиоза с особым акцентом на резистентном к лечению лямблиозе, учитывая его актуальность в странах, где распространенность инфекции низкая, а воздействие на нее относительно нечасто, например, в Европейском Союзе. страны.Рабочее определение клинически устойчивого лямблиоза, множественных механизмов, вызывающих резистентность, и возможные причины его возникновения представлены и обсуждены вместе с его клиническим лечением в соответствии с данными исследований и медицинской практикой. Достижения в разработке и идентификации новых лекарств и потенциальных нефармакологических альтернатив также рассматриваются с конечной целью определить пробелы в знаниях и предложить направления будущих исследований.

Общий обзор клинических проявлений лямблиоза

Клиническая картина лямблиоза человека весьма неоднородна с высокой вариабельностью по степени тяжести клинического заболевания.Симптомы обычно появляются в течение 2 недель после проглатывания кист, хотя часто бывает бессимптомная или субклиническая инфекция. ¹ Диарея, судороги, тошнота и рвота обычно характеризуют острую фазу и часто связаны с усталостью и потерей веса. ¹ Также могут возникать изменения и повреждения поверхности тонкого кишечника, недостаточность ферментов просвета и мальабсорбция. ¹⁵ По мере избавления от паразита симптомы обычно проходят. Однако у некоторых пациентов инфекция может перейти в хроническую форму, продолжаться в течение месяцев или лет, с симптомами или без них. ^16,17

Истощение и когнитивные нарушения были связаны с лямблиозом у детей, ¹⁸ и ранняя персистирующая инфекция Giardia была связана с задержкой роста в возрасте 2 лет, как показано в исследовании MAL-ED. ¹⁹ Лямблиоз признан важным фактором риска развития долгосрочных постинфекционных синдромов, таких как постинфекционный раздраженный кишечник и синдром хронической усталости, а также экстракишечные последствия (например, артрит и аллергия). ^20–23 Крайняя вариабельность клинических проявлений лямблиоза, несомненно, является следствием сложного, еще не полностью выясненного взаимодействия между хозяином и паразитом. Несколько попыток связать симптомы острого лямблиоза с комбинациями A или B оказались безрезультатными. ^3,24 Хронический лямблиоз связан с недостаточностью иммуноглобулина хозяина (IgA-опосредованное устранение Giardia имеет решающее значение на более поздних стадиях инфекции) ³ и недостаточность питания и иммуносупрессия ^14,15 Наблюдения на животных моделях подтверждают роль кишечная микробиота хозяина в восприимчивости к инфекции Giardia и патофизиологии болезни путем взаимного взаимодействия. ¹⁵ Тем не менее, такие доказательства в отношении лямблиоза человека все еще отсутствуют.

Варианты антигиардиальной терапии первого ряда

Эффективной и одобренной вакцины против лямблиоза для человека не существует, а фармакотерапия — единственный доступный вариант лечения лямблиоза. В условиях низкой распространенности всегда рекомендуется лечение подтвержденных случаев лямблиоза, чтобы вылечить симптомы и сократить течение болезни. Более того, эффективное лечение может снизить риск постинфекционных осложнений и ограничить распространение инфекции.

Кокрановский обзор 2012 г. выявил всего 19 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), в которых сравнивали метронидазол (МТЗ), вводимый в течение 5–10 дней, с любым из следующих препаратов: МТЗ (разовая доза), тинидазол, альбендазол (ABZ), мебендазол и нитазоксанид. ²⁵ Его основной вывод заключался в том, что MTZ и ABZ имеют одинаковую эффективность, при этом ABZ имеет меньше побочных эффектов и более простую схему приема лекарств. Для того, чтобы сделать однозначные выводы, недостаточно исследований других препаратов.

Эффективные одобренные препараты состоят из шести классов соединений, а именно производных 5-нитроимидазолов (5-НИ) и бензимидазолов (БИ), хинакрина, фуразолидона, паромомицина и нитазоксанида (рис. 1). ²⁶

NI представляют собой пролекарства, которые в условиях интенсивного восстановления в анаэробных / микроаэрофильных организмах могут ферментативно восстанавливаться до высокореактивных нитро- или нитрозо-радикалов, которые, в свою очередь, могут образовывать аддукты с ДНК, свободными тиолами (т.е. цистеинами) или белковые цистеины. ²⁷ Аддукты вызывают повреждение ДНК, остановку развития клеточного цикла и окислительный стресс, что в конечном итоге приводит к гибели паразита. ²⁸ БИ влияют на скорость и количество сборки микротрубочек, а индукция окислительного стресса также может играть роль в антипаразитарном механизме. ²⁹ МТЗ — прототип 5-НИ. Он был введен в 1960-е годы и внесен в список основных лекарственных средств ВОЗ. ³⁰ Он по-прежнему считается антигиардиальным средством первой линии (уровень излечения 80–95%), хотя часто сообщается о неприятных побочных эффектах. ²⁶ Обычный режим — 500 мг МТЗ каждые 8 ​​часов в течение 7–10 дней (или 2 г в течение 3–5 дней).Тинидазол, секнидазол и орнидазол используются в качестве альтернативы в однократной суточной дозе в течение 1 или нескольких дней, имеют более длительный период полувыведения из сыворотки, более высокие показатели клинического / паразитологического излечения и более легкие побочные эффекты, чем МТЗ. ³¹ БИ ABZ, фенбендазол и мебендазол обладают как антигиардиальным, так и глистогонным действием. Эффективность ABZ при однократном введении в дозе 400 мг / день в течение 5–10 дней сравнима с MTZ, с меньшим количеством побочных эффектов. ²⁵

Неэффективность лечения и резистентность у Giardia : определение

Независимо от используемого препарата и режима 100% паразитологического излечения редко достигается, что означает, что клиническое лечение некоторых случаев лямблиоза неэффективно. .Как и в случае с бактериями, использование противомикробных препаратов с течением времени в конечном итоге приводит к устойчивости также и у паразитов. В соответствии с определением ВОЗ, лекарственная устойчивость — это «способность штамма паразита выживать и / или размножаться, несмотря на введение и абсорбцию лекарства в дозах, равных или превышающих обычно рекомендуемые, но в пределах переносимости субъекта. ». ³² Таким образом, лекарственная устойчивость Giardia — это способность этого паразита выживать в присутствии дозы антимикробного препарата, которая обычно убивает его или ограничивает его рост.При обсуждении клинических инфекций принято использовать термин «резистентный к лечению», поскольку может быть много причин для неэффективности лечения, одна из которых заключается в том, что изолят Giardia , вызывающий заражение, действительно устойчив к лекарствам. Возможность тестирования или подтверждения лекарственной устойчивости клинических изолятов сильно затруднена из-за хорошо задокументированных трудностей с установлением обычных культур. ³³ Культивирование, в случае успеха, может также внести селективную ошибку, которая может изменить состав и генетическое разнообразие популяции паразитов, изначально присутствующей в инфицированном хозяине. ³⁴ Кроме того, маркеры устойчивости неизвестны. Ввиду этих ограничений мы предполагаем, что клинически лекарственно-устойчивый лямблиоз для исследовательских целей присутствует, когда образцы стула остаются положительными на Giardia более чем через 1 неделю после завершения лечения, и когда другие причины неэффективности лечения были исключены и риск повторного заражения очень низкий.

Растущая распространенность рефрактерного к лечению лямблиоза

Рефрактерные к лечению случаи лямблиоза наблюдались врачами на протяжении десятилетий.Однако хорошему изучению этой проблемы препятствуют несколько изолированных случаев, не поддающихся лечению, непостоянная чувствительность диагностических методов и методологические проблемы исключения других факторов, которые могут повлиять на успех лечения (см. Рисунок 2). Тем не менее, благодаря улучшенным диагностическим методам и большому количеству пациентов, клинически устойчивый к MTZ Giardia недавно был хорошо задокументирован в условиях низкой распространенности. ^35–37 Пятьдесят лет восприимчивости Giardia к лечению MTZ теперь заменяется нарастающей резистентностью, а также сообщалось о случаях рефрактерного лямблиоза после лечения всеми другими доступными лекарствами.Изучение 170 случаев лямблиоза в Мадриде с 1989 по 2004 год показало, что 10 (5,8%) не дали результатов по одной или нескольким исходным схемам, содержащим НИ; у двоих был дефицит IgA, а у одного — рак легких. ³⁸ Позже в небольшом исследовании в Израиле было зарегистрировано 12 человек с NI-рефрактерным лямблиозом в период с 2008 по 2013 год. Восемь из этих пациентов, у которых не был обнаружен иммунодефицит, были путешественниками, возвращавшимися из Азии. ³⁹ Частота случаев резистентности к лечению НИ у пациентов с лямблиозом, направленных в Больницу тропических болезней в Лондоне, увеличилась с 15% в 2008 году до 45% в 2013 году.Инфекции, происходящие с Индийского субконтинента, были особенно трудными для лечения, рефрактерные случаи доходили до 70%. ³⁵ Аналогичным образом, в ретроспективном исследовании 95 вернувшихся испанских путешественников, посещавших туристическую клинику, у 21 (22%) был рефрактерный лямблиоз, особенно у тех, кто вернулся из азиатских стран. ³⁷ В более позднем исследовании с участием трех специализированных отделений по лечению тропических болезней в Барселоне, Испания, были проспективно проанализированы пациенты с хроническим лямблиозом, и около 20% оказались невосприимчивыми к лечению тинидазолом или МТЗ. ³⁶ Также это исследование подтверждает, что резистентные инфекции, происходящие из Азии, были более распространены (70%), чем инфекции, происходящие из других стран. Рефрактерные инфекции в испанском исследовании были вызваны как группами A, так и B, что указывает на то, что несколько циркулирующих штаммов обладают потенциалом устойчивости к NI. Подтверждая это, недавнее чешское исследование по генотипированию 47 изолятов показало, что девять из этих (19%) изолятов происходят от пациентов, клинически устойчивых к MTZ. Было представлено несколько подгрупп группы AII и один изолят сборки BIII, а множественная лекарственная устойчивость была связана с одним изолятом AII и одним изолятом AI. ⁴⁰ Интересно, что в условиях вспышки нескольких генотипов группы B, ⁴¹ остался только один генотип, который присутствовал во всех 17 рефрактерных изолятах, исследованных у пациентов, направленных из-за неэффективности лечения. ⁴² Этот генотип, вероятно, обладал как вирулентностью, так и признаками толерантности к MTZ, которые помогли установить хроническую MTZ-резистентную инфекцию, которая существовала в течение нескольких месяцев у иммунокомпетентных лиц. Сообщалось также о неэффективности лечения ABZ, вводимого отдельно или в комбинации с MTZ. ^42–46 Необходимы исследования, чтобы оценить, связано ли это с перекрестной резистентностью к ABZ у изолятов, устойчивых к MTZ в настоящее время, или это независимый признак устойчивости. В регионах, эндемичных по лямблиозу, периодическое введение ABZ детям в рамках антигельминтных программ с режимом, не оптимальным для лечения лямблиоза, действительно было связано с увеличением числа пациентов с диагнозом Giardia . ⁴⁷

Неудача лечения лямблий: механизмы лекарственной устойчивости паразитов

Наши знания о механизмах устойчивости у лямблий ограничены и фрагментированы.Устойчивость к лекарствам относительно легко вызвать у аксенических лабораторных линий Giardia , и большая часть исследований потенциальных механизмов устойчивости была проведена на этих клеточных линиях. Устойчивость может быть вызвана воздействием на чувствительные к лекарствам трофозоитов постепенно увеличивающихся концентраций лекарства в течение нескольких месяцев. ^28,48 Хотя условия культивирования in vitro не могут полностью воссоздать микроаэрофильную среду кишечника in vivo, устойчивые лабораторные линии являются ценными источниками знаний о регуляторных и метаболических эффектах лекарств и адаптациях, сделанных во время воздействия лекарств.

Большинство исследований механизмов устойчивости Giardia были сосредоточены в основном на MTZ, но также были изучены механизмы устойчивости к нитазоксаниду, ABZ, фуразолидону и хинакрину, ⁴⁸ тогда как механизмы устойчивости к паромомицину, хлорохину и бацитрацину еще не изучены. исследованы. Есть также убедительные доказательства того, что некоторая степень перекрестной резистентности обычна в лабораторных линиях, особенно между нитросоединениями. ^48,49 Клиническая резистентность к MTZ была связана с повышенной толерантностью к MTZ у Giardia , выделенных от пациентов, не прошедших терапевтическую терапию. ^50,51 В Giardia есть несколько ферментов, способных к реакции частичного восстановления, необходимой для превращения MTZ в токсичные метаболиты, включая пируват: ферредоксин оксидоредуктазы (PFOR), Giardia lamblia нитроредуктаза 1 (GlNR1) и тиоредоксинредуктаза. (TrxR). Другая нитроредуктаза, Giardia lamblia, нитроредуктаза 2 (GlNR2), может полностью дезактивировать MTZ, восстанавливая его до нетоксичного аминоимидазола. Достаточно последовательным открытием стало подавление GlNR1 в MTZ-устойчивых линиях, и было показано, что один изолят содержит нонсенс-мутацию в трети транскриптов гена NR1 , эффективно снижая уровни этого белка. ⁵² Другие исследования показали менее согласованные результаты, указывающие на роль PFOR, NR2 и TrxR и флавинмононуклеотид-зависимых оксидоредуктаз в устойчивости к MTZ. ⁵³ Новые «омические» подходы, учитывающие уровни как РНК, так и белков, позволили изучить экспрессию генов и генных продуктов в изогенных MTZ-чувствительных и MTZ-устойчивых лабораторных линиях. Несколько линий доказательств подчеркивают широкие и вариабельные адаптивные ответы у устойчивых изотипов, включая посттранскрипционные и посттрансляционные изменения. ^53–55 У устойчивых лабораторных линий наблюдается широкий спектр метаболических адаптаций в путях гликолиза, транспорта электронов, антиоксидантов и ацетилирования. ⁵⁵ Подтверждая это, другие исследования также приписывают устойчивость к транскрипционной пластичности и широким метаболическим изменениям, включая снижение активности FAD-зависимых оксидоредуктаз, с использованием выбранных in vitro линий, устойчивых к MTZ и нитазоксанидам. ^54–56 Утверждалось, что лабораторная устойчивость к лекарствам напоминает способность этого паразита справляться с изменчивыми физиологическими условиями у всеядного человека-хозяина, ⁵⁶ который напоминает всеядного человека-хозяина, где паразит справляется с изменчивыми физиологическими условиями. условий, включая повышенный нитрозативный стресс, связанный с увеличением потребления мяса за последнее столетие. ⁵⁷ Возможно, лабораторно-индуцированную лекарственную устойчивость, возникающую как метаболическую адаптацию на многих уровнях, более точно следует назвать «толерантностью». Термин «резистентные» линии (или изоляты, если они не клонированы) можно зарезервировать для тех, у которых есть стабильные генотипические изменения или приобретенная способность дезактивировать лекарство (например, путем латерального переноса гена), что хорошо задокументировано для бактериальной устойчивости (рис. 2). Тем не менее, различие между ними, очевидно, сложнее у простейших паразитов, обладающих двумя ядрами и до четырех гаплотипов и, как правило, более совершенным арсеналом регуляторных возможностей, чем у бактерий.Результаты, полученные на лабораторно индуцированных устойчивых линиях, также следует интерпретировать с некоторой осторожностью. Изоляты, из которых культивируются эти линии, были получены от пациентов несколько десятилетий назад, в основном принадлежат к зоонозному сообществу AI и могут не быть репрезентативными для изолятов Giardia , циркулирующих и инфицирующих людей в настоящее время. ³ Только небольшая фракция изолятов Giardia может быть успешно выращена in vitro, и в этих изолятах может быть сильная метаболическая ошибка, что делает их менее репрезентативными.Устойчивость, медленно индуцируемая в лабораторных линиях, может иметь иную природу, чем быстро растущая клиническая устойчивость, наблюдаемая за последнее десятилетие. Растущая устойчивость, особенно у путешественников, возвращающихся из Азии, свидетельствует о наследственной генетической особенности Giardia .

Лабораторно-индуцированная лекарственная устойчивость обычно теряется или значительно снижается после удаления лекарства. ⁵⁸ или прохождения трофозоитов через стадию кисты. ⁵⁴ Стабильность устойчивости к MTZ у клинических изолятов от пациентов, не прошедших лечение MTZ, вероятно, поскольку исследование показало, что три таких изолята также были менее чувствительны к MTZ при тестировании на модели новорожденных мышей. ⁵⁰ Устойчивость к MTZ достигается за счет вирулентности для паразита, поскольку некоторые устойчивые к MTZ лабораторные линии либо утратили, либо значительно снизили способность инфицировать сосущих мышей в результате дефекта прикрепления слизистой оболочки, связанного с нарушением метаболизма глюкозы. ⁴⁹ Напротив, у других лабораторных линий индуцированная устойчивость к MTZ может сосуществовать с сохраненной инфекционностью. ⁵⁵ Лабораторная линия 106-2ID ₁₀ стабильно сохраняла устойчивость к MTZ после удаления MTZ в течение 12 недель, показала хорошую скорость роста и ранее было показано, что она сохраняет цитоадгезию (хотя и на более низких уровнях) и инфекционность у сосущих мышей. модель. ⁴⁹ Вариация инфекционности и молекулярных фенотипов устойчивых линий Giardia предполагает, что возможны множественные фенотипы молекулярной устойчивости. Каждый фенотип представляет собой комплекс изменений в генетической последовательности, уровне транскрипции и функциональной регуляции множества белков, что приводит к снижению восприимчивости к MTZ. Обнаружение нескольких подтипов скоплений в клинически резистентных случаях MTZ подтверждает это. ⁴⁰

Неудача лечения лямблий: факторы хозяина и микробиота кишечника

Помимо развития / отбора признаков устойчивости у трофозоитов Giardia , с неудачами клинического лечения были связаны несколько причин, включая повторную инфекцию, неправильное введение лекарств и иммунологические статус (рисунок 2). ⁴³ Реинфекция довольно распространена в регионах с высокой распространенностью, где гигиенические условия низкие, а загрязнение окружающей среды высокое, поэтому массовое лечение антигиардиальными препаратами у инфицированных людей, живущих в этих районах, было поставлено под сомнение. ⁵⁹ В странах с низкой распространенностью следует исключить повторное инфицирование как основную причину неэффективности лечения. С другой стороны, отклонение от режима лечения, такое как плохое соблюдение предписанной частоты и продолжительности приема лекарств, может возникать как следствие вызывающих беспокойство побочных эффектов, связанных с лекарствами, или трудностей с введением некоторых лекарственных форм. ⁴³ Некачественные, поддельные или просроченные лекарства, а также изменения фармакокинетики лекарств должны быть исключены. Хозяева с ослабленным иммунитетом, в том числе пациенты с общим вариабельным иммунодефицитом (CVID), лимфопролиферативными расстройствами (LPD) и ВИЧ / СПИДом, а также пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, такую ​​как трансплантация твердых органов, по-видимому, более восприимчивы к лямблиозу, ⁶⁰ и их инфекции часто труднее вылечить, поскольку они часто связаны с неэффективностью лечения (рис. 2). ^39,43

Независимо от хозяина и паразита причиной неэффективного лечения может быть коинфекция или отбор других микроорганизмов в микробиоте кишечника. Некоторые из них могут обезвредить лекарство посредством метаболической инактивации (например, путем восстановления нитрогруппы MTZ до нетоксичного аминопроизводного; рис. 2). Несколько микроорганизмов, населяющих кишечник (например, Enterococcus spp. , Clostridium spp., Bacteroides spp.и Escherichia coli ) могут кодировать нечувствительные к кислороду нитроредуктазы I типа, которые инактивируют MTZ. ²¹ Относительное увеличение количества Firmicutes (включая Clostridium spp.) И Bacteroides spp., ⁶¹ или увеличение Protobacteria, ⁶² или уменьшение количества Lactobacillus spp в пользу Enterococcus spp. и энтеробактерии ⁶³ наблюдались на нескольких моделях лямблиоза у мышей.Интересно, что лечение антибиотиками, неэффективными против Giardia , происходит у 25% взрослых пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями до получения правильного диагноза лямблиоза и введения MTZ. ⁶⁴ Это интересное открытие заслуживает дальнейшего изучения. Giardia -индуцированный дисбиоз в дополнение к ненужному лечению антибиотиками может потенциально изменить флору кишечника, способствуя пролиферации потенциально патогенных MTZ-устойчивых бактерий, таких как Clostridium difficile . ²¹

Ведение при неэффективности медикаментозного лечения

Лечение лямблиоза в значительной степени основано на клиническом опыте, и хорошо спланированные испытания лечения немногочисленны. Когда обычные методы лечения первой линии с помощью монотерапии ABZ или MTZ (или тинидазолом или секнидазолом) не дают результатов, исследований по лечению еще меньше.

Монотерапия

При резистентном к лечению лямблиозе монотерапия с большей продолжительностью или более высокой дозой того же лекарства или лечение новыми альтернативными лекарствами обычно имеет более низкий уровень успеха, чем первоначальное лечение любым данным лекарством.Например, в исследовании с использованием ABZ в качестве терапии второй линии в 10 случаях, рефрактерных к NI, только четыре были вылечены, а 1 из 4 вылечился нитазоксанидом. ³⁹ В сочетании с другими описанными в литературе случаями эффективность монотерапии ABZ в рефрактерных случаях составляет менее 20%. ³⁹ Разработанный в середине 1970-х годов, нитазоксанид получил окончательное одобрение FDA США для лечения лямблиоза в 2004 году. ^65–67 Считается, что препарат влияет на активность фермента PFOR, который необходим для анаэробного энергетического метаболизма. . ⁶⁸ Нитазоксанид имеет мало побочных эффектов, и схема лечения обычно ограничивается 3 днями с эффективностью от 71% до 85% у пациентов, ранее не получавших лечения. ^65,66,69,70 В открытом рандомизированном исследовании сравнивали трехдневный прием нитазоксанида два раза в день с однократной дозой тинидазола у кубинских детей и обнаружили, что лечение нитазоксанидом привело к паразитологическому излечению в 78,4% случаев по сравнению с 90,5% с тинидазолом. ⁷⁰ Однако, как сообщалось, лечение случаев, не поддающихся лечению НИ, как часть рутинной клинической практики, имеет более низкие показатели успеха: 9 из 18 пациентов были излечены. ³⁵

Аминогликозиды, хорошо известная группа антибиотиков и ингибиторов синтеза белка, показали свою эффективность против Giardia . Показатели излечения были относительно хорошими при использовании паромомицина в качестве терапии первой линии ³⁹ , но менее перспективны при рефрактерном к лечению лямблиозе (менее 50%). ³⁵ Аналогичным образом, неомицин показал положительные результаты в рандомизированном клиническом исследовании лиц, не получавших лечения, с 20 из 22 пациентов (86%), которые вылечились. ⁷¹ Фуразолидон, производное нитрофурана, при использовании в качестве начальной терапии имеет аналогичную эффективность (частота излечения 80–96%), что и МТЗ. ⁷² Он повреждает паразита, производя супероксидные радикалы, которые повреждают ДНК и способность дифференцироваться в форму цисты. ⁷³ Однако эффективность аминогликозидов и фуразолидона в случаях неэффективности лечения не исследовалась. Низкий уровень успеха монотерапии в случаях неэффективности лечения может указывать на перекрестную резистентность, что доказано in vitro между МТЗ и тинидазолом, МТЗ и АБЗ, а также между нитазоксанидом и хинакрином. ²⁶

Примечательно, что хинакрин (рис. 1), старое противопротозойное соединение, родственное хлорохину и разработанное в 1930-х годах, является единственным препаратом, который оказался успешным в нескольких исследованиях в качестве монотерапии в случаях неэффективности лечения лямблиоза с почти 100% излечением. показатель. ^35–37,39 Хинакрин часто назначают в виде 7-дневного курса лечения, ^35,37 , хотя 5-дневный режим оказался столь же эффективным, даже у одного ребенка, у которого лечение было прекращено через 3 дня из-за побочных эффектов. . ³⁶ Хинакрин обычно используется в качестве препарата третьей линии при лямблиозе, в основном из-за его неблагоприятных побочных эффектов. Во время 3-недельного курса лечения двое из трех пациентов сообщили о замешательстве, один сообщил о головокружении и один сообщил о кошмарах. ⁴² Перед использованием хинакрина следует всегда информировать пациентов о редких, но серьезных нейропсихиатрических побочных эффектах, включая психоз, о которых сообщалось во время использования этого препарата. ⁷⁴ Во время 5-дневного курса лечения хинакрином в исследовании с участием 61 не лечившегося ребенка с лямблиозом на Кубе временные побочные эффекты включали рвоту (23%), тошноту (23%), головную боль (18%) и желтоватую кожу ( 25%). ⁷⁵

Комбинированная терапия

Клинический опыт низкой эффективности монотерапии привел к использованию комбинаций препаратов в случаях первоначальной неудачи лечения. ⁷⁶ Раннее исследование с шестью пациентами, не поддающимися лечению, четыре из которых имели подтвержденный иммунодефицит, ⁴³ показало, что комбинация хинакрина и МТЗ была эффективной в пяти случаях, а в шестом случае, наконец, дало ответ на трехнедельный курс хинакрина и тинидазола. Позже итальянское исследование рандомизировало 20 пациентов, которые не прошли от одного до пяти курсов лечения МТЗ, для получения монотерапии 400 мг ABZ × 2 в течение 7 дней или комбинированной терапии по той же схеме ABZ и 250 мг MTZ × 3 в течение 7 дней. ⁷⁷ В то время как 9 из 10 ответили в группе комбинированной терапии, только 2 из 10 ответили только на ABZ. Это исследование послужило основой для выбора терапии второй линии у 39 пациентов с MTZ-рефрактерным лямблиозом в Норвегии, где такая же комбинация ABZ и MTZ была успешной у 79% пациентов в исследовании лестницы лечения. Шесть пациентов, которым не улучшалась эта схема, получали паромомицин, который был успешным в 50% случаев, а три оставшихся случая были успешно вылечены комбинированным лечением 100 мг хинакрина × 2 и повышенной дозой 750 мг MTZ × 3 в течение 2 или 3 случаев. недель. ⁴² В небольшой серии случаев из 10 пациентов, у которых начальное лечение НИ не получилось, двойная или тройная комбинированная терапия с MTZ, ABZ, паромомицином или хинакрином были успешными во всех случаях. ³⁸

При неэффективности препаратов основных классов можно прибегать к препаратам с другим механизмом действия. Слабо изученные препараты от лямблиоза, такие как бацитрацин цинк (рис. 1) ⁷¹ , снова могут быть уместны для включения в испытания в качестве монотерапии и в комбинации. Хлорохин также успешно применялся для лечения лямблиоза, ^75,78 , но не было опубликовано никаких данных относительно его использования в комбинации с другими лекарствами или в случаях, не поддающихся лечению НИ.

Было показано, что мебендазол BI обладает эффективностью против лямблиоза, ^66,75 , но он, вероятно, будет иметь перекрестную резистентность с ABZ. Пирантел памоат, препарат, лицензированный для использования против инфекции Enterobius у людей, показал синергетический эффект с BI febantel против лямблиоза у песчанок. ⁷⁶ Антигельминтный препарат празиквантел также обладает антигиардиальным действием. Недавно был рассмотрен ряд сообщений о случаях длительного лечения и необычных комбинаций лекарств. ⁷⁶

Новые анализы для оценки лекарств

Внедрение высокопроизводительных скрининговых анализов (HTS) для оценки чувствительности к лекарствам Giardia сопровождалось возобновлением усилий по разработке, синтезу и высокоскоростной идентификации кандидатов «далее «поколение» антигиардиальные препараты. Были успешно преодолены ограничения, связанные с традиционными колориметрическими или флуоресцентными анализами, обусловленные составом среды Giardia и необходимостью обеспечения микроаэрофильных / анаэробных условий, необходимых для роста Giardia в формате 96-луночного планшета.Микроаэрофильные / анаэробные условия могут быть обеспечены путем запечатывания культурального планшета в пакет либо с помощью анаэробных генераторов ⁷⁹ , либо с помощью герметичной клейкой ленты. ⁸⁰ Оценка клеточного содержания АТФ как показателя количества жизнеспособных клеток без удаления культуральной среды Giardia была использована для скрининга коллекции из 4096 фармакологически активных соединений в миниатюрных 1536-луночных планшетах. в результате получено 11 новых соединений с антигиардиальной активностью, включая фумагиллин, карбадокс и тиоксидазол. ⁷⁹ Эффективность Malaria Box, коллекции из 400 различных соединений с антималярийной активностью, а также других 1600 известных биоактивных молекул, была протестирована с помощью автоматизированного анализа с цифровой фазово-контрастной микроскопией живых клеток, который позволяет автоматизировать оценку Рост Giardia без окрашивания клеток. ^81,82 Вместо этого другие анализы полагаются на трансгенных паразитов Giardia , основанные либо на оценке активности глюкуронидазы в трофозоитах ⁸³ , либо на количестве биолюминесценции люциферазы в трофозоитах и ​​энцистирующих паразитах, последний из которых позволяет осуществлять биолюминесцентный мониторинг эффективности препарата. в модели заражения мышей методами визуализации. ⁸⁴ Этот последний вариант имеет первостепенное значение, поскольку для доклинической оценки нежелательных фармакокинетических / фармакодинамических свойств требуется все более широкое использование мышиной модели лямблиоза.

Новые перспективные препараты против Giardia и лекарственные мишени

Модификация фармакофора — продуктивная стратегия повышения эффективности существующих антигиардиальных препаратов и преодоления резистентности, с учетом также различных фенотипов лекарственной устойчивости у этого паразита.Были предприняты систематические структурные модификации существующих нитрогетероциклических препаратов и БИ. ^85,86 В качестве примера более 400 новых нитрогетероциклических производных были получены модификациями имидазольного кольца с использованием клик-химии. Многие из соединений показали лучшую активность in vitro, чем MTZ и нитазоксанид, при этом некоторые из них были эффективны (<100 нМ) против нитрорезистентных линий Giardia . ⁸⁶ Интересно, что на мышиной модели инфекции активности шести выбранных наиболее многообещающих соединений плохо коррелировали с активностями in vitro. ⁸⁶ Это наблюдение подчеркивает важность тщательной оценки фармакокинетических / фармакодинамических свойств при выборе соединений для дальнейшего продвижения к оптимизации клинических исследований.

Создание гибридных (химерных) соединений, сочетающих в себе свойства двух активных молекул, различающихся по структуре и механизмам действия, — еще один путь создания лекарств. Аналоги нитазоксанида, полученные путем замены исходного фрагмента ацетилсалициловой кислоты различными нестероидными противовоспалительными препаратами, обладают лучшей антигиардиальной активностью, чем MTZ и нитазоксанид, как in vitro, так и на мышиной модели, и высокий индекс селективности (> 50) по сравнению с млекопитающим. клеточная линия. ⁸⁷

Перепрофилирование одобренного лекарственного средства является одной из наиболее выгодных стратегий, используемых для выявления новых активных соединений с доклинической активностью. Благодаря уже проведенным исследованиям безопасности такие соединения ускоренно переходят к клиническим испытаниям.

Ауранофин (рис. 1) представляет собой комплекс золота, вводимый перорально, быстро метаболизирующийся до активной формы золота и в настоящее время одобренный FDA для лечения ревматоидного артрита. ⁸⁸ Соединение эффективно против Giardia in vitro и на различных моделях инфекции грызунов (мыши и песчанки) независимо от используемой группы (A или B) или признака устойчивости к MTZ. ⁸⁸ Ауранофин ингибирует рекомбинантный TrxR in vitro, но чувствительность к лекарству не увеличивается в линии Giardia , сверхэкспрессирующей TrxR, ^88,89 , что указывает на механизм действия, частично независимый от этого фермента. Недавно разработанная структура Giardia TrxR, вероятно, поможет решить эту проблему. ⁹⁰ В поддержку будущих клинических испытаний антигиардиальных препаратов безопасность и хорошая переносимость ауранофина при краткосрочной терапии (6 мг / день перорально в течение 7 дней) была подтверждена в фазе I испытания на здоровых добровольцах. ⁹¹ Более того, количество золота в кале на 7-й день, как мера уровня препарата, было в концентрации, значительно превышающей in vitro IC ₅₀ для Giardia , что подтверждает терапевтическую ценность ауранофина для лечения лямблиоза. ⁹¹

Фумагиллин (рис. 1) — мощный антибиотик из грибка Aspergillus fumigatus , лицензированный до 2016 года Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA / COMP / 82/02) против микроспоридозных инфекций.Он также представляет собой прототип ряда разрабатываемых ингибиторов ангиогенеза и лекарств от ожирения. ⁹² Фумагиллин нацелен на фермент метионинаминопептидазу, а также эффективен против Plasmodium spp. ⁹³ Фумагиллин эффективен in vitro в субмикромолярных концентрациях как против Giardia , так и против ассоциации A и B, а также в модели инфекции взрослых мышей с использованием изолята группы B, с выведение паразитов в гораздо более низких дозах, чем с MTZ. ⁹⁴ Способность фумагиллина преодолевать устойчивость к MTZ in vitro ⁹⁴ и наблюдение, что он может вылечить пациентов с амебиазом и коинфекцией Giardia ⁹⁵ , делают этот препарат многообещающим, хотя механизм действия на Giardia все еще требует раскрытия.

Дисульфирам (рис. 1) — это одобренный FDA препарат, который в течение многих лет используется для лечения алкогольной зависимости. Он предотвращает метаболизм ацетальдегида, основного метаболита алкоголя, ингибируя альдегиддегидрогеназу путем образования дитиодиэтилкарбамоильного аддукта с остатком цистеина в активном центре.Накопление ацетальдегида в крови вызывает неприятные эффекты. Эффективность дисульфирама против Giardia была продемонстрирована in vitro с трофозоитами группы A и B, на мышиной модели лямблиоза, а также против изолята, устойчивого к MTZ. ^96,97 Дисульфирам, по-видимому, имеет несколько мишеней в Giardia , поскольку доказано, что он инактивирует как карбаматкиназу (конечный фермент в пути аргининдигидролазы), так и триозофосфат-изомеразу Giardia lamblia (glTIM), ключевой гликолитический фермент. необходим для этого амитохондриального паразита путем ковалентного и селективного тиокарбамоилирования определенных остатков цистеина. ^97,98

Омепразол (рис. 1), лансопразол, пантопразол и рабепразол являются ингибиторами протонной помпы (ИПП) и производными БИ, одобренными для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта и инфекции Helicobacter pylori . как ингибиторы секреции желудочного сока. ИПП накапливаются в виде пролекарств в кислой среде и подвергаются катализируемому кислотой превращению в активное лекарство. Эти препараты необратимо ингибируют Н + / К + -АТФазу за счет ковалентного связывания с остатками цистеина в альфа-субъединице. ⁹⁹ Кратковременное применение ИПП хорошо переносится с небольшими побочными эффектами. Коммерчески доступные ИПП активны in vitro против трофозоитов Giardia в диапазоне ABZ ¹⁰⁰ и сохраняют свою активность также в отношении устойчивых к MTZ штаммов. ¹⁰¹ Токсическая активность была связана с ингибированием glTIM через образование ковалентных аддуктов с Cys-222 (без воздействия на гомолог человеческого фермента). ¹⁰¹ Исследования с использованием моделей лямблиоза на животных не проводились, но косвенные данные свидетельствуют о корреляции между использованием ИПП и снижением риска заражения кишечными простейшими, включая Giardia. ¹⁰²

Использование уникальных метаболических ферментов Giardia — еще одна стратегия, предпринятая для открытия и разработки антигиардиальных препаратов. Примером может служить препарат NBDHEX, 6- (7-нитро-2,1,3-бензоксадиазол-4-илтио) гексанол, многообещающее, не одобренное противоопухолевое соединение, более эффективное, чем МТЗ, против трофозоитов Giardia in vitro ( Фигура 1). ¹⁰³ Препарат ингибирует необычный FAD-зависимый глицерин-3-фосфатдегидрогеназу, фермент, связанный с гликолизом.Позже плейотропная активность препарата была доказана на Giardia . NBDHEX напрямую ингибирует TrxR, образуя стабильные ковалентные аддукты с каталитическими остатками Cys, которые далее восстанавливаются TrxR до токсичных нитрорадикалов, которые вступают в реакцию со специфическими белковыми цистеинами, и, вероятно, осуществляет окислительно-восстановительный цикл с образованием токсичных реактивных форм кислорода. ^90,104 Пока нет данных о его способности преодолевать резистентность к MTZ или его эффективности в моделях инфицирования животных.

Альтернативное немедикаментозное лечение лямблиоза

Использование пробиотиков (препаратов микробных клеток или компонентов микробных клеток) также оценивалось как альтернатива или в сочетании с антигиардиальной фармакотерапией из-за низкой токсичности и стимулирующее действие на иммунную систему хозяина. ¹⁰⁵ или Enterococcus faecium или Lactobacillus casei ^{107,108 от} до Giardia -инфицированные песчанки, значительно уменьшили количество кист в стуле и могут уменьшить / предотвратить адгезию трофозоитов к поверхности слизистой оболочки. ¹⁰⁸ Сообщалось о значительной синергической активности L. casei в комбинации с ABZ в модели инфекции мышей, ¹⁰⁹ , тогда как в случаях лямблиоза у людей введение пробиотических дрожжей Saccharomyces boulardii усиливало активность MTZ. по сравнению с монотерапией МТЗ. ¹¹⁰ Антигиардиальная активность пробиотических бактерий была связана с высвобождением специфических токсичных пептидов, таких как бактериоцины из Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus plantarum , ¹¹¹ и ферментов, таких как гидролазы желчных солей (BSH) из L. johnsonii ( La1 ) и другие лактобациллы, продуцирующие деконъюгированные соли желчных кислот, токсичные для паразита. ^112,113 Введение либо продуцента с высоким BSH Lactobacilli , либо очищенного рекомбинантного BSH новорожденным мышам, экспериментально инфицированным Giardia , способствует избавлению от паразитов. ¹¹³ Кроме того, введение железосвязывающего гликопротеина лактоферрина, обычно присутствующего в экзокринных секретах млекопитающих, также должно быть оценено с учетом сообщаемой лямблицидной активности in vitro ¹¹⁴ и более низкой распространенности в Giardia колонизации, о которой сообщалось у детей, получающих коровий лактоферрин в течение 9 месяцев. ¹¹⁵

Заключение и перспектива на будущее

Растущее сопротивление к НИ вызывает тревогу, так как оно продлевает период болезни и увеличивает стоимость лечения лямблиоза.Основной проблемой при резистентном к лечению лямблиозе является понимание механизмов его устойчивости и доказательная база для его клинического лечения. Первостепенное значение имеет необходимость изучения более свежих изолятов клинических случаев резистентности к MTZ. Наследственный компонент, вероятно, будет вовлечен в недавнее увеличение числа резистентных к MTZ изолятов, но он может быть полигенным и, по крайней мере частично, зависеть от метаболической адаптации и модуляции путей активации / инактивации MTZ. Более легкий доступ к недорогим платформам секвенирования следующего поколения позволит проводить секвенирование всего генома и искать наследственные признаки устойчивости клинических изолятов, устойчивых к MTZ. ¹¹⁶ Методы полногеномного секвенирования кист из образцов стула позволяют анализировать образцы независимо от их культивирования. ¹¹⁷ Систематическое и комплексное транскриптомное, протеомное и даже метаболомическое исследование должно быть расширено за пределы лабораторно индуцированных линий лекарственной устойчивости с конечной целью определить молекулярные тесты (основанные на количественном анализе ДНК, антител или метаболитов), чтобы помочь клиницистам в проведении правильные решения. Поскольку Giardia и микробиота хозяина влияют друг на друга, и эта связь может определять течение заболевания, хорошо спланированные исследования для характеристики (т. Е. С помощью метагеномических подходов) кишечной флоры у большой группы пациентов с рефрактерным к лечению лямблиозом могут помочь. определить возможные сигнатуры микробиома, позволяющие прогнозировать неэффективность лекарственного средства или связанные с ним (например, устойчивые к MTZ бактерии).

Что касается лечебных растворов, доступны варианты вторичных и третичных препаратов и их комбинации, но существует потребность в более крупных хорошо спланированных клинических испытаниях альтернативных препаратов второго ряда против лямблиоза (например, короткий курс хинакрина). Хотя потребность в совершенно новых лекарствах еще не является насущной, недавно обнаруженные соединения могут обеспечить будущее антигиардиальной фармакотерапии, хотя вопросы, касающиеся их механизмов действия, эффективности против изолятов, устойчивых к известным лекарствам, а также их безопасности и переносимости, должны быть полностью решены. перейти к клиническим испытаниям.Пробиотики или их высвобождаемые пептиды, с учетом нескольких многообещающих исследований, должны быть изучены как потенциально эффективная альтернатива или поддерживающая терапия против лекарственно-устойчивых штаммов Giardia или для лечения резистентных к лечению случаев.

Благодарности

Работа в лаборатории машинного обучения поддерживается Генеральным директоратом по вопросам здоровья и безопасности пищевых продуктов Европейской комиссии.

Раскрытие информации

KH поддерживается Норвежским национальным консультативным отделом по тропическим инфекционным заболеваниям больницы университета Хаукеланда в его работе, связанной с Giardia .Авторы не сообщают о других конфликтах интересов в этой работе.

Ссылки

1.		Cacciò SM, Lalle SM. Лямблиоз. В: Сяо Л., Райан У, Фэн И, редакторы. Биология пищевых паразитов . Бока-Ратон: CRC Press; 2015: 175–193.
2.		Кирк М.Д., Пирес С.М., Блэк Р.Э. и др. Оценки Всемирной организацией здравоохранения глобального и регионального бремени болезней, вызванных 22 бактериальными, протозойными и вирусными заболеваниями пищевого происхождения, 2010 г .: синтез данных. ПЛоС Мед . 2015; 12 (12): e1001921.
3.		Cacciò SM, Lalle M, Svärd SG. Специфичность хозяина в комплексе видов Giardia duodenalis. Заразить Genet Evol . Epub 2017 7 декабря.
4.		Cacciò SM, Beck R, Lalle M, Marinculic A, Pozio E. Мультилокусное генотипирование Giardia duodenalis выявляет поразительные различия между сообществами A и B. Int J Паразитол .2008. 38 (13): 1523–1531.
5.		Adam RD. Биология лямблий. Clin Microbiol Ред. . 2001. 14 (3): 447–475.
6.		Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций / Всемирная организация здравоохранения (ФАО / ВОЗ). Многокритериальное ранжирование для управления рисками пищевых паразитов. Серия оценок микробиологического риска № 23 . Рим: ФАО / ВОЗ; 2014 г.Доступно по адресу: http://www.fao.org/3/a-i3649e.pdf. По состоянию на 2 мая 2018 г.
7.		Эфстратиу А., Онгерт Дж. Э., Каранис П. Передача простейших паразитов через воду: Обзор мировых вспышек заболеваний — обновление за 2011–2016 гг. Водостойкость . 2017; 114: 14–22.
8.		Thompson RCA. Лямблиоз как повторно возникающее инфекционное заболевание и его зоонозный потенциал. Инт Дж. Паразитол .2000. 30 (12-13): 1259–1267.
9.		Adam EA, Yoder JS, Gould LH, Hlavsa MC, Gargano JW. Вспышки лямблиоза в США, 1971–2011 гг. Эпидемиол. Инфекция . 2016; 144 (13): 2790–2801.
10.		Hörman A, Korpela H, Sutinen J, Wedel H, Hänninen M-L. Метаанализ оценки распространенности и ежегодной заболеваемости Giardia spp. и Cryptosporidium spp.инфекции у людей в странах Северной Европы. Инт Дж. Паразитол . 2004. 34 (12): 1337–1346.
11.		Всемирная организация здравоохранения Доклад о состоянии здравоохранения в мире за 1996 год [веб-страница в Интернете]. Борьба с болезнями, способствующая развитию . Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1996 г. Доступно по адресу: http://www.who.int/whr/1996/en/. По состоянию на 2 мая 2018 г.
12.		Leder K, Torresi J, Libman MD, et al.GeoSentinel эпиднадзор за заболеваниями вернувшихся путешественников, 2007-2011 гг. Ann Intern Med. 2013; 158 (6): 456-468.
13.		Currie SL, Stephenson N, Palmer AS, Jones BL, Alexander CL. Занижение сведений о лямблиозе: время подумать о последствиях для общественного здравоохранения. Эпидемиол. Инфекция . 2017; 145 (14): 3007–3011.
14.		Эскобедо А.А., Альмиралл П., Ханевик К. и др.Лямблиоз: диагноз, который следует учитывать независимо от постановки диагноза. Эпидемиол. Инфекция . 2018; 11: 1–3.
15.		Fink MY, Singer SM. Взаимодействие иммунных ответов, микробиоты и патогенеза лямблиоза. Тенденции Паразитол . 2017; 33 (11): 901–913.
16.		Эскобедо А.А., Ханевик К., Альмиралл П., Цимерман С., Альфонсо М. Лечение хронической инфекции Giardia . Expert Rev Anti Infect Ther . 2014. 12 (9): 1143–1157.
17.		Muhsen K, Levine MM. Систематический обзор и метаанализ связи между Giardia lamblia и эндемической детской диареей в развивающихся странах. Клинические инфекционные болезни . 2012; 55 (Suppl_4): S271 – S293.
18.		Аджампур ССР, Коши Б., Венкатарамани М. и др. Влияние криптоспоридиальной и лямблийской диареи на социальную зрелость, интеллект и физический рост детей в полугородских трущобах на юге Индии. Энн Троп Педиатр . 2011. 31 (3): 205–212.
19.		Rogawski ET, Bartelt LA, Platts-Mills JA, et al. Детерминанты и влияние инфекции Giardia в первые 2 года жизни в когорте новорожденных MAL-ED. J Pediatric Infect Dis Soc. 2017; 6 (2): 153–160.
20.		Litleskare S, Rortveit G, Eide GE, Hanevik K, Langeland N, Wensaas K-A. Распространенность синдрома раздраженного кишечника и хронической усталости через 10 лет после заражения лямблиями. Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 2018; 16 (7): 1064–1072.
21.		Halliez MCM, Buret AG. Внекишечные и отдаленные последствия инфекций Giardia duodenalis. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2013. 19 (47): 8974–8985.
22.		Nakao JH, Collier SA, Gargano JW. Лямблиоз и последующий синдром раздраженного кишечника: продольное когортное исследование с использованием данных медицинского страхования. J Заразить Dis . 2017; 215 (5): 798–805.
23.		Дормонд М., Гутьеррес Р.Л., Портер К.К. Инфекция лямблий увеличивает риск хронических желудочно-кишечных расстройств. Вакцины Троп Дис Трэвел Мед . 2016; 2 (1): 17.
24.		Робертсон Л.Дж., Ханевик К., Эскобедо А.А., Мёрч К., Лангеланд Н. Лямблиоз — почему симптомы иногда никогда не прекращаются? Тенденции Паразитол .2010. 26 (2): 75–82.
25.		Granados CE, Reveiz L, Uribe LG, Criollo CP. Препараты для лечения лямблиоза. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012; 12 (5): CD007787.
26.		Лалле М. Лямблиоз в постгеномную эпоху: лечение, лекарственная устойчивость и новые терапевтические перспективы. Лекарство от инфекционных заболеваний . 2010. 10 (4): 283–294.
27.		Дингсдаг С.А., Хантер Н. Метронидазол: последние данные о метаболизме, структуре, цитотоксичности и механизмах резистентности. J Антимикробный препарат Chemother . 2018; 73 (2): 265–279.
28.		Ansell BRE, Mcconville MJ, Ma’ayeh SY, et al. Лекарственная устойчивость Giardia duodenalis. Biotechnol Adv . 2015; 33 (6): 888–901.
29.		Martínez-Espinosa R, Argüello-García R, Saavedra E, Ortega-Pierres G.Альбендазол вызывает окислительный стресс и повреждение ДНК у паразитических простейших Giardia duodenalis. Фронтальный микробиол . 2015; 6 (286): 800.
30.		Всемирная организация здравоохранения [веб-страница в Интернете]. Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ (20-й список) . 2017. Доступно по адресу: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/. По состоянию на 2 мая 2018 г.
31.		Ordóñez-Mena JM, Mccarthy ND, Fanshawe TR.Сравнительная эффективность препаратов для лечения лямблиоза: систематическое обновление литературы и сетевой метаанализ рандомизированных клинических исследований. J Антимикробный препарат Chemother . 2018; 73 (3): 596–606.
32.		Баско Л., Рингвальд П. Малярия с лекарственной устойчивостью: проблемы с ее определением и технические подходы. Санте . 2000. 10 (1): 47–50.
33.		Исаак-Рентон Дж. Л., Шахриари Х., Боуи В. Р..Сравнение метода эксцистации лямблий in vitro и метода in vivo. Прил. Микробиол. Среды . 1992. 58 (5): 1530–1533.
34.		Эндрюс Р. Х., Чилтон Н. Б., Майрхофер Г. Выбор конкретных генотипов лямблий кишечника путем роста in vitro и in vivo. Паразитология . 1992; 105 (03): 375–386.
35.		Nabarro LEB, Lever RA, Armstrong M, Chiodini PL.Повышенная заболеваемость нитроимидазолрезистентным лямблиозом в Госпитале тропических болезней, Лондон: 2008–2013 гг. Клиническая микробиология и инфекции . 2015; 21 (8): 791–796.
36.		Requena-Méndez A, Goñi P, Rubio E, et al. Использование хинакрина при устойчивости к нитроимидазолу Giardia Duodenalis: старое лекарство от возникающей проблемы. J Заразить Dis . 2017; 215 (6): 946–953.
37.		Муньос Гутьеррес Дж., Альдасоро Э., Рекена А. и др. Рефрактерный лямблиоз у испанских путешественников. Дезинфекция для путешествий . 2013. 11 (2): 126–129.
38.		Lopez-Velez R, Jiménez C, Perez-Molina J, Batlle C, Navarro M, Norman F. Краткосрочная комбинированная терапия лямблиоза после неэффективности нитроимидазола. Ам Дж. Троп Мед Хиг . 2010. 83 (1): 171–173.
39.		Мельцер Э., Лахиш Т., Шварц Э. Лечение лямблиоза после отсутствия реакции на нитроимидазол. Emerg Infect Dis . 2014. 20 (10): 1738–1740.
40.		Lecová L, Weisz F, Tu˚mová P, Tolarová V, Nohýnková E. Паразитология . 2018; 820: 11–1111. Epub 2018 20 марта.
41.		Робертсон Л.Дж., Форберг Т., Хермансен Л., Герде Б.К., Лангеланд Н. Молекулярная характеристика изолятов лямблий, вызванных клиническими инфекциями, возникшими после вспышки инфекции, передающейся через воду. J Заражение . 2007. 55 (1): 79–88.
42.		Mørch K, Hanevik K, Robertson LJ, Strand EA, Langeland N. Лестница лечения и генетическая характеристика паразитов при рефрактерном лямблиозе после вспышки в Норвегии. J Заражение .2008. 56 (4): 268–273.
43.		Nash TE, Ohl CA, Thomas E, Subramanian G, Keizer P, Moore TA. Лечение больных рефрактерным лямблиозом. Клинические инфекционные болезни . 2001. 33 (1): 22–28.
44.		Колларич Х., Йешко Э., Видерманн Г. Альбендазол очень эффективен против кожных мигрирующих личинок, но не против лямбдазола: результаты открытого пилотного испытания у путешественников, возвращающихся из тропиков. Транс Р Соц Троп Мед Хиг . 1993; 87 (6): 689.
45.		Brasseur P, Favennec L. Два случая лямблиоза, безуспешного лечения альбендазолом. Паразит . 1995; 2 (4): 422.
46.		Аббуд П., Леме В., Гаргала Г. и др. Успешное лечение метронидазол- и альбендазолустойчивого лямблиоза нитазоксанидом у пациента с синдромом приобретенного иммунодефицита. Клинические инфекционные болезни . 2001. 32 (12): 1792–1794.
47.		Quihui-Cota L, Morales-Figueroa GG. Устойчивость кишечных паразитарных инфекций во время национальной кампании дегельминтизации школьников на северо-западе Мексики: кросс-секционное исследование. Энн Гастроэнтерол . 2012; 25 (1): 57–60.
48.		Лейтч Д. Лекарственная устойчивость микроаэрофильных паразитов Giardia lamblia. Курр Троп Мед Репорт . 2015; 2 (3): 128–135.
49.		Tejman-Yarden N, Millman M, Lauwaet T. и др. Нарушение прикрепления паразитов как цена устойчивости к метронидазолу у Giardia lamblia. Антимикробные агенты Chemother . 2011. 55 (10): 4643–4651.
50.		Lemée Vet al. Чувствительность к метронидазолу и альбендазолу 11 клинических изолятов Giardia duodenalis из Франции. J Антимикробный препарат Chemother . 2000. 46 (5): 819–821.
51.		Adagu IS, Nolder D, Warhurst DC, Rossignol JF. Активность нитазоксанида и родственных ему соединений in vitro против изолятов Giardia Кишечник, Entamoeba histolytica и Trichomonas vaginalis. J Антимикробный препарат Chemother . 2002. 49 (1): 103–111.
52.		Ansell BRE, Baker L, Emery SJ и др.Транскриптомика указывает на активные и пассивные механизмы устойчивости к метронидазолу в трех семенных линиях лямблий. Фронтальный микробиол . 2017; 8 (Часть 4): 398.
53.		Leitsch D. Обзор метронидазола: старого боевого коня в антимикробной химиотерапии. Паразитология . 2017; 6: 1–12. Epub 2017 23 ноября.
54.		Müller J, Ley S, Felger I, Hemphill A, Müller N.Идентификация дифференциально экспрессируемых генов в клоне C6 Giardia lamblia WB, устойчивом к нитазоксаниду и метронидазолу. J Антимикробный препарат Chemother . 2008. 62 (1): 72–82.
55.		Эмери С.Дж., Бейкер Л., Анселл БРЭ и др. Дифференциальная экспрессия белка и посттрансляционные модификации у устойчивых к метронидазолу Giardia duodenalis. Gigascience . 2018; 7 (4): по состоянию на 14 мая 2018 г. https://academic.oup.com/gigascience/article-abstract/7/4/giy024/4
56.		Мюллер Дж., Хемфилл А., Мюллер Н. Физиологические аспекты устойчивости к нитрогруппам лямблий. Инт Дж. Паразитол . 2018; 8 (2): 271–277.
57.		Hughes R, Cross AJ, Pollock JR, Bingham S. Дозозависимый эффект диетического мяса на эндогенное N-нитрозирование толстой кишки. Канцерогенез . 2001. 22 (1): 199–202.
58.		Smith NC, Bryant C, Boreham PFL. Возможные роли пирувата: ферредоксиноксидоредуктаза и тиол-зависимая пероксидаза и активность редуктазы в устойчивости к нитрогетероциклическим препаратам у Giardia Кишечник Инт Дж. Паразитол . 1988. 18 (7): 991–997.
59.		Саффар М.Дж., Каффари Дж., Халилиан А.Р., Косарян М. Быстрая реинфекция Giardia lamblia после лечения в гиперэндемичной зоне: аргументы против лечения. East Mediterr Health J . 2005; 11 (1-2): 73–78.
60.		Солаймани-Мохаммади С., Зингер С.М. Giardia duodenalis: палка о двух концах иммунных реакций при лямблиозе. Экспер Паразитол . 2010. 126 (3): 292–297.
61.		Битти Дж. К., Акиерман С. В., Мотта Дж. П. и др. Giardia duodenalis вызывает патогенный дисбиоз биопленок кишечной микробиоты человека. Инт Дж. Паразитол . 2017; 47 (6): 311–326.
62.		Бараш Н.Р., Мэлони Дж.Г., Сингер С.М., Доусон СК. Лямблии изменяют разнообразие комменсальных микроорганизмов в кишечнике мышей. Заражение иммунной . 2017; 85 (6): e00948–16.
63.		Паванелли М.Ф., Колли С.М., Гомес М.Л. и др. Сравнительное исследование эффектов комплексов AII и BIV Giardia duodenalis на слизистую оболочку и микробиоту тонкого кишечника мышей. Биомед Фармакостер . 2018; 101: 563–571.
64.		Beer KD, Collier SA, du F, Gargano JW. Диагностика и методы лечения лямблиоза среди коммерчески застрахованных лиц в США. Клинические инфекционные болезни . 2017; 64 (9): 1244–1250.
65.		Rossignol JF, Ayoub A, Ayers MS. Лечение диареи, вызванной Giardia Кишечник и Entamoeba histolytica или E.dispar: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование нитазоксанида. J Заразить Dis . 2001. 184 (3): 381–384.
66.		Rodríguez-García R, Rodríguez-Guzmán LM, Cruz del Castillo AH. Эффективность и безопасность мебендазола по сравнению с нитазоксанидом при лечении лямблий у детей. Рев Гастроэнтерол Мекс . 1999. 64 (3): 122–126.
67.		Fox LM, Saravolatz LD.Нитазоксанид: новый тиазолидный противопаразитарный агент. Клинические инфекционные болезни . 2005. 40 (8): 1173–1180.
68.		Hoffman PS, Sisson G, Croxen MA, et al. Противопаразитарный препарат нитазоксанид подавляет пируват-оксидоредуктазы Helicobacter pylori, некоторых анаэробных бактерий и паразитов, а также Campylobacter jejuni. Антимикробные агенты Chemother . 2007. 51 (3): 868–876.
69.		Ортис Дж. Дж., Аюб А., Гаргала Г., Чегне Н. Л., Фавеннек Л. Рандомизированное клиническое исследование нитазоксанида по сравнению с метронидазолом при лечении симптоматического лямблиоза у детей из Северного Перу. Пищевая фармакология и терапия . 2001. 15 (9): 1409–1415.
70.		Эскобедо А.А., Альварес Г., Гонсалес М.Э. и др. Лечение лямблиоза у детей: однократная доза тинидазола по сравнению с 3-дневным приемом нитазоксанида. Анналы тропической медицины и паразитологии . 2008. 102 (3): 199–207.
71.		Эндрюс Б.Дж., Василе-Бугарин А.С., Василиу Р.П., Джипа Г.Х., Панитеску Д., Ронневиг-младший. Химиотерапия лямблиоза: рандомизированное клиническое испытание бацитрацина, бацитрацина цинка и комбинации бацитрацина цинка с неомицином. Ам Дж. Троп Мед Хиг . 1995. 52 (4): 318–321.
72.		Quiros-Buelna E.Фуразолидон и метронидазол для лечения лямблиоза у детей. Сканд Дж Гастроэнтерол . 1989; 24 (sup169): 65–69.
73.		Hausen MA, Freitas JCM, Monteiro-Leal LH. Эффекты метронидазола и фуразолидона при дифференцировке лямблий в цисты. Экспер Паразитол . 2006. 113 (3): 135–141.
74.		Genel F, Erermis S, Aksu G, Ozturk C, Kutukculer N.Психические расстройства, вызванные хинакрином, у ребенка с общим вариабельным иммунодефицитом и хроническим лямблиозом. Человек Психофармакол . 2002. 17 (7): 357–359.
75.		Cañete R, Escobedo AA, Gonzalez ME, Almirall P. Рандомизированное клиническое исследование пятидневной апострофной терапии мебендазолом по сравнению с хинакрином при лечении симптоматического лямблиоза у детей. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2006. 12 (39): 6366–6370.
76.		Эскобедо А.А., Лалле М., Храстник Н.И. и др. Комбинированная терапия в лечении лямблиоза: что на данный момент говорят нам лабораторные и клинические исследования. Акта Троп . 2016; 162: 196–205.
77.		Cacopardo B, Patamia I, Bonaccorso V, di Paola O, Bonforte S, Brancati G. Синергетический эффект альбендазола и ассоциации метронидазола при лечении метронидазол-резистентного гиалуронта. Клин Тер . 1995. 146 (12): 761–767.
78.		Эскобедо А.А., Нуньес Ф.А., Морейра I, Вега Э, Пареха А., Альмиралл П. Сравнение хлорохина, альбендазола и тинидазола в лечении детей с лямблиозом. Анналы тропической медицины и паразитологии . 2003. 97 (4): 367–371.
79.		Chen CZ, Kulakova L, Southall N, et al. Высокопроизводительный анализ жизнеспособности Giardia lamblia с использованием биолюминесцентных измерений содержания АТФ. Антимикробные агенты Chemother . 2011; 55 (2): 667–675.
80.		Bénéré E, da Luz RAI, Vermeersch M, Cos P, Maes L. Новый метод количественной микрокультуры in vitro для трофозоитов Giardia duodenalis. Дж. Микробиологические методы . 2007. 71 (2): 101–106.
81.		Gut J, Ang KKH, Legac J, Arkin MR, Rosenthal PJ, Mckerrow JH. Анализ на основе изображений для высокопроизводительного скрининга Giardia lamblia. Дж. Микробиологические методы . 2011. 84 (3): 398–405.
82.		Hart CJS, Munro T., Andrews KT, et al. Новый тест на основе изображений invitro выявляет новые лекарственные препараты для лечения лямблиоза. Инт Дж. Паразитол . 2017; 7 (1): 83–89.
83.		Müller J, Nillius D, Hehl A, Hemphill A, Müller N. Стабильная экспрессия Escherichia coli-глюкуронидазы A (GusA) в чувствительности к Giardia lamblia тестирование. J Антимикробный препарат Chemother . 2009. 64 (6): 1187–1191.
84.		Бараш Н.Р., Носала С., Фам Дж. К. и др. Лямблии колонизируют и энцисты в очагах высокой плотности в тонком кишечнике мышей. м Сфера . 2017; 2 (3): e00343–16.
85.		Флорес-Каррильо П., Веласкес-Лопес Дж. М., Агуайо-Ортис Р. и др. Синтез, антипротозойная активность и химиоинформатический анализ производных 2- (метилтио) -1H-бензимидазол-5-карбоксамида: идентификация новых селективных гиардицидных и трихомонцидных соединений. евро J Med Chem . 2017; 137: 211–220.
86.		Kim WJ, Korthals KA, Li S, et al. Щелкните Химическая поддержка структурной диверсификации нитротиазолов, нитрофуранов и нитропирролов, усиливающих противомикробную активность против лямблий лямблий. Антимикробные агенты Chemother . 2017; 61 (6): e02397–16.
87.		Colín-Lozano B, León-Rivera I, Chan-Bacab MJ, et al.Синтез, in vitro и in vivo гиардицидная активность нитротиазол-НПВП химер, проявляющих широкий противопротозойный спектр. Биоорг Мед Хем Летт . 2017; 27 (15): 3490–3494.
88.		Tejman-Yarden N, Miyamoto Y, Leitsch D, et al. Перепрофилированный препарат, ауранофин, эффективен против устойчивых к метронидазолу Giardia lamblia. Антимикробные агенты Chemother . 2013. 57 (5): 2029–2035.
89.		Leitsch D, Müller J, Müller N. Оценка тиоредоксинредуктазы Giardia lamblia как фермента, активирующего лекарственное средство, и как мишень для лекарственного средства. Инт Дж. Паразитол . 2016; 6 (3): 148–153.
90.		Brogi S, Fiorillo A, Chemi G, et al. Структурная характеристика тиоредоксинредуктазы (gTrxR) Giardia duodenalis и компьютерный анализ ее взаимодействия с NBDHEX. евро J Med Chem . 2017; 135: 479–490.
91.		Capparelli EV, Bricker-Ford R, Rogers MJ, Mckerrow JH, Reed SL. Результаты клинических испытаний фазы I ауранофина, нового противопаразитарного агента. Антимикробные агенты Chemother . 2016; 61 (1): e01947–16.
92.		Howland RH. Aspergillus , Ангиогенез и ожирение: история Белораниба. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv .2015; 53 (3): 13–16.
93.		Кан Дж-М, Джу Дж-В, Ким Дж-Й и др. Экспрессия и биохимическая характеристика метионинаминопептидазы I типа Plasmodium vivax. Протеин Expr Purif . 2015; 108: 48–53.
94.		Кулакова Л., Галкин А., Чен Ч.З. и др. Открытие новых кандидатов в лекарства от антигиардиоза. Антимикробные агенты Chemother . 2014. 58 (12): 7303–7311.
95.		Killough JH, Magill GB, Smith RC. Лечение амебиаза фумагиллином. Наука . 1952, 115 (2977): 71–72.
96.		Нэш Т., Райс WG. Эффективность препаратов, действующих на цинковые пальцы, против лямблий. Антимикробные агенты Chemother . 1998. 42 (6): 1488–1492.
97.		Галкин А, Кулакова Л, Лим К и др.Структурные основы инактивации карбаматкиназы Giardia lamblia дисульфирамом. Журнал биологической химии . 2014. 289 (15): 10502–10509.
98.		Castillo-Villanueva A, Rufino-González Y, Méndez S-T, et al. Дисульфирам как новый инактиватор триозофосфат-изомеразы Giardia lamblia с антигиардиальным потенциалом. Инт Дж. Паразитол . 2017; 7 (3): 425–432.
99.		Nehra AK, Alexander JA, Loftus CG, Nehra V. Ингибиторы протонной помпы: обзор возникающих проблем. Mayo Clin Proc . 2018; 93 (2): 240–246.
100.		Перес-Вильянуэва Дж., Ромо-Мансильяс А., Эрнандес-Кампос А., Епес-Мулиа Л., Эрнандес-Луис Ф., Кастильо Р. Антипротонно-насосная активность. Биоорг Мед Хем Летт . 2011. 21 (24): 7351–7354.
101.		Reyes-Vivas H, de La Mora-de La Mora I, Castillo-Villanueva A, et al. Giardial Triosephosphate Isomerase как возможная мишень цитотоксического действия омепразола на Giardia lamblia. Антимикробные агенты Chemother . 2014. 58 (12): 7072–7082.
102.		Sheele JM. Использование ингибиторов протонной помпы связано со снижением риска заражения кишечными простейшими. Экология дикой природы .2017; 28 (4): 339–341.
103.		Лалле М., Камерини С., Чеккетти С. и др. ФАД-зависимая глицерин-3-фосфатдегидрогеназа Giardia duodenalis: нетрадиционный фермент, который взаимодействует с g14-3-3 и является мишенью противоопухолевого соединения NBDHEX. Фронтальный микробиол . 2015; 06 (51): 544.
104.		Camerini S, Bocedi A, Cecchetti S и др. Протеомный и функциональный анализы показывают плейотропное действие противоопухолевого соединения NBDHEX на Giardia duodenalis. Инт Дж. Паразитол . 2017; 7 (2): 147–158.
105.		Витетта Л., Зальцман Е.Т., Ников Т., Ибрагим И., Холл С. Регулирование кишечной микросреды при лечении кишечных паразитов. Дж. Клин Мед . 2016; 5 (11): 102.
106.		Humen MA, de Antoni GL, Benyacoub J, et al. Lactobacillus johnsonii La1 противодействует лямблиям кишечника in vivo. Заражение иммунной .2005. 73 (2): 1265–1269.
107.		Benyacoub J, Pérez PF, Rochat F, et al. Enterococcus faecium SF68 усиливает иммунный ответ на Giardia Кишечник у мышей. Дж Нутрь . 2005. 135 (5): 1171–1176.
108.		Шукла Г., Деви П., Сегал Р. Влияние Lactobacillus casei как пробиотика на модуляцию лямблиоза. Dig Dis Sci . 2008. 53 (10): 2671–2679.
109.		Шукла Г., Каур Х., Шарма Л. Сравнительный терапевтический эффект пробиотика Lactobacillus casei отдельно и в сочетании с противопротозойными препаратами при лямблиозе мышей. Parasitol Res . 2013. 112 (6): 2143–2149.
110.		Besirbellioglu BA, Ulcay A, Can M, et al. Saccharomyces boulardii и инфекция, вызванная Giardia lamblia. Сканд Дж. Инфекция Дис .2006. 38 (6-7): 479–481.
111.		Amer EI, Mossallam SF, Mahrous H. Терапевтическое усиление новых бактериоцинов против Giardia lamblia. Экспер Паразитол . 2014; 146: 52–63.
112.		Travers MA, Sow C, Zirah S, et al. Деконъюгированные соли желчных кислот, продуцируемые внеклеточными солями желчных гидролаз активностью пробиотика Lactobacillus johnsonii Ингибирует La1 Giardia duodenalis Рост in vitro . Фронтальный микробиол . 2016; 7: 1453.
113.		Аллен Т., Чауш С., Томас М. и др. Активность гидролазы желчных солей: новая цель для скрининга анти- Giardia Lactobacilli? Фронтальный микробиол . 2018; 9: 89.
114.		Турчанский Ю.М., Алей С.Б., Гиллинский ФО. Гиардицидная активность лактоферрина и N-концевых пептидов. Заражение иммунной .1995. 63 (11): 4550–4552.
115.		Очоа Т.Дж., Чи-Ву Э, Кампос М. и др. Влияние добавок лактоферрина на рост и распространенность колонизации лямблий у детей. Клиническая инфекция . 2008. 46 (12): 1881–1883.
116.		Aurrecoechea C, Brestelli J, Brunk BP и др. GiardiaDB и TrichDB: интегрированные геномные ресурсы для возбудителей эукариотических протистов Giardia lamblia и Trichomonas vaginalis. Нуклеиновые Кислоты Res . 2009; 37 (выпуск базы данных): D526 – D530.
117.		Hanevik K, Bakken R, Brattbakk HR, Saghaug CS, Langeland N. Секвенирование полного генома клинических изолятов Giardia lamblia. Клин Микробиол Инфекция . No related posts. alexxlab Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт